原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌）是我國(guó)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是治療肝癌最為有效的手段，亦是其獲得治愈的最重要途徑。然而肝癌肝切除是一風(fēng)險(xiǎn)性很高的手術(shù)，仍有一定的并發(fā)癥發(fā)生率與手術(shù)死亡率；此外，肝癌切除后的復(fù)發(fā)率仍較高，使得肝癌病人的總體預(yù)后尚不理想。因此研究探討肝癌切除術(shù)后病人預(yù)后的影響因素，對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)肝癌的臨床及生物學(xué)特點(diǎn)均有有重要價(jià)值。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛外科戴朝六
一、 一般情況、肝臟儲(chǔ)備功能及肝病背景對(duì)預(yù)后的影響
（一）年齡、性別及并存疾病
一般認(rèn)為，年齡、性別不影響肝癌手術(shù)的預(yù)后。Takenaka等對(duì)高齡肝癌病人的研究表明，年齡≥70歲和＜70歲的病人相比，術(shù)后肝功衰竭的發(fā)生率較高，但手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和長(zhǎng)期生存率相似。而有研究認(rèn)為女性病人較男性病人的預(yù)后好，這可以從病理特點(diǎn)來(lái)解釋，女性病人腫瘤有被膜的較多，血管浸潤(rùn)的發(fā)生率較低。
此外，一些并存病，如糖尿病、腎功不全、心臟病等也是影響手術(shù)死亡率的因素，積極處理上述并存病，有助于改善病人的近期預(yù)后。
（二）肝臟儲(chǔ)備功能
在我國(guó)，85%以上的肝癌病人合并有肝硬化，硬化的肝臟不但肝功能受損，而且再生能力差，這就限制了肝臟切除的范圍，同時(shí)肝功衰竭又是手術(shù)死亡的主要原因，是影響手術(shù)近期預(yù)后的主要因素。
以前，由于缺乏評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能的敏感指標(biāo)，術(shù)后肝功衰竭的發(fā)生率較高。依據(jù)術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能來(lái)選擇術(shù)式一直是人們研究的熱點(diǎn)，評(píng)價(jià)肝功的方法很多：標(biāo)準(zhǔn)的肝臟生化檢測(cè)指標(biāo)、Child或Child-Pugh肝功分級(jí)、有機(jī)陰離子攝取、排泄試驗(yàn)如吲哚青綠（Indocyanine, ICG）試驗(yàn)、口服糖耐量試驗(yàn)、動(dòng)脈血酮體比率測(cè)定等。這些試驗(yàn)分別從不同方面反映肝臟功能。而目前臨床上最常用的是Child/Child-Pugh肝功分級(jí)和吲哚青綠15分鐘潴留率（ICGR15）試驗(yàn)。
Miyagawa等根據(jù)肝功狀態(tài)與ICGR15制定了選擇術(shù)式的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)172例病人進(jìn)行了手術(shù)治療，手術(shù)死亡率為0.6%，并發(fā)癥的發(fā)生率為37.2%，取得了良好的效果。而Fan等研究認(rèn)為ICGR15＜14%可作為安全進(jìn)行肝大塊切除術(shù)而肝功衰竭發(fā)生機(jī)率低的界限。Lan等還對(duì)比研究了ICGR15、氨基比林呼吸試驗(yàn)、氨基酸清除試驗(yàn)在肝癌術(shù)式選擇中的作用，結(jié)果顯示：ICGR15在評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能、選擇術(shù)式、預(yù)測(cè)術(shù)后結(jié)果方面均優(yōu)于其它指標(biāo)。
需注意的是盡管ICGR15是術(shù)前評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能及術(shù)式選擇的敏感指標(biāo)，但不能將其作為絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，因在臨床實(shí)際工作中，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生還與其它諸多因素如：術(shù)后有功能的肝臟體積、術(shù)中大量失血、殘肝缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、術(shù)后嚴(yán)重感染等有關(guān)。Fan等采取根據(jù)病人的術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能選擇術(shù)式、術(shù)中仔細(xì)操作減少術(shù)中出血、縮短殘肝的缺血時(shí)間、術(shù)后積極護(hù)肝等措施，將手術(shù)死亡率從1989年的28%降至1995年的5%，直至1996~1997年的0%。
（三）慢性肝病
⒈肝硬化
肝硬化是否為肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素一直存在著爭(zhēng)論。Sasaki等對(duì)190例手術(shù)治療的肝癌病人長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，合并肝硬化者和非肝硬化者最終的主要死亡原因均為肝癌復(fù)發(fā)，但合并肝硬化的病人有較高的復(fù)發(fā)率和較低的無(wú)瘤生存率。Yasui等研究顯示肝硬化病人的肝癌直徑較非硬化者小，但5年復(fù)發(fā)率較高。肝硬化肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因可能為肝癌再發(fā)，而非肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。這是因?yàn)槭中g(shù)僅切除了肝癌而并沒(méi)有切除有癌變可能的硬化肝臟。然而，也有一些研究認(rèn)為肝硬化與術(shù)后復(fù)發(fā)沒(méi)有必然聯(lián)系，而且早期硬化的肝臟還可能限制新發(fā)癌灶的進(jìn)展。
⒉活動(dòng)性肝炎
大量的研究表明，活動(dòng)性肝炎是肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?；顒?dòng)性肝炎時(shí)肝細(xì)胞增殖活性增高,將增加殘肝多中心癌發(fā)生的機(jī)率。而另有研究認(rèn)為伴有活動(dòng)性肝炎的肝癌病人術(shù)后復(fù)發(fā)，可能是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移而非多中心發(fā)生，因?yàn)榛顒?dòng)性肝炎病人肝臟的竇內(nèi)皮細(xì)胞中存在一些粘附分子，可使殘留癌細(xì)胞附著于殘肝上，從而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。
二、手術(shù)因素對(duì)預(yù)后的影響
目前，手術(shù)切除仍是治療肝癌的主要手段，影響預(yù)后的手術(shù)因素主要有：術(shù)中失血量、手術(shù)時(shí)間、切除范圍、切除邊緣、術(shù)中輸血等。
（一）術(shù)中失血量與手術(shù)時(shí)間
大量的研究表明，術(shù)中失血量與手術(shù)時(shí)間是誘發(fā)術(shù)后并發(fā)癥的重要因素。術(shù)中大量失血造成失血性休克，使殘肝缺血時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生肝功衰竭的機(jī)率增加。同時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)，勢(shì)必增加麻醉對(duì)機(jī)體的打擊，而延長(zhǎng)創(chuàng)面暴露時(shí)間，將增加術(shù)后發(fā)生肺內(nèi)和腹腔感染的發(fā)生率。Fan等的經(jīng)驗(yàn)表明，術(shù)中細(xì)致操作而使手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，雖然會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥，但并不會(huì)增加致死性并發(fā)癥的發(fā)生率。
（二）切除范圍、術(shù)式
多數(shù)研究表明，肝切除的范圍、術(shù)式（規(guī)則性或非規(guī)則性切除），對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)均無(wú)明顯影響。Yamamoto認(rèn)為肝癌在肝段間轉(zhuǎn)移是經(jīng)門靜脈進(jìn)行的，故主張行廣泛的規(guī)則性切除。但他們的研究沒(méi)能發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除范圍與術(shù)式對(duì)復(fù)發(fā)有明顯的影響。然而，Ko等研究發(fā)現(xiàn)，行肝大部分切除的病人，尤其是慢性肝病病人術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存率反較行小部分切除術(shù)者低。這可能是由于肝大部切除術(shù)后，肝細(xì)胞再生能力相對(duì)增強(qiáng)，從而增加了殘肝的肝癌發(fā)生機(jī)率。
（三）切緣距離
廣泛切除腫瘤邊緣的正常組織以確保組織學(xué)上的根除是腫瘤外科的一條基本原則。但對(duì)于肝癌病人而言，是否應(yīng)行廣泛切除術(shù)仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，切除腫瘤邊緣≥1cm的正常肝組織可減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善長(zhǎng)期生存率。因此，治愈性肝切除往往被定義為腫瘤周圍約1cm（切緣）無(wú)癌殘留。Chau等發(fā)現(xiàn)切緣距腫瘤≤1cm時(shí)，肝癌肝切除術(shù)后同一肝段或臨近肝段的復(fù)發(fā)率較高。Tang等主張對(duì)于小肝癌應(yīng)切除周圍2~3cm的肝組織。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤邊緣廣泛切除并不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。因其研究發(fā)現(xiàn)83%的肝內(nèi)復(fù)發(fā)發(fā)生在距原切除位置一個(gè)肝段以外，只有少部分肝內(nèi)復(fù)發(fā)發(fā)生在原切緣附近 。有病理研究表明：無(wú)論大肝癌還是小肝癌，顯微鏡下常可發(fā)現(xiàn)腫瘤的微衛(wèi)星灶及血管侵犯超過(guò)邊緣1cm。因此，切除腫瘤周圍1cm的肝組織并不能保證完整切除病灶。切緣無(wú)瘤術(shù)雖然對(duì)于減少術(shù)后切緣附近的復(fù)發(fā)有一定幫助，但肝內(nèi)復(fù)發(fā)的原因主要是由于肝內(nèi)門靜脈的播散或多中心起源。因此，對(duì)于那些肝臟儲(chǔ)備功能有一定限制而又必須行肝切除術(shù)的病人，應(yīng)重點(diǎn)保留有功能的肝組織而不是廣泛地切除。
（四）術(shù)中輸血
大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，輸血可通過(guò)調(diào)節(jié)宿主的免疫功能來(lái)影響惡性腫瘤的手術(shù)預(yù)后。Yamamoto對(duì)252例行肝切除的肝癌病人進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，輸血組復(fù)發(fā)率為74.3%（55/74）顯著高于未輸血組的50%（89/178）。提示術(shù)中輸血可明顯促進(jìn)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)。Asahara等研究也得出同樣結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)I-II期肝癌病人術(shù)中輸血更易復(fù)發(fā)。這可能是由于輸血增加宿主抑制性T細(xì)胞的活性，減少T4/T8（輔助/抑制）淋巴細(xì)胞的比例，減低自然殺傷細(xì)胞的活性，從而抑制宿主的腫瘤免疫監(jiān)視能力所致。
三、 腫瘤自身因素對(duì)預(yù)后的影響
（一）腫瘤大小
大肝癌，尤其是直徑≥5cm的肝癌，其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性明顯增加，因門靜脈侵犯和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與腫瘤的大小大致平行。但亦有一些研究認(rèn)為腫瘤大小與復(fù)發(fā)之間無(wú)必然聯(lián)系，復(fù)發(fā)與否主要取決于腫瘤的生物學(xué)行為。而一項(xiàng)無(wú)血管浸潤(rùn)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的直徑＜3cm的107例小肝癌的研究表明，術(shù)后1、3、5年復(fù)發(fā)率分別為12.0%、57.2%、67%，其復(fù)發(fā)主要與癌周肝細(xì)胞的多中心起源有關(guān)。
（二）腫瘤被膜
有幾項(xiàng)研究表明有被膜的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，預(yù)后較好。Ng等的病理研究發(fā)現(xiàn)有被膜的肝癌，其局部靜脈浸潤(rùn)和癌周肝組織的直接浸潤(rùn)減少，這似乎可以解釋有被膜的腫瘤預(yù)后較好的原因。然而Adachi通過(guò)對(duì)232例手術(shù)病人的研究發(fā)現(xiàn)，在被膜內(nèi)，腫瘤侵犯血管的發(fā)生率增加，從而加大了血行轉(zhuǎn)移的可能。包膜對(duì)預(yù)后的影響還有待進(jìn)一步研究。
（三）腫瘤細(xì)胞的分化程度
腫瘤細(xì)胞的分化程度對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響還存在著分歧。Ikeda研究發(fā)現(xiàn)低分化肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯增高，然而另有一些研究并未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的分化程度與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，高分化肝癌與低分化肝癌在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和門靜脈侵犯方面無(wú)明顯差異。
（四）分子生物學(xué)因素
目前有關(guān)肝癌的分子生物學(xué)研究方興未艾，已發(fā)現(xiàn)不少蛋白或基因與肝癌的惡性生物學(xué)行為或復(fù)發(fā)有關(guān)，從而影響肝癌病人的預(yù)后。
⒈細(xì)胞增殖活性
增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是DNA多聚酶的輔助蛋白，PCNA的表達(dá)與DNA的合成及細(xì)胞復(fù)制有關(guān)，是細(xì)胞周期中G/S期的標(biāo)志，故常用作腫瘤細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，肝癌細(xì)胞PCNA高表達(dá)是術(shù)后復(fù)發(fā)，尤其是小肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；PCNA的增高還與肝癌靜脈浸潤(rùn)和直接肝浸潤(rùn)呈正相關(guān)。此外，癌周肝細(xì)胞增殖活性的增加與肝癌多中心性發(fā)生或再發(fā)有密切關(guān)系 。
⒉端粒酶
端粒酶是一種與腫瘤增殖有關(guān)的核蛋白，是穩(wěn)定染色體兩端（端粒）的一種核糖核蛋白酶，在大多數(shù)正常分化的體細(xì)胞，染色體兩端逐漸縮短，細(xì)胞最終死亡。而在多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中，端粒酶活性增高，從而使腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖。Suda等的研究表明端粒酶的活性增高與術(shù)后肝癌早期復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。
⒊雄激素受體的表達(dá)
Nagasue[34]等研究顯示肝癌雄激素受體的表達(dá)與術(shù)后復(fù)發(fā)呈正相關(guān)。而Boix[35]研究卻未發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的雄激素受體表達(dá)與術(shù)后復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，但癌周肝組織雄激素受體的高表達(dá)可導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率增高。
⒋nm-23
nm-23基因編碼的蛋白能維持正常組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞之間的相互關(guān)系，被認(rèn)為是一種轉(zhuǎn)移抑制基因。Boix[36]等研究發(fā)現(xiàn)，nm-23基因表達(dá)程度與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)。Lizuka等采用RT-PCR技術(shù)研究了30例原發(fā)性肝癌細(xì)胞的nm-23表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移能力之間的關(guān)系，將nm-23的表達(dá)量與血中α-AFP濃度、腫瘤大小、門脈癌栓、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度、TNM分期等進(jìn)行比較，結(jié)果顯示nm-23mRNA量與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈明顯負(fù)相關(guān)。
⒌新生血管的生成：腫瘤新生血管的生成在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用。有研究表明，肝癌的侵襲性與肝癌血管生成活性有關(guān)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管生成介質(zhì)如：血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子、基底成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與肝癌的侵襲性呈正相關(guān)。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，微血管密度高的腫瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且復(fù)發(fā)出現(xiàn)早。
四、一些輔助治療對(duì)預(yù)后的影響
（一）經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（Transarterial chemoembolization, TACE）
TACE是70年代興起的一種治療不能切除肝癌的方法。自80年代起，TACE被用來(lái)減少肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、改善長(zhǎng)期預(yù)后的手段。術(shù)前應(yīng)用TACE可使腫瘤壞死、腫瘤直徑減小、減少癌細(xì)胞術(shù)中播散的機(jī)會(huì)。有病理研究表明，TACE可使部分甚至全部腫瘤細(xì)胞死亡。然而，Wang等報(bào)道術(shù)前應(yīng)用TACE并不能減少局部復(fù)發(fā)和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，術(shù)前行TACE組與未行TACE組比較，兩者手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率及無(wú)瘤生存率無(wú)顯著差異。迄今為止，還沒(méi)有TACE能減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間的證據(jù)。并且，TACE帶來(lái)的一些并發(fā)癥：如嚴(yán)重粘連、膽囊壞疽、膽管壞死、肝膿腫等又會(huì)增加肝切除術(shù)的難度。因此，對(duì)可手術(shù)切除的肝癌病人，原則上術(shù)前不應(yīng)行TACE。
（二）術(shù)后肝臟局部化療（Hepatic arterial chemotheraphy, HAC）
肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)主要以肝內(nèi)復(fù)發(fā)為主,這早已成為人們的共識(shí)。1991年Nonami首先報(bào)道了術(shù)后HAC對(duì)改善肝癌術(shù)后生存有一定作用，有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，肝癌術(shù)后輔以HAC，其無(wú)瘤生存期明顯延長(zhǎng)。但HAC結(jié)合全身化療的研究卻并未得到有益的證據(jù)。Lai等研究表明肝癌術(shù)后輔以HAC及全身化療卻可致較高的肝外復(fù)發(fā)率，造成這種結(jié)果的原因目前還不清楚。一種可能的機(jī)制是全身化療抑制了宿主的免疫監(jiān)視能力。
總之，隨著對(duì)肝癌手術(shù)病人的精心選擇，手術(shù)技巧的提高，圍手術(shù)期管理的進(jìn)步，肝癌切除術(shù)后死亡率與并發(fā)癥的發(fā)生率逐年降低，術(shù)后近期結(jié)果令人滿意，但術(shù)后復(fù)發(fā)仍是外科醫(yī)生面臨的主要問(wèn)題。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，人們對(duì)肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，相信影響肝癌預(yù)后的主要因素即術(shù)后復(fù)發(fā)問(wèn)題可望得到較好解決。
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