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本文從肝癌多學(xué)科聯(lián)合治疔的總原則、以外科為主的聯(lián)合治疔方案的專家建議、TACE 后續(xù)治疔方式的選擇、以局部消融（以射頻為模板）為中心的聯(lián)合治疔方案、采用索拉非尼治疔病人的聯(lián)合治疔等方面闡述肝癌多學(xué)科聯(lián)合治療策略與方法。

肝癌的臨床治療手段眾多，以肝切除術(shù)為代表的外科治療仍是肝癌首選治療方法 [1]，多項(xiàng)大型回顧性研究及薈萃分析顯示，肝癌病人行肝切除術(shù)后的 5 年存活率為 40%；對(duì)于肝功能較好及早期肝癌病人，肝切除術(shù)后的 5 年存活率可達(dá) 60%[2]。然而，肝癌病人手術(shù)切除后 5 年復(fù)發(fā)率 >70%[3]，而且目前國(guó)際上仍無(wú)公認(rèn)的能夠有效地預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的治療方案。

肝移植是早期肝癌的一種根治性治療手段，滿足 Milan 標(biāo)準(zhǔn)的病人行肝移植治療，5 年總存活率可達(dá) 75%，但受供體的限制，肝移植難以廣泛應(yīng)用，另外，肝移植術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問(wèn)題也不容小覷，即使是符合 Milan 標(biāo)準(zhǔn)的肝移植病人，其術(shù)后復(fù)發(fā)率仍達(dá) 29%[4]。

局部消融術(shù)是在影像技術(shù)的引導(dǎo)下，采用物理或化學(xué)的方法使腫瘤組織直接壞死的一類治療手段。包括射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）、 微波消融（ microwave ablation， MWA）、冷凍治療（cryoablation）、高強(qiáng)度超聲聚焦消融（high-intensity focused ultrasound，HIFU）以及無(wú)水乙醇注射治療（percutaneous ethanol Injection， PEI）等，常用的影像引導(dǎo)技術(shù)有超聲和 CT。

目前局部消融術(shù)主要適用于單個(gè)腫瘤、最大直徑≤5 cm，或多腫瘤、病灶數(shù)目≤3 個(gè)、最大直徑≤3 cm，無(wú)血管、膽管、鄰近器官侵犯及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能儲(chǔ)備較好的早期病人（Child-Pugh A 或 B 級(jí)）[5]。射頻消融是肝癌微創(chuàng)治療最常用的熱消融手段，具有安全性高、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn) [6]。

肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter hepatic arterial chemoembolization， TACE）是不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法 [7]，在國(guó)內(nèi)外臨床上廣泛使用。TACE 可與手術(shù)切除、RFA、靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用，在肝癌多學(xué)科綜合治療中具有重要作用。

2 項(xiàng)國(guó)際多中心的 m 期臨床研究（SHARP 和 ORIENTAL 研究）證實(shí)，索拉非尼能夠延長(zhǎng)晚期肝癌病人總生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間，且安全性較好 [8-9]。目前，索拉非尼仍然是中晚期肝細(xì)胞癌惟一全球認(rèn)可的有效的全身性治療藥物。

1. 肝癌多學(xué)科聯(lián)合治疔的總原則

近年來(lái)的臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，即使是療效最好、符合根治性治療標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)切除也已經(jīng)無(wú)法進(jìn)一步提高肝癌的存活率，單一手術(shù)切除在提高肝癌臨床療效方面到達(dá)了瓶頸階段，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然較高。

由此可見(jiàn)，多學(xué)科治療手段的聯(lián)合勢(shì)在必行，肝癌聯(lián)合治療實(shí)際上是綜合治療的重要組成部分，是由以往單一治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療的最主要模式，聯(lián)合治療是期望通過(guò)聯(lián)合不同機(jī)制以及針對(duì)不同部位的治療方式，達(dá)到互相增強(qiáng)、互相補(bǔ)充的治療模式，以彌補(bǔ)單一治療的不足。

臨床實(shí)踐證明，肝癌需要多種方法聯(lián)合治療才能進(jìn)一步提高臨床治療效果，2011 年我國(guó)原衛(wèi)生部頒布的肝癌臨床診療規(guī)范及國(guó)外多個(gè)組織（AASLD、BCLC、EASL、NCCN 等）的原發(fā)性肝癌治療指南都提出了肝癌聯(lián)合治療的建議，但均沒(méi)有對(duì)聯(lián)合治療方法提出具體的方案。因此，執(zhí)行規(guī)范和系統(tǒng)的聯(lián)合治療尚缺乏有效指引 [10]。

肝癌的發(fā)生發(fā)展均經(jīng)歷從早期局部病變、肝內(nèi)播散，然后轉(zhuǎn)移至全身其他器官等過(guò)程，因此，肝癌的病變范圍可以分為：局部病變、全肝（區(qū)域）病變和全身病變。相應(yīng)地，根據(jù)不同治療方法的作用部位將肝癌的治療方法分類：局部治療、全肝治療和全身治療。

局部治療：肝切除術(shù)、消融治療（包括射頻、微波、激光、冷凍、PEI）、放射治療（包括外照射和粒子植人）、高聚集超聲；

全肝治療：肝臟移植和 TACE（超選擇導(dǎo)管置管時(shí) TACE 可考慮為局部治療）；

全身治療：化療、靶向藥物、免疫生物治療和中醫(yī)藥治療。

另外，由于我國(guó)大多數(shù)肝細(xì)胞癌（HCC）伴有 HBV 體內(nèi)復(fù)制、不同程度的肝硬化、免疫功能低下等情況，在肝癌治療的整個(gè)過(guò)程中，需要注意保護(hù)肝臟功能，同時(shí)進(jìn)行必要的抗病毒、抗炎、護(hù)肝和免疫治療。

不同臨床分期的肝癌其臨床治療策略及聯(lián)合治療策略有所不同（表 1）。

表 1 BCLC 分期的肝癌病變范圍及治療策略

1.1 早期肝癌

對(duì)早期肝癌，如 BCLC A 期或肝內(nèi)單個(gè)病灶、無(wú)癌栓及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝功能 Child-PughA 級(jí)的肝癌，其治療目的在于迅速有效地祛除或完全殺滅局部腫瘤細(xì)胞，達(dá)到腫瘤根治性治療，這是早期肝癌綜合治療中最關(guān)鍵的首要步驟。肝癌外科切除是最早應(yīng)用的、遠(yuǎn)期療效最好的肝癌根治性治療的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)優(yōu)先采用。

近年來(lái)，各類腫瘤局部消融治療和新型的放射治療方法能夠?qū)υ缙谛「伟┻M(jìn)行完全滅活，效果接近外科手術(shù)治療。但是手術(shù)切除對(duì)殘肝內(nèi)或局部消融對(duì)腫瘤周邊內(nèi)潛在的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移灶往往難以湊效，這些潛在的微轉(zhuǎn)移灶是治療后復(fù)發(fā)的主要原因。

因此，聯(lián)合治療策略更多地把著眼點(diǎn)放在肝臟原位腫瘤治療后局部轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的治療上，主要是針對(duì)肝癌周邊可能潛在的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療。在這種情況下，包括手術(shù)切除和局部消融等局部治療手段常與 TACE 相結(jié)合，以期達(dá)到局部與全肝治療相結(jié)合的聯(lián)合治療目的。

目前，在臨床應(yīng)用較多或經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的聯(lián)合治療方法有：RFA 聯(lián)合 PEI、手術(shù)切除后的 TACE 輔助治療、RFA 聯(lián)合 TACE 等。

肝移植適用于早期肝癌并伴有嚴(yán)重肝硬化的病人。由于供肝短缺，在病人等待供肝過(guò)程中，可選擇先采用 RFA、 TACE 甚至肝腫瘤切除等方式進(jìn)行治療，待有供肝后再行肝移植。

1.2 中期肝癌

中期肝癌，如 BCLCB、C 期的肝癌，此時(shí)腫瘤仍然局限于肝臟區(qū)域內(nèi)，尚未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬于局部晚期。其治療目的在于力爭(zhēng)有效地祛除或殺滅局部腫瘤細(xì)胞，控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，以延長(zhǎng)病人生存期，提高存活質(zhì)量。

聯(lián)合治療策略既要有效地祛除或殺滅肝內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)亦須注意治療后肝內(nèi)復(fù)發(fā)和腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此類肝癌病人病情最復(fù)雜，療效較差，治療方法眾多，爭(zhēng)議也最多，最需要接受多學(xué)科的聯(lián)合治療。

目前，臨床應(yīng)用較多或經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的聯(lián)合治療方法有：術(shù)前 TACE 聯(lián)合手術(shù)切除、TACE 聯(lián)合消融治療、姑息切除聯(lián)合術(shù)后 TACE、TACE 聯(lián)合放療、姑息切除聯(lián)合靶向治療、 TACE 聯(lián)合靶向治療等。

1.3 晚期肝癌

晚期肝癌是指已經(jīng)出現(xiàn)肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌，其治療目的仍然是力爭(zhēng)有效地祛除或殺滅肝內(nèi)和轉(zhuǎn)移的局部腫瘤，控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，以延長(zhǎng)病人生存期，提高存活質(zhì)量。對(duì)于晚期肝癌病人，聯(lián)合治療策略應(yīng)該在有效地祛除或局部殺滅肝內(nèi)和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，聯(lián)合有效的全身性藥物治療。

目前，在臨床應(yīng)用較多或經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的聯(lián)合治療方法有：姑息性切除后聯(lián)合靶向治療、TACE 聯(lián)合靶向和特殊位置病灶的放射治療等。

由于我國(guó)大多數(shù)肝細(xì)胞癌伴有乙型或丙型肝炎病毒感染，使肝癌病人均合并不同程度的肝硬化。肝炎肝硬化的存在和發(fā)展，制約了對(duì)肝癌病人的抗腫瘤治療，同時(shí)亦是肝癌病人主要的致死原因之一。

因此，在肝癌治療的整個(gè)過(guò)程中，特別強(qiáng)調(diào)保護(hù)肝臟功能，同時(shí)進(jìn)行必要的抗病毒、抗炎和護(hù)肝治療。對(duì)于 Child-Pugh C 級(jí)和部分 B 級(jí)（Child-Pugh 評(píng)分 8~9 分）病人，肝功能衰竭是其最主要的死亡原因，不推薦進(jìn)行任何有損害肝功能的抗癌治療，可進(jìn)行抗病毒、抗炎和護(hù)肝治療，對(duì)于尚屬腫瘤早期的，符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)推薦行肝移植。

2. 以外科為主的聯(lián)合治疔方案的專家建議

2.1 術(shù)前 TACE

對(duì)于能夠行根治性切除的 HCC 病人，術(shù)前 TACE 不能提高手術(shù)切除的療效，不推薦行術(shù)前 TACE 治療 [11][參照 UK Cochrane 中心證據(jù)分級(jí)（2001）和美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（U.S. Preventive Services Task Force）的推薦評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（下同）：1a， A]；

對(duì)于肝內(nèi)多發(fā)病灶或合并門(mén)靜脈癌栓可姑息性切除的 HCC 病人，術(shù)前 TACE 治療有協(xié)助診斷和治療的作用，并能夠?qū)κ欠襁m合手術(shù)切除有篩選作用 [12]（2b，B）；

對(duì)于初診不能夠手術(shù)切除的病人，可以采用 TACE 聯(lián)合其他治療方法，降期后再行二期手術(shù) [13]（2a，B）。

2.2 術(shù)后 TACE

術(shù)后輔助性 TACE 并不能預(yù)防或者降低術(shù)后復(fù)發(fā)，不推薦作為常規(guī)的治療 [14]（2a，B）；

對(duì)于合并有高危復(fù)發(fā)因素的病人（包括合并癌栓、腫瘤多發(fā)、手術(shù)為姑息性切除、術(shù)后 AFP 升高等），可在術(shù)后 1 個(gè)月左右行輔助性 TACE 治療，療程以 1~3 次為宜 [15-16]（3a，C）；

術(shù)后 TACE 發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病人，可根據(jù)腫瘤及病人的情況結(jié)合 RFA、分子靶向治療、立體定位放療等方法進(jìn)行多學(xué)科綜合治療 [3]（2a，B）。

2.3 術(shù)后靶向藥物治療

對(duì)于非根治性切除術(shù)后的 HCC 病人，包括腫瘤破裂或侵犯鄰近器官、切緣陽(yáng)性、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤多發(fā)、肉眼或鏡下癌栓、術(shù)后 AFP 未降至正常范圍等，在病人充分知情的情況下，可以推薦行靶向藥物如索拉非尼輔助治療（3a，C）。

2.4 抗病毒治療

對(duì)于合并有 HBV 感染的肝細(xì)胞癌病人，應(yīng)按照《中國(guó)慢性乙肝治療指南》及早進(jìn)行抗病毒治療（1a，A）。

2.5 干擾素治療

干擾素治療在部分病人中可以降低、延緩復(fù)發(fā)，但是副反應(yīng)較大，可選擇性使用 [17-18]（2a，B ）。

2.6 免疫治療

有少量證據(jù)證明免疫制劑（胸腺肽等）有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)存活時(shí)間（2b，C）；細(xì)胞過(guò)繼治療目前仍在臨床研究探索階段（3a，C）。

3. TACE 后續(xù)治疔方式的選擇

經(jīng) TACE 治療后的病人，如腫瘤明顯縮小，健側(cè)肝臟代償性增生，或腫瘤數(shù)目≤3 個(gè)且位于同一肝葉，或門(mén)靜脈癌栓局限于二級(jí)分支內(nèi)并可與肝內(nèi)腫瘤一并完整切除者，可考慮行二期切除，切除術(shù)后再行輔助性 TACE 治療 [14]（2b，B）。

對(duì)于腫瘤數(shù)目多發(fā)和（或）最大直徑 >3.0 cm 的病人，經(jīng) TACE 治療后腫瘤中央或周邊尚有殘留存活病灶者，建議于 TACE 后聯(lián)合局部消融治療（包括 RFA、MWA、冷凍消融、PEI 和放射粒子植人等），以提高腫瘤完全壞死率，延長(zhǎng)病人存活時(shí)間 [19]（1a，A）。

經(jīng) TACE 治療后的病人，肝內(nèi)病灶基本控制，因腫瘤部位特殊（尾狀葉、第二肝門(mén)等）或合并門(mén)靜脈 / 肝靜脈 / 下腔靜脈癌栓，或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，可考慮聯(lián)合放射治療，可選擇的放療技術(shù)包括三維適形放射治療（3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）、體部立體定向放射治療（SBRT）和放射性支架植人等（2b，B）。

經(jīng) TACE 治療后的病人，如不適合手術(shù)切除，或不宜聯(lián)合局部消融治療或放療者，可考慮聯(lián)合索拉非尼治療，可延長(zhǎng)病人的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和總存活時(shí)間（OS）（1a，A）。

TACE 聯(lián)合生物治療，包括 CIK 細(xì)胞回輸、干擾素治療等，尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其作用有待進(jìn)一步的臨床研究評(píng)價(jià)（3c，C）。

TACE 治療后可聯(lián)合中醫(yī)中藥治療，部分中成藥（肝復(fù)樂(lè)、槐耳顆粒等）以及中藥方劑可減少 TACE 副反應(yīng)，提高病人存活質(zhì)量，但對(duì)病人存活的影響尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（3c，C）。

4. 以局部消融（以射頻為模板）為中心的聯(lián)合治疔方案

局部消融治療（包括 RFA、微波消融、PEI 等）可以作為不能和（或）拒絕手術(shù)的小肝癌（最大直徑≤5 cm、腫瘤數(shù)目≤3 個(gè)）病人的標(biāo)準(zhǔn)治療手段 [5]（1a，A）；

局部消融治療（包括 RFA、微波消融、PEI 等）也可以作為等待肝移植治療時(shí)的橋接治療（2a，B）；

RFA 優(yōu)于 PEI，特別是對(duì)于直徑 >2 cm 的腫瘤，應(yīng)該首選射頻消融，PEI 可作為 RFA 無(wú)法實(shí)施時(shí)的備選方案（1a，A）；

RFA 聯(lián)合 PEI 可以提高消融范圍和完全消融率（2a，B），對(duì)于直徑 >3 cm 的腫瘤，建議聯(lián)合治療 [20]；

對(duì)于腫瘤數(shù)目多發(fā)和（或）最大直徑 >3 cm 時(shí)，建議采用 TACE 聯(lián)合局部消融治療，以減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高長(zhǎng)期存活率 [21]（1a，A）；

行多次消融治療后腫瘤仍未完全消融，而其他治療方法不可行時(shí)，可考慮拯救性肝切除或聯(lián)合索拉非尼靶向治療。

5. 采用索拉非尼治疔病人的聯(lián)合治疔

5.1 聯(lián)合 TACE 和局部消融治療

在口服索拉非尼治療過(guò)程中，如果肝內(nèi)病灶進(jìn)展而且多發(fā)，可考慮輔加 TACE 治療；如果病灶局限、數(shù)量矣 3 個(gè)、最大直徑矣 5 cm，可補(bǔ)充局部消融治療。

5.2 聯(lián)合化療

目前尚無(wú)大宗研究證實(shí)索拉非尼聯(lián)合化療的有效性及安全性，但已經(jīng)有研究證實(shí)索拉非尼聯(lián)合阿霉素優(yōu)于單用阿霉素，索拉非尼聯(lián)合 FOLFOX 等方案全身化療的個(gè)案報(bào)道提示聯(lián)合治療可能提高療效，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5.3 聯(lián)合靶向藥物治療

目前尚無(wú)索拉非尼聯(lián)合其他靶向藥物治療肝癌有效的證據(jù)，目前僅有的一個(gè)靶向藥物聯(lián)合治療研究，即索拉非尼聯(lián)合厄洛替尼的三期研究試驗(yàn)，因沒(méi)有達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)而宣布失敗。

5.4 轉(zhuǎn)移灶的治療

肝癌病人接受索拉非尼治療的過(guò)程中，如肝內(nèi)病灶控制穩(wěn)定，可考慮對(duì)其他肝外轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合適當(dāng)?shù)木植恐委煟绶尾抗铝⑥D(zhuǎn)移灶的姑息性切除或消融治療，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移灶的姑息性放療等。

參與本共識(shí)撰寫(xiě)、討論、修改和提出建議的專家（排名不分先后）：

陳敏山，郭榮平，葉勝龍，霍楓，周杰，崔書(shū)中，甄作均，陸驪工，楊揚(yáng)，鄭利民，李升平，匡銘，李家平，王在國(guó)，陳煥偉，元云飛，徐立，韋瑋，勞向明，石明，鄭云，張耀軍，陳濤，王建南，曹小龍，李國(guó)輝，謝曉燕，鄧美海，曹明溶，方萬(wàn)強(qiáng)，胡澤民，彭齊榮，趙明，李寶金

本文來(lái)自《中華實(shí)用外科雜志》2014 年 8 月 第 34 卷 第 8 期

文章作者廣東省抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，中山大學(xué)腫瘤防治中心肝膽科