1.什么是咖啡斑?
咖啡斑為淡褐色或棕褐色的常見色素沉著斑,大小不一,圓形、卵圓形或形狀不規(guī)則,邊界清楚,表面光滑,不高出皮面(圖1),對于出生時或出生后不久出現(xiàn)的要考慮遺傳因素。據(jù)國外統(tǒng)計(jì),在新生兒中有2.5%的人至少有一塊咖啡斑,其中部分為與綜合癥無關(guān)的單純性咖啡斑,而多發(fā)咖啡斑(6個或6個以上,青春期前直徑>0.5cm青春期后>1.5cm)通常見于I 型神經(jīng)纖維瘤?。ê喎QNF1)。
2. 什么是I 型神經(jīng)纖維瘤病?
I 型神經(jīng)纖維瘤病是最常見的遺傳性疾病之一,患病率約為1/3000-l/4000,其中約50%的病例為自發(fā)基因突變所致。臨床上以全身多發(fā)皮膚、皮下神經(jīng)纖維瘤、咖啡斑、雀斑樣色素沉著,眼部虹膜錯構(gòu)瘤(Lisch結(jié)節(jié))為主要特點(diǎn)。另有一些少見的并發(fā)癥:骨骼異常,神經(jīng)心理障礙,惡性腫瘤如視神經(jīng)膠質(zhì)瘤,惡性周圍神經(jīng)鞘瘤等。
3. NF1的診斷與鑒別診斷
3.1 NF1的美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)診斷標(biāo)準(zhǔn)(具備下述特征中的2條即可診斷NF1)
診斷標(biāo)準(zhǔn)一般出現(xiàn)年齡
A. 6個或6個以上咖啡斑(青春期前直徑>0.5cm 青春期后>1.5cm)(出生后)
B. 2個以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤(青春期)
或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤(出生后)
C. 腹股溝或腋窩的雀斑樣色素沉著(兒童期)
D. 骨性病變(蝶骨、脛骨發(fā)育不良,脊柱側(cè)彎等)(兒童期)
E. 2個以上的Lisch結(jié)節(jié)(兒童期)
F. 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤(兒童期)
G. 一級親屬患有NF1
多發(fā)的咖啡斑(大于6塊)
腹股溝/腋窩的雀斑樣色素沉著斑(直徑小,類似雀斑,隨年齡增大逐漸出現(xiàn)和增多)
多發(fā)的皮膚神經(jīng)纖維瘤
3.2 NF1的診斷與鑒別診斷
然而由于NF1的這些表現(xiàn)都是和年齡相關(guān),除了咖啡斑外,其余在兒童期并不出現(xiàn)或表現(xiàn)不明顯,因此臨床上根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究所(NIH)的診斷標(biāo)準(zhǔn)來早期診斷NF1有一定困難。此外,還有很多與咖啡斑相關(guān)的遺傳性綜合癥,如Legius 綜合癥(又稱為 NF1樣綜合癥,臨床上主要表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑和皺褶部雀斑樣色素沉著,可以并發(fā)認(rèn)知障礙、發(fā)育遲滯、巨顱等,但沒有神經(jīng)纖維瘤及惡性腫瘤等表現(xiàn)。), LEOPARD綜合癥(可有心臟病變), 斑駁病等。這些疾病有時臨床上早期難以鑒別,并且預(yù)后和隨訪關(guān)注點(diǎn)不一樣。因此早期診斷有咖啡斑表現(xiàn)的患者(尤其是嬰幼兒和兒童)有重要意義。而基因檢測是一種有效的鑒別方法。
4. 中國人群NF1的基因檢測
新華醫(yī)院皮膚科皮膚遺傳病研究小組近期完成了對109例有多發(fā)咖啡斑表現(xiàn)、臨床懷疑為I型神經(jīng)纖維瘤病的患者進(jìn)行NF1基因突變檢測和基因型-表型分析的研究,是目前國內(nèi)最大樣本量的NF1基因突變研究。其中97例檢測到NF1基因突變,構(gòu)建了一個較大的中國人群NF1基因的突變譜,形成了標(biāo)準(zhǔn)有效的NF1基因突變檢測方案(突變檢出率高,在符合NIH診斷標(biāo)準(zhǔn)病人中達(dá)到93%)。
此外,我們的研究發(fā)現(xiàn)那些臨床上只表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑的人有很大概率是NF1病人(76%)和比符合NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人(93%)有明顯低的檢出率。這給臨床醫(yī)生一個提示,只有多發(fā)咖啡斑表現(xiàn)的人也有一定概率是單純性的咖啡斑或者是其他類似NF1的疾病。新華醫(yī)院皮膚科是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院“遺傳性皮膚病診療中心”,在遺傳性疾病基因診斷和產(chǎn)前診斷上積累了大量經(jīng)驗(yàn),有了此項(xiàng)大樣本的NF1基因突變研究為基礎(chǔ),可以為中國人群中有咖啡斑,懷疑為NF1等遺傳性疾病的患者(特別是對那些只有咖啡斑的低齡兒童)提供早期診斷、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢的良好平臺。
5.NF1的治療及預(yù)后
NF1患者惡性腫瘤的發(fā)病率約為1-5%,國外統(tǒng)計(jì)如果沒有惡性腫瘤出現(xiàn),與正常人壽命相差并不大。但神經(jīng)纖維瘤和其他并發(fā)癥對于NF1患者是一個巨大的生理和心理負(fù)擔(dān)。NF1后期常見表現(xiàn)如皮膚神經(jīng)纖維瘤和叢狀神經(jīng)纖維瘤至今無有效治療方法(國際上有較多相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中),產(chǎn)前診斷(如羊水穿刺、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷)是預(yù)防下代患病仍是主要的干預(yù)措施,基于患者NF1基因突變檢測的分子遺傳學(xué)數(shù)據(jù),將來可以以此為基礎(chǔ)進(jìn)行產(chǎn)前診斷。皮膚神經(jīng)纖維瘤若特別影響美觀或壓迫周圍器官組織可考慮切除。另外患者可考慮定期隨訪全身核磁共振(尤其是頭顱和脊柱部位)早期防治惡性腫瘤,骨骼畸形等并發(fā)癥。
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