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作者：張瀟瀟

肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，意味著什么？

很多人一聽(tīng)說(shuō)骨轉(zhuǎn)，就慌了手腳，如同晴天霹靂一般。而隨骨轉(zhuǎn)一同到來(lái)的骨痛、骨折、甚至癱瘓等骨相關(guān)事件（skeletal related events, SREs），也著實(shí)嚴(yán)重影響了患者的生活和心態(tài)，甚至讓人產(chǎn)生“真沒(méi)治了，不如放棄”的消極念頭。

事實(shí)上，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)最近幾年身邊骨轉(zhuǎn)移的患者，好像越來(lái)越多了。

這并不是代表越來(lái)越多的人面臨終末期的噩耗，恰恰相反，從某個(gè)角度來(lái)說(shuō)是由于醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的正面現(xiàn)象，代表著晚期肺癌患者的生存期在不斷延長(zhǎng)。

過(guò)去很多晚期患者，在出現(xiàn)或者確診骨轉(zhuǎn)移前就去世了，正如過(guò)去平均壽命短、醫(yī)療水平低時(shí)，很多人發(fā)現(xiàn)不了癌癥、活不到患癌的年齡。

我們的觀念也要隨著技術(shù)的進(jìn)步及時(shí)更新，正確地認(rèn)識(shí)骨轉(zhuǎn)移。出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移只是抗癌越久越有可能遇到的一段病程，并非判斷終末期的標(biāo)志。在原發(fā)病的治療基礎(chǔ)上針對(duì)骨轉(zhuǎn)移積極開(kāi)展治療，盡量減少骨相關(guān)事件，改善患者生活質(zhì)量，才能最大程度獲益。

骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為三種類型：溶骨型、成骨型和混合型，其中肺癌常發(fā)生溶骨型骨轉(zhuǎn)移。

腫瘤細(xì)胞經(jīng)血液轉(zhuǎn)移到骨附近，釋放介質(zhì)激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，其中破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子又反過(guò)來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放介質(zhì)，因此破骨細(xì)胞異常活躍，過(guò)度地骨吸收打破了骨組織原本的動(dòng)態(tài)平衡，可能引起一系列并發(fā)癥。

50%肺癌骨轉(zhuǎn)移的患者不會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，需要重視規(guī)律復(fù)查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)盡早治療。

對(duì)于懷疑骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦以下檢查：

1.放射性核素骨掃描（ECT）檢查或PET-CT檢查；

2.ECT檢查陽(yáng)性的部位行X線平片；

3.ECT檢查陽(yáng)性的部位行CT及/或MRI檢查；

4.血常規(guī)、肌酐、肝功能、電解質(zhì)、血清鈣等生化指標(biāo)檢查。

肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)推薦診斷流程：

圖片來(lái)源：肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）

如果肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞病灶，骨活檢為非必須操作；如果肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立性骨破壞病灶，則應(yīng)積極進(jìn)行活檢。

治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的目標(biāo)是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命、緩解癥狀及心理痛苦、預(yù)防或延緩病理性骨折等SREs。出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)以全身治療為主，采用肺癌的抗腫瘤方式，如化療、靶向、免疫；局部對(duì)癥治療，主要是為了控制骨轉(zhuǎn)移癥狀，如手術(shù)、放射、介入。

一、骨改良藥物

1.雙膦酸鹽

雙膦酸鹽是肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)推薦用藥，能與常規(guī)肺癌抗腫瘤療法聯(lián)用。

雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移，主要是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)、活性、功能、聚集，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而減少對(duì)骨的吸收溶解，降低轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的破骨活動(dòng)。部分雙膦酸鹽還具有抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散與浸潤(rùn)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

常見(jiàn)的雙膦酸鹽藥物有第一代的氯膦酸，第二代的帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，第三代的唑來(lái)膦酸、伊班膦酸鈉和因卡膦酸二鈉，骨轉(zhuǎn)移患者無(wú)論是否出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，都推薦使用雙膦酸鹽，減少骨代謝紊亂、提高骨密度，減輕疼痛或延緩SREs的發(fā)生。

2.地諾單抗（denosumab, D-mab）

地諾單抗的作用機(jī)制也是抑制骨吸收，通過(guò)特異性靶向核因子κB受體活化因子配體，抑制破骨細(xì)胞的活性。

二、化療藥物

對(duì)于體能評(píng)估可耐受化療的患者，推薦順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的含鉑雙藥化療方案，同時(shí)聯(lián)合雙膦酸鹽。

三、分子靶向藥物

常用的肺癌靶向藥大家都很熟悉，其中關(guān)于骨轉(zhuǎn)移的方面，研究證明EGFR靶點(diǎn)的吉非替尼除了對(duì)NSCLC的療效外，還可以抑制骨的重吸收，降低病理性骨折發(fā)生概率。對(duì)于EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展且T790M突變陽(yáng)性的患者，推薦奧西替尼治療。

VEGF靶點(diǎn)的貝伐珠單抗與含鉑化療聯(lián)合，有效延長(zhǎng)了骨轉(zhuǎn)移中位進(jìn)展時(shí)間，是目前非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

對(duì)攜帶ALK、ROS-1融合基因陽(yáng)性肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，推薦盡早使用克唑替尼治療，耐藥后可選擇二代色瑞替尼。

四、鎮(zhèn)痛藥物

遵循按階梯給藥的原則：

注：癌痛患者使用嗎啡極少產(chǎn)生成癮性，不必過(guò)度擔(dān)心，遵醫(yī)囑即可。

出現(xiàn)爆發(fā)痛、尿潴留、感覺(jué)異常的患者，有可能是出現(xiàn)了病理性骨折或脊髓壓迫，需提高重視。

一、體外放射治療 

外放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法。

二、放射性核素治療 （也稱內(nèi)照射）

放射性核素治療應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，不能優(yōu)先選擇。放射性核素治療后可能會(huì)出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，影響其他全身治療。

目前核素常用的藥物是⁸⁹Sr。Sr（鍶）與鈣元素相似，易在成骨處聚集。放射核素治療的原理是骨轉(zhuǎn)移處破骨、成骨活動(dòng)都相對(duì)旺盛，因此病灶中藥物濃度高，發(fā)射β射線殺傷附近癌細(xì)胞。

對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行外科干預(yù)，可以獲得病灶組織便于進(jìn)一步診斷治療、預(yù)防或治療骨折、盡量恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能，提高患者生存期以及生活質(zhì)量。

介入治療是在多種影像引導(dǎo)下應(yīng)用微創(chuàng)技術(shù)，局部控制骨轉(zhuǎn)移部位，創(chuàng)傷和副作用更小、安全性高，適用于無(wú)法耐受其他治療的患者。

一、消融治療

包括射頻消融、微波消融、激光消融、冷凍消融以及高強(qiáng)度聚焦超聲等，精準(zhǔn)微創(chuàng)至病灶組織，利用生物學(xué)熱效應(yīng)直接使腫瘤細(xì)胞不可逆壞死或損失，在定位準(zhǔn)確操作熟悉的情況下，可以達(dá)到徹底毀滅病灶的目的。

二、骨成形術(shù)（骨水泥）

經(jīng)穿刺將骨水泥（甲基丙烯酸甲酯）注入病灶，局部加固、減輕疼痛、局部控制腫瘤效果顯著。（骨水泥第一人：骨轉(zhuǎn)移介入兩三事）

三、近距離治療（放射性粒子植入）

將密封的固體輻射源，通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)置入人體病灶內(nèi)部，目前肺癌骨轉(zhuǎn)移一般使用¹²⁵I作為放射源。

臨床上越來(lái)越重視對(duì)腫瘤病人的心理支持治療，尤其是肺癌患者的心理痛苦患病率最高，包括重度抑郁的患病率。

出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，往往對(duì)患者的身心造成雙重傷害。因此對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者，除了關(guān)心身體狀況，也需要關(guān)注情緒健康，適時(shí)給予心理支持可有效減輕患者對(duì)疾病和治療的恐懼，有利于病情緩解。

如果心理痛苦持續(xù)存在到了無(wú)法忽視、影響治療的地步，要及時(shí)進(jìn)行心理精神癥狀診斷，包括精神心理科面診或在醫(yī)生建議下聯(lián)用抗焦慮和抗抑郁藥物。

心理精神癥狀不可小視，心理治療已被寫入肺癌骨轉(zhuǎn)移專家診療指南，與藥物和手術(shù)治療并列。

不要輕率認(rèn)定“ta只是一時(shí)想不開(kāi)”，也許病人已經(jīng)到了無(wú)法憑借自己的力量“想開(kāi)”的地步，急需醫(yī)生和藥物的幫助。

腫瘤患者治療開(kāi)始的五年內(nèi)一定要重視骨掃描篩查，當(dāng)出現(xiàn)連續(xù)疼痛、痛到影響入眠等狀況，要警惕是否為骨轉(zhuǎn)移早期癥狀。

科學(xué)認(rèn)識(shí)骨轉(zhuǎn)移、走出對(duì)骨轉(zhuǎn)移的恐懼，積極配合治療，才是面對(duì)骨轉(zhuǎn)移這道難題的最優(yōu)解。