1 概述
原發(fā)性肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一[1-4]。2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)顯示：肺癌發(fā)病率和死亡率居全國(guó)眾癌之首，且其發(fā)病隱匿，確診時(shí)約50%為晚期（IV期），骨轉(zhuǎn)移是主要的血行轉(zhuǎn)移部位之一[5]。隨著治療方法和技術(shù)的進(jìn)步，晚期肺癌患者的中位生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)至1年左右[6]。患者生存獲益的同時(shí)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件（Skeletal Related Events, SRE）的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之增高[7-10]。
骨轉(zhuǎn)移常預(yù)示患者生活質(zhì)量的下降和生存期的縮短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥及相關(guān)治療帶來的痛苦等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在控制原發(fā)疾病的同時(shí)，積極預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件尤為重要。
在原發(fā)病的系統(tǒng)治療基礎(chǔ)之上，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移采取多學(xué)科綜合治療（mulitiple department treatment, MDT）模式，有計(jì)劃、合理地制定個(gè)體化綜合治療方案，減少或延緩骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥及骨相關(guān)事件的發(fā)生，將有助于提高患者的生活質(zhì)量。與以往惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診療共識(shí)不同，本共識(shí)特別增加了肺癌骨轉(zhuǎn)移的心理治療，強(qiáng)調(diào)腫瘤患者的身-心并重的整體治療，符合生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，使患者最大程度獲益。
2 發(fā)病率
肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%-40%，研究顯示甚至有50%的肺癌患者死后尸解發(fā)現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移。肺癌骨轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間僅6個(gè)-10個(gè)月[11]，經(jīng)過治療后1年生存率也僅為40%-50%。肺癌骨轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位在脊柱和軀干骨近端。發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7, 12-14]。
46%的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者并發(fā)骨相關(guān)事件SRE[15]。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者一旦發(fā)生SRE，將顯著縮短患者生存期，有研究顯示生存時(shí)間可縮短一半[11]。若合并嚴(yán)重骨相關(guān)事件，如高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等并發(fā)癥，患者的生存將進(jìn)一步縮短 [11,12]。
3 病理與發(fā)病機(jī)制
惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型[12,16]。成骨型骨轉(zhuǎn)移常見于前列腺癌、膀胱癌，約占骨轉(zhuǎn)移的10%。溶骨型骨轉(zhuǎn)移占70%，常見于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨轉(zhuǎn)移致SRE是影響骨轉(zhuǎn)移患者生活質(zhì)量和生存的直接因素。SRE發(fā)生危險(xiǎn)性與惡性腫瘤類型相關(guān)。溶骨型病變?yōu)橹鞯墓寝D(zhuǎn)移患者發(fā)生SRE危險(xiǎn)性高。
肺癌骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變[17]。肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后釋放出可溶性介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。應(yīng)用抑制破骨細(xì)胞活性的藥物，如雙膦酸鹽等可顯著降低惡性骨轉(zhuǎn)移瘤病灶內(nèi)的破骨活動(dòng)，降低由此引起的高鈣血癥和高尿鈣癥[18]。
4 臨床表現(xiàn)
僅50%肺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)臨床癥狀[12]。肺癌骨轉(zhuǎn)移常伴有嚴(yán)重骨痛及骨相關(guān)事件（病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等）[19,20]，不僅明顯影響患者睡眠、情緒、日常生活能力，而且威脅患者的生存。
骨痛為骨轉(zhuǎn)移最主要的臨床癥狀。隨著腫瘤增大至骨髓腔內(nèi)壓力>6.67 kPa出現(xiàn)骨痛，且隨病情進(jìn)展逐漸加重。腫瘤分泌的前列腺素、IL-2、TNF等疼痛介質(zhì)及腫瘤侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織均可導(dǎo)致劇烈疼痛（疼痛程度評(píng)估見附件1）。
病理性骨折常為肺癌骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)癥狀。約1/3患者以骨轉(zhuǎn)移癌為首發(fā)癥狀而無原發(fā)癌表現(xiàn)[21]。在此前，患者可全無自覺癥狀，甚至帶瘤生存數(shù)月至數(shù)年。高鈣血癥是肺癌骨轉(zhuǎn)移的致死原因之一。肺癌骨轉(zhuǎn)移晚期還可出現(xiàn)乏力、消瘦、貧血、低熱。
肺癌患者相關(guān)心理痛苦主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、失望及孤獨(dú)等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、愛與被愛、理解、自尊等。如果這些需求得不到確認(rèn)和較好的滿足，就不可能獲得疼痛及其他癥狀全身心的緩解。
5 診斷
5.1 高危因素
原發(fā)肺癌病史的患者出現(xiàn)以下列任何情況均可視為骨轉(zhuǎn)移的高危人群，需進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移相關(guān)檢查：①骨痛/骨折；②脊髓或神經(jīng)受壓癥狀；③堿性磷酸酶升高；④高鈣血癥[22]。
5.2 診斷方法
對(duì)懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌病人推薦病人進(jìn)行以下檢查：
5.2.1 放射性核素骨掃描（ECT）
ECT是骨轉(zhuǎn)移的首選篩查方法[23,24]，能夠早期發(fā)現(xiàn)發(fā)生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破壞性骨破壞的轉(zhuǎn)移性病灶。具有靈敏度高、全身一次成像不易漏診的優(yōu)點(diǎn)，但由于不僅骨轉(zhuǎn)移瘤可以在放射性核素骨掃描檢查中表現(xiàn)出陽(yáng)性結(jié)果，其他的骨病變也可以在放射性核素骨掃描檢查中表現(xiàn)出陽(yáng)性結(jié)果，因此該檢查存在特異度較低的缺點(diǎn)[25]。PET- CT不僅可以提供全身骨骼受累情況，還可以斷層顯像顯示骨破壞的情況，其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴[26]。
5.2.2 X線
X線是最常規(guī)的骨骼檢查方法，可以顯示骨骼局部
的全貌，是骨科必須的檢查方法。早期病變普通X線檢查難以發(fā)現(xiàn)，敏感性低（僅44%-50%左右）[7,27]，常比ECT顯示骨轉(zhuǎn)移灶晚3個(gè)-6個(gè)月，骨破壞未累積皮質(zhì)時(shí)，易被高密度皮質(zhì)掩蓋而漏診。但其特異性高、操作簡(jiǎn)單、能基本顯示骨質(zhì)密度變化且費(fèi)用低廉，可對(duì)其他影像檢查發(fā)現(xiàn)的骨質(zhì)異常進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)。故仍是診斷骨轉(zhuǎn)移的主要診斷工具[22]。
5.2.3 CT/增強(qiáng)CT
轉(zhuǎn)移瘤的主要特點(diǎn)是破壞掉骨骼的正常結(jié)構(gòu)，然后由腫瘤組織替代、占據(jù)被破壞的骨結(jié)構(gòu)。CT可以顯示骨骼的細(xì)微結(jié)構(gòu)，是目前最高空間分辨率的影像，為ECT陽(yáng)性患者的確診性檢查，以明確是否有骨破壞、并了解破壞程度；增強(qiáng)CT可以顯示占據(jù)被破壞骨結(jié)構(gòu)中的組織是否具有較正常組織更豐富的血供，而這正是腫瘤組織的特征。較X線、常規(guī)CT可獲得更多骨微細(xì)變化及周圍軟組織病變信息。
5.2.4 MRI檢查
診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性均高，能通過橫斷、冠狀、矢狀位多角度觀察，能詳細(xì)了解解剖結(jié)構(gòu)而廣泛應(yīng)用于臨床。惡性腫瘤通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至骨，首先先侵犯骨髓（高信號(hào)），與骨皮質(zhì)破壞區(qū)形成良好對(duì)比，對(duì)早期病理改變有較高敏感性，但應(yīng)與化療后骨髓局灶性反應(yīng)性改變相鑒別。應(yīng)當(dāng)注意的是許多髓腔MRI信號(hào)改變并不是由于腫瘤侵及造成。MRI顯示骨髓和軟組織解剖清晰，伴脊柱神經(jīng)壓迫癥狀時(shí)首選MRI。但其價(jià)格較貴、掃描范圍局限，需恰當(dāng)選擇。當(dāng)判斷骨轉(zhuǎn)移時(shí)ECT結(jié)合X線仍不能確定時(shí)，可行MRI檢查提供間接證據(jù)。
5.2.5 骨活組織檢查
病理學(xué)是診斷肺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。其原則和指征：如肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞（椎體、骨盆、長(zhǎng)骨），活檢為非必須操作；肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立的骨破壞灶，應(yīng)積極穿刺活檢，明確診斷。骨轉(zhuǎn)移病灶的活檢遵循肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤的活檢原則，穿刺針抽取腫瘤組織，偶有切開活檢，活檢切口需與將來手術(shù)切口一致，有利于切除活檢的污染傷口或穿刺針道。骨骼在取活檢開窗時(shí)，盡可能取圓形窗，以減少病理骨折發(fā)生的危險(xiǎn)?；顧z后填充骨水泥，減少出血。術(shù)后壓迫止血，忌放置引流管，以免造成腫瘤局部播散。為證明取材部位正確性，肢體活檢應(yīng)在影像增強(qiáng)儀下進(jìn)行；軀干、脊柱椎體、腰骶部病變應(yīng)在CT引導(dǎo)進(jìn)行。骨活檢過程中需注意避免造成病理性骨折。
5.2.6 骨代謝的生物化學(xué)標(biāo)記（Bone Biomarkers）
可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度。是近期發(fā)現(xiàn)的具有潛在的用于診斷及監(jiān)控疾病進(jìn)展的新技術(shù)，但因目前尚無前瞻性研究，除堿性磷酸酶（ALP）外，暫不建議臨床常規(guī)使用。①反映溶骨代謝水平的標(biāo)記： I型膠原羧基末端肽（ICTP）、I型膠原N末端肽（NTX）、I型膠原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等；②反映成骨代謝水平的標(biāo)記：骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、堿性磷酸酶（ALP）、I型溶膠原N末端肽（PINP）等[28,29]。
5.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)
肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷應(yīng)滿足以下兩個(gè)條件之一：
（1）臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉(zhuǎn)移；
（2）肺癌病理診斷明確，具有典型的骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)。
5.4 診斷流程
a. 骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn): 骨疼痛、活動(dòng)障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等; b. 中晚期惡性腫瘤及高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤; c.由于該檢查費(fèi)用昂貴,因此不推薦作為常規(guī)檢查。
6 治療
治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的目標(biāo)是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命、緩解癥狀及心理痛苦、預(yù)防或處理病理性骨折、解除神經(jīng)壓迫等骨相關(guān)事件。肺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)即為全身性疾病，應(yīng)采取以全身治療為主的綜合治療方式，包括：肺癌（原發(fā)?。┑南到y(tǒng)治療（化療及分子靶向治療）、放療、手術(shù)、止痛、雙膦酸鹽和心理支持治療。
治療原則：以全身治療為主，其中化療、分子靶向治療可作為肺癌的抗腫瘤治療方式，具體原則可參照原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011版）。合理的局部治療可以更好的控制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，其中手術(shù)是治療孤立骨轉(zhuǎn)移灶的積極手段，而放射治療也是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽可以預(yù)防和延緩SRE的發(fā)生。對(duì)癥止痛治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量。應(yīng)根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤病理學(xué)類型、病變累及范圍（臨床分期）和發(fā)展趨勢(shì)，采取多學(xué)科綜合治療（MDT）模式，有計(jì)劃、合理的制定個(gè)體化綜合治療方案。
6.1 化療及分子靶向治療
6.1.1 化療
肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療前一般情況評(píng)估見附件2（PS
評(píng)分）。
化療適應(yīng)癥：PS評(píng)分≤2分（附件3，ZPS評(píng)分，5分法），重要器官功能可耐受化療。對(duì)于小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的化療PS評(píng)分可放寬至3分。
含鉑雙藥聯(lián)合化療是晚期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線方
案，在緩解率和生存期方面均顯著優(yōu)于單藥方案。研究表明，對(duì)肺癌原發(fā)灶有效的化療藥物（聯(lián)合鉑類的第三代雙藥方案，如長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑類-NP方案、吉西他濱聯(lián)合鉑類-GP方案、紫杉醇聯(lián)合鉑類-TP方案、多西他賽聯(lián)合鉑類-DP方案），對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶并非一定有效，故骨轉(zhuǎn)移灶的局部治療仍是不可或缺的治療方式；三藥方案能夠提高化療的有效率，但毒性有所增加，且不能改善患者總生存；非鉑方案可作為不能耐受鉑類毒性患者的一線方案。全身化療可改善患者一般情況，提高生活質(zhì)量。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移，一般需同時(shí)聯(lián)合雙膦酸鹽藥物，具體參考見《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移一章及《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011版）》[22,30]，鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。
6.1.2 分子靶向治療
肺癌的分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的驅(qū)動(dòng)基因，從分子水平上阻斷腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，甚至使其完全消退的全新的生物治療模式。根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)，肺癌常用的分子靶向
治療藥物包括：
(一) 以EGFR突變?yōu)榘悬c(diǎn)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸
激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase, EGFR-TKI），如厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺幔诰哂蠩GFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效已經(jīng)得到肯定。對(duì)攜帶EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TKI可作為一線治療方案。
(二) 以EML4-ALK融合基因?yàn)榘悬c(diǎn)中國(guó)非選擇性非
小細(xì)胞肺癌人群EML4-ALK（棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶，Echinoderm Microtubule -Associated-Protein-Like 4-Anaplastic Lymphoma Kinase）融合基因發(fā)生率約為4%。克唑替尼是ALK（間變性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase）、MET和ROS-1（C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶，C-Ros Oncogene 1 receptor tyrosinekinase）酪氨酸激酶的抑制劑，對(duì)有EML4-ALK融合基因的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率可達(dá)60%-70%，已經(jīng)成為繼EGFR-TKI后又一種具有明確分子靶點(diǎn)和療效預(yù)測(cè)標(biāo)志的靶向藥物。
(三) 以VEGF為靶點(diǎn)的治療貝伐單抗是人源化抗血
管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Vascular Endothelial Growth FactorReceptor, VEGFR）的單克隆抗體，可以與VEGF結(jié)合，使之不能與受體結(jié)合，抑制腫瘤新生血管形成。在非鱗型非小細(xì)胞肺癌貝伐單抗與化療聯(lián)合應(yīng)用能夠提高非鱗型非小細(xì)胞肺癌的療效并延長(zhǎng)患者生存。貝伐單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療藥物是目前晚期非鱗型非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案之一。
6.2 放射治療
放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移有效的治療方法之一，能夠減輕/消除癥狀、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存，還能預(yù)防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生及緩解脊髓壓迫癥狀。放射治療包括外照射和放射性核素治療兩類。
6.2.1 體外放射治療
體外放射治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性放療的首選方法，對(duì)經(jīng)化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生病理性骨折和脊髓壓迫癥的患者（對(duì)于已有明顯脊髓壓迫可先請(qǐng)神經(jīng)外科確定有無手術(shù)指征），局部放療可迅速有效地緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛。對(duì)于長(zhǎng)骨骨折病人，放療可有效控制疼痛，并有可能促進(jìn)骨折愈合。雙膦酸鹽阻止腫瘤細(xì)胞由G2期和M期向S期轉(zhuǎn)換，使細(xì)胞停滯于放療敏感的細(xì)胞周期時(shí)段延長(zhǎng)，故可常規(guī)聯(lián)用雙膦酸鹽以增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)移灶對(duì)放療的敏感性[31,32]。
(一) 治療前評(píng)估患者全身癥狀及其他部位腫瘤情況評(píng)價(jià)：①患者全身狀況及其他部位腫瘤情況評(píng)價(jià)：1）PS評(píng)分<>
(二) 體外放射治療適應(yīng)癥：①有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能；②選擇性的用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的姑息性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）[12,33]。骨痛需要放療的SRE定義：①非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS≥4分），經(jīng)中度止痛藥無效而接受放療屬于SRE；②承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS≥4分）接受放療屬于SRE；③承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療則屬于伴隨治療。
(三) 體外放射治療常用劑量及分割方法（選擇下列方法之一）：①300 cGy/次，共10次；②400 cGy/次，共6次；③400 cGy/次，共5次；④800 cGy/次，單次照射（頑固性疼痛、已發(fā)生或即將發(fā)生的病理性骨折的患者，推薦劑量為8Gy/次-10 Gy/次）。
(四) 單次放射及多次放射的適應(yīng)癥：?jiǎn)未畏派溥m用于：①用于非中線骨轉(zhuǎn)移；②行動(dòng)不便急需解決骨痛的患者。多次放射適用于：①因其他治療止痛無效因疼痛需要放療的骨轉(zhuǎn)移患者；②有骨折風(fēng)險(xiǎn)患者。對(duì)大多數(shù)無椎體骨或重要結(jié)構(gòu)骨轉(zhuǎn)移的初治骨轉(zhuǎn)移瘤患者，可推薦單次大劑量放療[33]。但再放療和病理性骨折的發(fā)生率高于分次放療。推薦單次放療用于活動(dòng)及搬運(yùn)困難的晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移患者[34]。
(五) 療效評(píng)價(jià)：①疼痛改善程度：完全緩解，指疼痛明顯減輕或基本消失，恢復(fù)正?；顒?dòng)，基本可以不用止痛藥；部分緩解，指疼痛減輕，止痛藥使用明顯減少。因骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的功能障礙部分緩解；無效，疼痛略減輕或無明顯緩解，止痛藥物劑量不能減少。②影像學(xué)檢查。
6.2.2 放射性核素治療
放射性核素治療是肺癌骨轉(zhuǎn)移的一種有效的治療手段。放射性核素治療應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，不能優(yōu)先選擇。主要是由于部分患者放射性核素治療后會(huì)出現(xiàn)明顯的骨髓抑制且恢復(fù)較慢，影響化療等后續(xù)全身治療。因此，放射性核素治療前應(yīng)影像學(xué)確認(rèn)，多學(xué)科共同評(píng)估，為患者選擇合適的治療及恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)。
(一) 分類目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療的常用藥物包括：89Sr和153Sm。89Sr：是骨轉(zhuǎn)移內(nèi)科放射治療中最常用的核素藥物，半衰期50.6天，組織中最大射程6.67 mm，發(fā)射純?chǔ)律渚€，化學(xué)性質(zhì)類似于鈣，聚集在成骨活躍的部位。153Sm：半衰期46.3小時(shí)，組織中射程3.4 mm，發(fā)射β及γ射線。
(二) 適應(yīng)癥及禁忌癥 適應(yīng)癥：①骨轉(zhuǎn)移腫瘤患者伴有明顯骨痛；②經(jīng)臨床、CT或MRI、全身骨顯像和病理確診多發(fā)骨轉(zhuǎn)移腫瘤，尤其是前列腺癌、乳癌和肺癌骨轉(zhuǎn)移患者且全身骨ECT顯像病灶處有放射性濃聚；③原發(fā)性骨腫瘤未能手術(shù)切除或殘留者，或伴轉(zhuǎn)移者；④WBC>3.5×109/L，PLT>80×109/L。禁忌癥：①骨顯像示轉(zhuǎn)移灶僅為溶骨型冷區(qū)；②嚴(yán)重骨髓、肝、腎功能障礙的患者；③近期（6周內(nèi)）進(jìn)行過細(xì)胞毒藥物治療的患者。
(三) 注意事項(xiàng)：①與最后一次化療或放療時(shí)間間隔一個(gè)月為宜；②因骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)較高，恢復(fù)較慢（約12周），治療前行血常規(guī)及肝腎功能等常規(guī)檢查；③治療前需取得CT或MRI、全身骨顯像或行局部活檢組織學(xué)證實(shí)骨轉(zhuǎn)移。
(四) 常用劑量及方法89Sr的常用劑量為1.48 MBq（40μCi）/kg體重，或（111-148）MBq（3 mCi-4 mCi）/次，3個(gè)-6個(gè)月后可重復(fù)應(yīng)用；153Sm的常用劑量為（18.5-22）MBq/kg體重（總量不超過40 mCi），2個(gè)-3個(gè)月后可重復(fù)應(yīng)用。給藥方法：一次靜脈注射。
(五) 療效評(píng)價(jià)對(duì)肺癌骨轉(zhuǎn)移尤其是多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶有明顯療效，可使部分骨轉(zhuǎn)移灶縮小或消失。通過破壞腫瘤組織緩解骨痛，但鎮(zhèn)痛效果起始時(shí)間不定，多在用藥后1-2周開始起效。
6.3 手術(shù)治療
肺癌易于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，由于治療的進(jìn)步，其總體中位生存期較前不斷提高，同時(shí)出骨的合并癥發(fā)生率亦增高，如不對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行治療，病人生存質(zhì)量將受到極大影響。無論腫瘤細(xì)胞直接破壞骨質(zhì)，還是由于腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致破骨細(xì)胞活性增加而骨質(zhì)下降，都會(huì)出現(xiàn)腫瘤包塊形成、骨強(qiáng)度下降[35,36]。溶骨破壞的結(jié)果就是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損?！吧谟谶\(yùn)動(dòng)”，肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療與原發(fā)病變的治療一樣重要。
6.3.1 外科治療的主要目標(biāo)
1）獲得骨轉(zhuǎn)移病灶的組織學(xué)診斷，便于腫瘤的進(jìn)一步內(nèi)科治療。
2）緩解疼痛。
3）防止或固定骨折。
4）恢復(fù)或維持肢體的運(yùn)動(dòng)。
5）便于綜合治療。
6）便于護(hù)理。
7）脊柱病變，明確診斷，治療原發(fā)腫瘤。
8）提高生存質(zhì)量。
9）減少或避免運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能受損所引發(fā)的并發(fā)癥，間接延長(zhǎng)生存期。
6.3.2 外科治療原則
1)預(yù)計(jì)病人可存活三個(gè)月以上。
2)全身狀況好，能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉。
3)預(yù)計(jì)外科治療后較術(shù)前更好的生活質(zhì)量，能夠立即活動(dòng)，要有助于進(jìn)一步治療和護(hù)理。
4)預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后有較長(zhǎng)的無瘤期。
5)經(jīng)全身治療后，溶骨病灶趨于局限、骨密度增高。
6)孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶。
7)病理骨折風(fēng)險(xiǎn)高者。
6.3.3 外科干預(yù)治療時(shí)機(jī)
1)有惡性腫瘤病史，影像學(xué)及組織學(xué)檢查為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移者。
2)負(fù)重骨出現(xiàn)平片可見的骨破壞。
3)保守治療后，骨破壞仍繼續(xù)加重的患者。
4)保守治療后，疼痛仍繼續(xù)加重的患者。
5)保守治療后，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能仍不能恢復(fù)者。
6)已經(jīng)出現(xiàn)病理骨折的患者。
7)有神經(jīng)壓迫癥狀者。
8)脊柱溶骨性破壞，出現(xiàn)截癱危險(xiǎn)性大的患者。
9)放、化療治療不敏感骨轉(zhuǎn)移灶，如腎癌骨轉(zhuǎn)移等。
6.3.4 手術(shù)適應(yīng)癥
(一)負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證：
1)即將發(fā)生骨折。
2)已發(fā)生骨折。
3)病變直徑>2.5 cm。
4)病變>50%皮質(zhì)。
5)完全溶骨。
6)負(fù)重下疼痛。
7)放療后疼痛。
在病理骨折前進(jìn)行外科治療，最能極大提高生存質(zhì)量，使病人免受骨折之苦。預(yù)防性內(nèi)固定的治療比較骨折的治療要簡(jiǎn)單、安全的多。應(yīng)用病理骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)系統(tǒng)可以指導(dǎo)預(yù)防性內(nèi)固定的實(shí)施，評(píng)分7分以下可暫時(shí)不考慮手術(shù)，而評(píng)分7分以上有高骨折風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。
(二)脊柱轉(zhuǎn)移癌：
1)神經(jīng)功能受損。
2)脊柱不穩(wěn)定。
3)即將發(fā)生骨折。
4)疼痛。
(三)骨盆轉(zhuǎn)移癌：
1)髖臼即將或已發(fā)生病理骨折。
2)頑固性疼痛。
3)對(duì)側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療。
6.3.5 外科禁忌癥
對(duì)于下列因素應(yīng)考慮非手術(shù)治療：
1)高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤。
2)預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后無瘤生存期短于3個(gè)月。
3)經(jīng)全身治療后，骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨破壞未見好轉(zhuǎn)。
4)全身多發(fā)骨破壞。
5)涉及多器官轉(zhuǎn)移。
6)全身一般條件差，有手術(shù)禁忌癥。
6.3.6 外科治療的基本思想及關(guān)鍵點(diǎn)
(一)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療需多學(xué)科協(xié)作，骨科醫(yī)師、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師及放療科醫(yī)師應(yīng)分工明確。在制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮的因素包括：預(yù)期壽命、腫瘤的類型和分期、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、Karnofsky和Burchenal患者狀況評(píng)分、發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間、病理骨折的風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)化療、激素療法和放療敏感程度的預(yù)測(cè)。其外科治療的基本思想：無需期待骨愈合，固定要即刻堅(jiān)定。
(二)長(zhǎng)管狀骨轉(zhuǎn)移癌外科治療關(guān)鍵點(diǎn)：
1)內(nèi)植物堅(jiān)強(qiáng)、穩(wěn)定。
2)包括所有骨強(qiáng)度降低區(qū)。
3)盡可能切除腫瘤。
4)內(nèi)植物壽命長(zhǎng)于病人壽命。
(三)脊柱轉(zhuǎn)移癌外科治療關(guān)鍵點(diǎn)：
1)病變多發(fā)生于椎體，應(yīng)采用前入路。
2)對(duì)病變部位盡量切除腫瘤，徹底解除對(duì)脊髓的壓迫。
3)避免單純后路椎板減壓術(shù)，這會(huì)加重脊柱的不穩(wěn)定性。
4)前路重建糾正后突畸形，后路重建維護(hù)脊柱穩(wěn)定性。
5)椎體成形術(shù)并不完全適于椎體轉(zhuǎn)移癌的治療，風(fēng)險(xiǎn)大，效果不確定。
(四)骨盆轉(zhuǎn)移癌外科治療關(guān)鍵點(diǎn)：
1)未累及髖臼的髂骨病變，應(yīng)用內(nèi)固定及骨水泥加強(qiáng)應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)。
2)累及髖臼的髂骨病變，應(yīng)行全髖關(guān)節(jié)置換，并應(yīng)用內(nèi)固定及骨水泥加強(qiáng)應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)。
3)非應(yīng)力傳導(dǎo)區(qū)病變（恥、坐骨），可行單純切除。
隨著肺癌骨轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療模式的發(fā)展，我們需要提高腫瘤內(nèi)科醫(yī)師對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌可以并需要外科治療的認(rèn)識(shí)，提高對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌施行外科治療的骨科醫(yī)生的腫瘤學(xué)知識(shí)，建立較為完善的骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評(píng)估系統(tǒng)，在多學(xué)科綜合治療指導(dǎo)下選擇恰當(dāng)?shù)牟∪诉M(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委?。腫瘤科內(nèi)科的全身治療，骨科醫(yī)師的骨轉(zhuǎn)移癌外科治療，放療科醫(yī)師的骨轉(zhuǎn)移癌術(shù)后放療支持，都將有助于提高病人的生存質(zhì)量及總生存期。
6.4 鎮(zhèn)痛治療
在當(dāng)前腫瘤的綜合治療時(shí)代，由于癌痛的復(fù)雜性，對(duì)癌痛的處理應(yīng)采用綜合治療手段。即根據(jù)癌痛患者的機(jī)體狀況、疼痛的不同程度、性質(zhì)及原因，合理、有計(jì)劃地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，盡可能緩解癌痛及并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量、提高患者接受抗癌治療的依從性、進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，提高生存率。
癌痛治療原則：①綜合治療；②從無創(chuàng)性和低危險(xiǎn)性方法開始，然后再考慮有創(chuàng)性和高危險(xiǎn)性方法。
癌痛綜合治療
藥物治療是緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法之一。鎮(zhèn)痛治療應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織（WHO）癌癥三階梯止痛治療指導(dǎo)原則見附件4[40,41]。鎮(zhèn)痛藥物可與雙膦酸鹽藥物或放療、手術(shù)等方法聯(lián)合，以最大限度緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移的疼痛。
6.5 雙膦酸鹽治療
雙膦酸鹽是肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥，可以和常規(guī)抗腫瘤治療（化療、靶向治療、放療、放射性核素治療和手術(shù)治療）聯(lián)合使用。
6.5.1 藥理作用及機(jī)制
雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物，以P-C-P基團(tuán)取代焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)中的P-O-P基團(tuán)，改變焦磷酸鹽的理化性質(zhì)，增加其對(duì)水解酶的穩(wěn)定性，改變其生物學(xué)性質(zhì)及毒理作用。其中一條側(cè)鏈?zhǔn)光}離子晶體與骨礦化基質(zhì)（羥磷灰石）高度親和，另一條側(cè)鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力不同。新一代雙膦酸鹽（如伊班膦酸）較第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸的體外作用強(qiáng)1,000至100,000倍[17]。研究表明雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制包括：1）可以被破骨細(xì)胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而抑制骨吸收；2）抑制破骨細(xì)胞成熟；3）抑制成熟破骨細(xì)胞的功能；4）抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集；5）抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨質(zhì)。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，因此能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨型病變、減少骨吸收、減輕骨痛及由骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥及其他骨相關(guān)事件[42,43]。另外，已有多項(xiàng)研究顯示，部分雙膦酸鹽對(duì)癌細(xì)胞有直接抗腫瘤作用，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和骨基質(zhì)的粘附性，阻斷腫瘤細(xì)胞釋放破壞骨質(zhì)釋放的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[17,44-47]。
6.5.2 臨床應(yīng)用
第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）和第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）能改善腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、控制病情、預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥和提高患者生活質(zhì)量方面。第三代雙膦酸鹽藥物伊班膦酸鈉（邦羅力）、唑來磷酸在此基礎(chǔ)上，還能顯著降低惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的高鈣血癥，增加骨質(zhì)密度，減少骨代謝紊亂。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移伴嚴(yán)重疼痛的患者，伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛[48]。雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的劑量和給藥方案見7.6雙膦酸鹽治療推薦[12]。其中，唑來磷酸鹽是目前全球唯一獲批的具有肺癌骨轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥的雙膦酸鹽。
6.5.3 適應(yīng)癥
肺癌患者明確診斷骨轉(zhuǎn)移后，如無雙膦酸鹽應(yīng)用禁忌癥，均推薦應(yīng)用雙膦酸鹽治療。包括以下幾種：①骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥；②骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；③ECT異常，X線或CT、MRI證實(shí)骨轉(zhuǎn)移；④ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞；⑤無骨痛癥狀，但影像學(xué)診斷為骨破壞。下列情況不推薦使用雙膦酸鹽：①ECT異常，X線正常，CT或MRI也未顯示骨破壞；②存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)（LDH或ALP增高）的患者。
6.5.4 用藥時(shí)間及停藥指征
一旦確診肺癌骨轉(zhuǎn)移應(yīng)即刻應(yīng)用雙膦酸鹽。研究證明雙膦酸鹽用于轉(zhuǎn)移性腫瘤的中位時(shí)間為9個(gè)-18個(gè)月。因此，除非不能耐受該類藥物的不良反應(yīng)或出現(xiàn)禁忌癥，應(yīng)推薦至少應(yīng)持續(xù)用藥9個(gè)月以上，并根據(jù)患者獲益情況考慮是否長(zhǎng)期用藥。停藥指征：①用藥過程中檢測(cè)到與雙膦酸鹽治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；②治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，或出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及患者生命；③繼續(xù)用藥不能獲益。另外，研究表明患者治療期間出現(xiàn)骨痛加重或SREs時(shí)，繼續(xù)接受唑來磷酸治療，可以減少再次發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用某種雙膦酸鹽治療過程中即使發(fā)生SREs仍建議繼續(xù)用藥，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結(jié)果證實(shí)。
6.5.5 不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)
雙膦酸鹽有較好的耐受性，主要不良反應(yīng)包括：流感樣癥狀（骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)痛和肌痛）、不需治療的無癥狀血漿磷酸鹽水平降低、低鈣血癥、腎功能損害、頜骨壞死（ONJ）等，偶有注射部位的輕度反應(yīng)。很少有因不良反應(yīng)而中斷治療，未見長(zhǎng)期不良反應(yīng)[17]。用藥注意事項(xiàng)包括：①用藥前監(jiān)測(cè)患者血清電解質(zhì)水平，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂等指標(biāo)；②選擇藥物應(yīng)考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況及同時(shí)服用的其他藥物；③雙膦酸鹽可與化療、靶向治療、放療等常規(guī)抗癌治療及鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用；④用藥期間應(yīng)定期（3個(gè)-6個(gè)月）監(jiān)測(cè)血鈣，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每日補(bǔ)充500 mg鈣和適量維生素D；⑤用藥期間應(yīng)定期（3個(gè)-6個(gè)月）監(jiān)測(cè)腎功能，肌酐清除率>30 mL/min的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調(diào)整劑量外，其他雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說明書進(jìn)行減量或延長(zhǎng)輸注時(shí)間[48-51]；⑥對(duì)少數(shù)患者長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)（由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸[52,53]），應(yīng)在用藥前進(jìn)行口腔檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療；用藥期間應(yīng)注意口腔衛(wèi)生，盡量避免包括拔牙在內(nèi)的口腔手術(shù)；如出現(xiàn)牙齦腫痛應(yīng)停用，必要時(shí)下頜骨攝片評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。如治療期間無誘因出現(xiàn)相關(guān)癥狀或體征，應(yīng)盡早聯(lián)系?？铺幚?。增加下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的其他因素包括化療、使用糖皮質(zhì)激素以及口腔衛(wèi)生差合并牙周疾病和牙周膿腫。⑦靜脈應(yīng)用時(shí)需注意急性期反應(yīng)，發(fā)生率由高到低為唑來膦酸、帕米磷酸、伊班膦酸，可預(yù)防性或治療性使用鎮(zhèn)痛藥緩解，無需停藥[53,54]。鑒于可能存在上述風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)生在使用雙膦酸鹽藥物時(shí)密切監(jiān)護(hù)患者健康狀況，應(yīng)針對(duì)患者不同狀況調(diào)整治療方案，最大程度的保障患者的用藥安全。
6.6 心理支持治療
根據(jù)骨轉(zhuǎn)移姑息治療的基本原則，應(yīng)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移及其相關(guān)并發(fā)癥提供最佳支持治療和癥狀治療，需要腫瘤臨床醫(yī)生與心理精神科醫(yī)生建立好一個(gè)多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)。近年來，癌癥的治療已經(jīng)逐漸走向整合性療法，也就是除了正統(tǒng)治療以外，還搭配輔助與替代療法（complementary and alternative medicine, CAM），強(qiáng)調(diào)身-心并重的整體治療，癌癥的治療不僅要有好的治療結(jié)果，還需要有好的治療過程。
6.6.1 與肺癌及骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的心理精神癥狀的處理
有研究提示在癌癥患者中，心理痛苦的總患病率為35.1%，不同類型癌癥間存在差異，其中肺癌患者的心理痛苦患病率最高，達(dá)到43.4%[55]。焦慮和抑郁是癌癥患者的兩個(gè)主要癥狀，有調(diào)查表明，肺癌患者亞臨床抑郁35.3%，臨床抑郁17.9%；亞臨床焦慮48.3%，臨床焦慮25.7%[56]。沒有達(dá)到臨床診斷的心理痛苦可由臨床醫(yī)護(hù)人員給予相應(yīng)的心理支持和患者教育以降低患者對(duì)疾病進(jìn)展的恐懼和緊張程度，適應(yīng)疾病的狀態(tài)。但是出現(xiàn)臨床診斷意義的焦慮和抑郁一般需要心理及精神科醫(yī)師的會(huì)診和合作指導(dǎo)。
6.6.2 心理治療的主要內(nèi)容及方法
心理社會(huì)干預(yù)可以有效緩解癌癥患者的心理痛苦并改善總體生活質(zhì)量。認(rèn)知-行為治療、支持性心理治療以及家庭-夫妻治療是最核心的3種心理治療方式。癌癥患者焦慮、抑郁的常見癥狀及治療方法見附件5。
6.6.3 精神藥物干預(yù)
研究表明抗抑郁藥與抗焦慮藥物可用于癌癥患者的焦慮與抑郁癥狀[57-59]。常用癌癥患者的主要抗焦慮和抗抑郁藥物用法及注意事項(xiàng)參見附件6和附件7。
6.7 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療流程
7 診療推薦
7.1 診斷推薦
a、改善功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的對(duì)癥支持治療；b、參見雙膦酸鹽治療方案；c、參見放射治療原則及方案；d、全身治療包括：化療、分子靶向治療等，根據(jù)腫瘤病情及全身情況來決定抗腫瘤全身治療；e、遵循WHO癌痛治療原則。
7.2 化療及分子靶向治療推薦
7.3 放射治療推薦
7.4 手術(shù)治療推薦
7.5 鎮(zhèn)痛治療用藥推薦
7.6 雙膦酸鹽治療推薦
7.7 心理干預(yù)推薦[60]
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*抗抑郁藥應(yīng)根據(jù)患者的癥狀及藥理因素（包括不良反應(yīng)、耐受性以及潛在的藥物交互作用）進(jìn)行選擇。在抗抑郁治療的第一周內(nèi)應(yīng)評(píng)估藥物不良反應(yīng)，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)停藥或換藥[61]。
附件：
主訴疼痛分級(jí)（VRS）
2. 患者一般情況評(píng)估（Karnofsky評(píng)分）
3. ZPS評(píng)分
4. WHO癌痛三階梯止痛
5. 抑郁、焦慮癥狀及治療
6. 癌癥患者抗焦慮藥物
7. 癌癥患者抗抑郁藥物
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