03 氯仿
Simpson尋找新麻醉劑的方法，是請(qǐng)他的朋友和鄰居在晚上到他的家里來，坐在一起用鼻子聞他們能找到的各種能揮發(fā)的液體，看能產(chǎn)生什么效果。他們?cè)囼?yàn)了許多種液體，例如丙酮、苯、碘仿等等，并未發(fā)現(xiàn)能產(chǎn)生麻醉作用的物質(zhì)。這是一種相當(dāng)冒險(xiǎn)的方法，是不可取的，因?yàn)椴恢滥姆N物質(zhì)有嚴(yán)重的毒性會(huì)危及生命。
有一次Simpson去找化學(xué)家瑞德，問他有沒有新的具有揮發(fā)性的液體。瑞德的助手剛好制出乙烯的二溴化物。Simpson迫不及待，當(dāng)時(shí)就要自己試試，遭到瑞德的拒絕，提出必須先用兔子做試驗(yàn)。他們?nèi)韮芍煌米臃旁谌萜骼?，向里面通入乙烯二溴化物的蒸氣，很快兔子就麻醉了。Simpson非常興奮，馬上就要自己試驗(yàn)。他的助手建議等第二天看看這兩只兔子的情況再說。但到第二天這兩只兔子都死了。Simpson嚇出了一身冷汗。
現(xiàn)在在新藥研究中，始終堅(jiān)持這個(gè)原則，即新藥必須經(jīng)過系統(tǒng)的、長期的動(dòng)物試驗(yàn)，證明它的毒性很低和沒有嚴(yán)重副作用，然后經(jīng)過國家組織的專家組審評(píng)后才能用人進(jìn)行試驗(yàn)。這是一個(gè)非常嚴(yán)肅的問題，讀者千萬不可模仿Simpson的做法，直接用自己或別人做試驗(yàn)。
由于迫不及待要找乙醚的替代品，Simpson仍舊采用自己試的方法。他和他的朋友又收集了一些有揮發(fā)性的液體，其中包括氯仿。在1847年11月的一個(gè)晚上，Simpson邀請(qǐng)他的朋友和鄰居攜夫人參加他和兩名助手試驗(yàn)這些液體的晚會(huì)。試了幾種都沒有明顯的作用，于是輪到試驗(yàn)氯仿。首先氯仿的香甜氣味讓晚會(huì)的參加者喜歡，接著感覺眼睛發(fā)亮，欣快而健談，晚會(huì)變得很熱烈，可以聽到各種奇談妙論，聲音越來越大，但過一會(huì)兒就變得安靜了，然后大家就都倒下了。當(dāng)Simpson醒過來后的第一個(gè)念頭就是：“它比乙醚的作用更強(qiáng)得多。”由于聞過氯仿后的欣快感和如醉如癡的感覺，不少人都愿意使用。消息傳開，很多人都效仿，晚上邀一些人在一起聞氯仿，這就是所謂的“氯仿晚會(huì)”。
Simpson沒有耽誤時(shí)間，他先用氯仿做小手術(shù)，然后又用于產(chǎn)科，均得到了滿意的結(jié)果。于是他進(jìn)行了以氯仿為麻醉劑的外科手術(shù)示范表演。在演示會(huì)上他強(qiáng)調(diào)，氯仿優(yōu)于乙醚之處是沒有爆炸性，沒有刺激性，有令人愉快的氣味，作用比乙醚強(qiáng)，使用簡(jiǎn)單。
由于乙醚已經(jīng)被外科界所接受，現(xiàn)在又出現(xiàn)個(gè)氯仿，于是不可避免地出現(xiàn)了兩派間的爭(zhēng)論。有人用各種動(dòng)物進(jìn)行了乙醚和氯仿的比較，發(fā)現(xiàn)氯仿麻醉后的動(dòng)物死亡率比乙醚高，說明氯仿的毒性大。贊成使用氯仿的人卻不顧這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，只強(qiáng)調(diào)乙醚的缺點(diǎn)；而喜歡使用乙醚的醫(yī)生則強(qiáng)調(diào)氯仿的毒性，不顧乙醚的缺點(diǎn)。最后幾乎是按地區(qū)形成兩大派，在美國主要使用乙醚，而氯仿主要在歐洲使用。
麻醉藥用于分娩鎮(zhèn)痛（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
Simpson使用麻醉劑于分娩，遭到宗教界的反對(duì)，理由是分娩的劇痛是上帝對(duì)女人的懲罰。原來是夏娃偷吃了禁果，并慫恿亞當(dāng)也吃了禁果，上帝為懲罰夏娃，要她生小孩，并加重痛苦，而無痛分娩則違反了上帝的意志。曾經(jīng)有一位年輕的產(chǎn)婦由于在生產(chǎn)過程中尋求鎮(zhèn)痛，而被當(dāng)時(shí)的蘇格蘭國王下令活活燒死作為懲罰。
Simpson不是膽怯的醫(yī)生，巧妙地回答了宗教界的反對(duì)。他說，上帝讓亞當(dāng)沉睡，從他身上
04 乙烯
乙醚和氯仿都不是安全的麻醉劑。由于化學(xué)界當(dāng)時(shí)還不能提供更多的易揮發(fā)性化合物供試驗(yàn)，因此，人們不斷尋找新的更為安全的麻醉劑。由于偶然的機(jī)會(huì)和研究者敏銳的觀察力，乙烯被發(fā)現(xiàn)了。
1908年，美國芝加哥大學(xué)植物實(shí)驗(yàn)室的克拉克和奈特聽取了一個(gè)種植石竹的人提出的問題：他種植的石竹放在溫室里時(shí)，盛開的花很快就閉上了，未開放的花蕾不會(huì)開，經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重，請(qǐng)兩位教授幫助找出問題的所在。兩位教授立即開始工作，經(jīng)過多方面的研究，發(fā)現(xiàn)溫室里照明用的燃?xì)庵泻械囊蚁┦亲锟準(zhǔn)?。為了證明這點(diǎn)，他們?cè)诳諝庵屑尤胍蚁?，盛開的花放在這種空氣中就會(huì)閉上。后來他們又發(fā)現(xiàn)乙烯能損害很多種植物。克拉克和奈特的同事想，既然乙烯對(duì)植物有毒性，是不是對(duì)人也有毒害。于是就用動(dòng)物做試驗(yàn)，他們把動(dòng)物放在含有4%體積的乙烯照明燃?xì)庵泻螅@些動(dòng)物都被麻醉了。
然后他們就開始研究，可否把乙烯用作麻醉劑。大約用了5年的時(shí)間，到1923年2月他們準(zhǔn)備發(fā)表他們的研究結(jié)果。此時(shí)，加拿大多倫多綜合醫(yī)院的麻醉師Brown在多倫多醫(yī)學(xué)科學(xué)院報(bào)告了他用6個(gè)月的時(shí)間做的研究工作，他指出乙烯是一種有希望的麻醉劑。其實(shí)80年前（1849年），Nunnely已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乙烯具有麻醉作用，但他認(rèn)為乙烯不夠安全而且難于制造，因此把它放棄了。Brown等人是在完全不知Nunnely的工作情況下，再次發(fā)現(xiàn)乙烯的麻醉作用的。
05 含氟類麻醉藥
在完全不知道美國人所做的上述工作的情況下，英國ICI公司化學(xué)部的負(fù)責(zé)人Ferguson，1950年閱讀公司做的有關(guān)用于分離鈾同位素的溶劑報(bào)告時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些溶劑完全不與六氟化鈾反應(yīng)，非常穩(wěn)定。他認(rèn)為應(yīng)該用它們?cè)囈辉?，看是否有麻醉作用。他把這項(xiàng)工作交給了Suckling。于是Suckling擬定了挑選這些化合物的條件，第一就是低毒性，其次是沒有爆炸性，然后是具有一定程度的揮發(fā)性，麻醉作用較強(qiáng)，作用發(fā)生得較快，而且不發(fā)生意外和不刺激呼吸系統(tǒng)。經(jīng)過挑選，這些化合物均不符合上述條件。于是他就自己合成。到1953年1月，他合成的第6個(gè)化合物完全符合他擬定的條件。又經(jīng)過3年細(xì)致深入的研究，他把這個(gè)化合物用于臨床研究，證明能很順利地產(chǎn)生麻醉作用，對(duì)循環(huán)、呼吸系統(tǒng)沒有什么副作用，患者蘇醒后也大都沒有惡心的感覺，這個(gè)化合物就是氟烷。氟烷的應(yīng)用獲得了很大的成功，但不久對(duì)其又出現(xiàn)了爭(zhēng)議。
1958年，一名39歲的女患者在氟烷吸入麻醉下行膽囊切除術(shù)，術(shù)后11天發(fā)生急性肝壞死而死亡。1963年，又相繼報(bào)道有9例患者在進(jìn)行氟烷麻醉后發(fā)生肝壞死。這些病例非常特別，因?yàn)榛颊叨际窃诮邮苄∈中g(shù)后發(fā)生肝臟衰竭的。其后，氟烷性肝壞死成為臨床中術(shù)后肝壞死的常用術(shù)語。雖然有研究宣稱與其他藥物相比，氟烷引起肝壞死的發(fā)生率并沒有差別，但是氟烷在體內(nèi)代謝并且在某些個(gè)體其代謝產(chǎn)物的確會(huì)引起肝壞死。
1960年開始，人們又開始致力于尋找并合成理想的麻醉藥。俄亥俄州的Medical Products公司的Ross C. Terrell在1960-1980年期間，合成了700余種具有麻醉作用的化合物。
同期，Edmund I. Eger II 對(duì)吸入麻醉藥進(jìn)行了一系列的研究。Eger將肺泡內(nèi)麻醉藥的濃度與傷害性刺激聯(lián)系起來，提出了MAC的概念。MAC是指引起50%手術(shù)患者對(duì)刺激沒有反應(yīng)的肺泡藥物濃度。采用這個(gè)概念作為評(píng)價(jià)藥物強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)，很容易對(duì)新藥進(jìn)行評(píng)估。Eger和其他研究者對(duì)吸入麻醉藥的藥代動(dòng)力學(xué)和影響MAC的因素進(jìn)行了研究，這些研究加速了對(duì)吸入麻醉藥的了解和認(rèn)識(shí)，顯著增強(qiáng)了這些藥物使用的安全性。
恩氟烷和異氟烷是Medical Products公司合成的另外兩種藥物，于30年前問世，并廣泛應(yīng)用于臨床。地氟烷是新近合成的吸入麻醉藥，在合成時(shí)有爆炸的危險(xiǎn)。地氟烷蒸汽壓較高，與異氟烷相比，地氟烷需要5倍的蒸汽量才能產(chǎn)生與其相同的麻醉作用。由于上述原因，地氟烷在問世早期多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，到1990年才用于臨床。其藥代動(dòng)力學(xué)特性較優(yōu)，與異氟烷和安氟烷相比，患者蘇醒更快。
七氟烷早在40年前就在Tranvenol實(shí)驗(yàn)室被合成。吸入該藥，蘇醒很快，但因?yàn)槠渑c堿石灰不相容，所以直到20世紀(jì)80年代末期才投入使用。最早是在日本，后來在美國均有使用。七氟烷之后尚無其他的可應(yīng)用于臨床的吸入麻醉藥。惰性氣體的麻醉作用已研究數(shù)年，但其價(jià)格昂貴，且與氧化亞氮一樣需要高濃度才能產(chǎn)生麻醉效應(yīng)。
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