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研究EGFR突變非小細胞肺癌（NSCLC）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的獲得性耐藥的分子機制，已成為下一代腫瘤治療策略的基石，比如EGFR T790M抑制劑奧希替尼的使用以及EGFR和MET抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。在過去幾年中，在癌癥轉(zhuǎn)化的分子機制方面取得了重大進展，例如，Niederst等人發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化腫瘤細胞中，EGFR蛋白表達明顯減少，而使轉(zhuǎn)化腫瘤細胞對EGFR TKIs無應(yīng)答。Lee等的研究表明，最初診斷為NSCLC但易轉(zhuǎn)化的腫瘤細胞顯示TP53和Rb1失活。另外，還有研究表明約3%-10% EGFR-TKIs的耐藥性與轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌（SCLC）相關(guān)。雖然靶向治療耐藥取得了巨大的進展，但對SCLC轉(zhuǎn)化后的EGFR突變的癌癥患者的臨床治療過程知之甚少，這使臨床醫(yī)生對于如何選擇合適的治療方案和其預(yù)后意義產(chǎn)生不確定性。

該回顧性隊列研究分析了來自北美8個癌癥中心的伴EGFR突變SCLC和其他高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的疾病特征和臨床結(jié)果。收集的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學(xué)、腫瘤組織學(xué)、分子病理學(xué)、臨床治療和臨床療效。基因分型采用多種方法，包括等位基因特異性聚合酶鏈反應(yīng)、第二代測序（NGS）和全外顯子測序。研究者依據(jù)放射報告，評估反應(yīng)和進展情況。 

研究入組來自8個癌癥中心、2006-2018年期間接受治療的67例EGFR突變SCLC患者，包括38例女性患者和29例男性患者，中位年齡為56歲（表1）。在最初診斷時，58例患者（87%）的組織學(xué)類型為NSCLC，主要是腺癌；而9例患者（13%）為單純SCLC或混合組織學(xué)類型。所有患者都存在EGFR突變，其中46例（69%）是19外顯子缺失突變，17例（25%）為EGFR L858R突變。

表1. 研究人群基線特征

58例NSCLC患者在轉(zhuǎn)化為SCLC之前接受了系統(tǒng)治療線數(shù)為二線，所有病例均接受至少一種EGFR-TKI治療，23例患者（40%）在轉(zhuǎn)化前接受了一種以上EGFR-TKI治療（表2）。17例患者（29%）產(chǎn)生了EGFR T790M獲得性耐藥突變。轉(zhuǎn)化前EGF-TKIs治療的中位時間為15.8個月（1.3-53.4個月），從診斷為晚期NSCLC至轉(zhuǎn)化為SCLC的中位時間為17.8個月（95%，14.3-26.2個月；圖1A）。幾乎所有患者在轉(zhuǎn)化期間都接受了EGFR-TKI治療（n=53，93%）。

表2. 轉(zhuǎn)化為SCLC之前使用的治療方法

58例NSCLC患者和9例最初診斷為SCLC的患者，在癌癥轉(zhuǎn)化時，97%患者的組織學(xué)表現(xiàn)為典型SCLC，剩余2例組織學(xué)表現(xiàn)為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。所有轉(zhuǎn)化病例都存在EGFR突變，僅5例SCLC轉(zhuǎn)化樣本存在EGFR T790M突變，其中1例在最初診斷時就具有T790M突變，3例是在TKI治療后產(chǎn)生的獲得性突變。轉(zhuǎn)化時，79%的患者（15/19）未發(fā)現(xiàn)T790M突變。SCLC轉(zhuǎn)化樣本中最常見的突變是TP53（48例患者中有38例，79%），Rb1（31例患者中有18例，58%）和PIK3CA（52例患者中有14例，27%）（表3）。

表3. SCLC病例的常見突變特征

在轉(zhuǎn)化為SCLC或診斷為單純SCLC患者之后，患者接受了系統(tǒng)治療線數(shù)為中位二線（表2）。正如預(yù)期，鉑類聯(lián)合依托泊苷成為最常用的治療方案（n=53）。在46例可評估患者中，臨床應(yīng)答率為54%。即使在之前接受過鉑化療的患者中（10例患者中有8例，80%），該聯(lián)合治療的臨床應(yīng)答率也很高。該聯(lián)合治療的中位無進展生存期為3.4個月（95% CI，2.4-5.4個月；圖1B）。 17例患者分別接受了PD-1或PD-L1單藥（n=9）、帕博利珠單抗（ipilimumab）-納武利尤單抗（nivolumab）免疫雙藥治療（n=8），但所有接受免疫治療的17例患者均未出現(xiàn)應(yīng)答反應(yīng)。

在20例可評估的接受紫杉烷類治療的患者中，臨床應(yīng)答率為50%，包括一些明顯應(yīng)答(圖2)。紫杉烷類治療的中位無進展生存期為2.7個月（95% CI，1.3-3.4個月；圖1C）。轉(zhuǎn)化為SCLC后的中位隨訪8.1個月時，45例患者死亡（67%）。自診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌之后的中位OS為31.5個月（95% CI，24.8-41.3個月；圖1A），轉(zhuǎn)化為SCLC之后的中位OS為10.9個月（95%CI，8.0-13.7個月；圖1D）

圖1.總生存期和中位無進展生存期圖。（A）轉(zhuǎn)化為SCLC的時間和OS；（B）EP治療SCLC轉(zhuǎn)化患者無進展生存時間；（C）紫杉烷類治療SCLC轉(zhuǎn)化患者的PFS；（D）SCLC轉(zhuǎn)化后患者的OS

圖2.對紫杉烷類應(yīng)答明顯SCLC轉(zhuǎn)化病例影像

該研究是迄今為止關(guān)于EGFR突變肺癌患者最大規(guī)模的臨床結(jié)果報告。雖然EGFR突變的SCLC病例很少見，但它們與真正轉(zhuǎn)化腫瘤具有統(tǒng)一的生物學(xué)連續(xù)性。Lee等的研究顯示，基線TP53或RB1突變或可區(qū)分有更高轉(zhuǎn)化率的患者。該研究顯示，SCLC轉(zhuǎn)化可以發(fā)生在任意時間，最早出現(xiàn)在疾病診斷后2個月，最遲5年后，轉(zhuǎn)化的中位時間為17.8個月。發(fā)生轉(zhuǎn)化后，臨床實踐方面與EGFR野生型SCLC類似，對鉑類聯(lián)合依托泊苷應(yīng)答較好但短暫，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，中位OS為10.9個月。

越來越多研究表明EGFR突變型NSCLC能夠向SCLC進行轉(zhuǎn)化。該研究顯示在診斷后的17.8個月會發(fā)生這種轉(zhuǎn)化，并且通常以Rb1、TP53和PIK3CA突變?yōu)樘卣?。轉(zhuǎn)化后患者對鉑類聯(lián)合依托泊苷或紫杉類治療應(yīng)答的應(yīng)答較好，但是免疫檢查點抑制劑無效。為更好地優(yōu)化治療策略，仍然需要進一步的臨床研究。