【35 under 35】風(fēng)采展示第二輪已經(jīng)開始啦！本輪正經(jīng)名叫“病例實戰(zhàn)分析”，不正經(jīng)名叫“互相傷害”，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，并就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然后100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀并回答問題！最后，我們將呈現(xiàn)病例 別人的點評 病例提供者自己的點評，同步展示！
100位小伙伴已將自己的病例提交，并提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！
問題：
思考1 該患者初始病理為小標本，初診NSE升高，是否初始即存在兩種克隆而不是腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)化？
思考2 NSCLC 的小細胞肺癌轉(zhuǎn)化是獲得性耐藥的一個伴隨表現(xiàn)還是耐藥的根本原因之一？
思考3 該患者EGFR19exon del持續(xù)存在，結(jié)合目前合并TP53突變情況，下一步應(yīng)對措施？
此病例共有1位入圍選手點評：26-張國偉；病例提供作者為：34-賈友超。詳情如下：
點評醫(yī)生簡介：26-張國偉
點評內(nèi)容分享：
一、這是一個非常有意思的病例，關(guān)鍵在于SCLC和腺癌成分的混合和轉(zhuǎn)化。混有其他病理類型的SCLC稱之為“Combined SCLC”, 即復(fù)合型小細胞肺癌，其中以混合腺癌成分者最多。當然這包括初始即存在的以及治療后出現(xiàn)了壓力選擇性轉(zhuǎn)化的。有兩項大樣本量的病例系列研究報道SCLC混有NSCLC成分的發(fā)生率分別為10%和2%【1、2】。究竟哪個發(fā)生率更接近真實恐怕難以獲知，因為我們無法把所有的腫瘤組織都進行病理判定，永遠都只能”以偏蓋全“的去判斷整體。所以，第一個問題其實是無法確證的，只能做出推測：從CT上看，該患者屬于周圍型肺癌伴雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，為典型的腺癌表現(xiàn)；從病史看，患者無吸煙史，而幾乎所有的小細胞肺癌都與吸煙有關(guān)（當然無法排除二手煙）；唯一提示可能存在SCLC成分的是NSE升高，但臨床中NSCLC患者NSE輕度升高是很常見的，況且該患者檢出SCLC成分以后，NSE非但沒有升高，反而稍有下降（如果SCLC是原有的SCLC克隆成分產(chǎn)生的，那么在該成分成為優(yōu)勢克隆后，SCLC應(yīng)該上升）；在檢出SCLC后，EGFR突變一直存在，這支持SCLC轉(zhuǎn)化（此條詳解見下一小節(jié)）。因此，我推測該患者的SCLC是TKI治療之后轉(zhuǎn)化而來的。
二、第二個問題比較復(fù)雜，我試著用以下6條把它說清楚。
1、SCLC轉(zhuǎn)化在EGFR突變和野生型腺癌中都可能出現(xiàn)，但現(xiàn)有證據(jù)表明，經(jīng)過TKI治療的EGFR突變患者轉(zhuǎn)化發(fā)生率更高：約在5%-14% [3]。
2、基因組學(xué)告訴我們，SCLC的主要驅(qū)動基因突變是抑癌基因TP53和RB1的失活，常見于腺癌的EGFR及KRAS突變很少見于SCLC [4]。
3、但從EGFR突變型肺腺癌轉(zhuǎn)化來的SCLC不同，它們均保留了最初的EGFR突變 [5] ，同時幾乎100%的出現(xiàn)了RB1的失活突變 [6]，提示RB1的失活是向SCLC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵點（此條支持本例是TKI治療后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)化）。
4、細胞起源上，我們以往認為SCLC均是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。但基礎(chǔ)研究顯示，II型肺泡細胞同時具備形成SCLC和腺癌的潛能 [3]。
5、II型肺泡細胞形成腺癌還是SCLC取決于驅(qū)動基因的類型，如果出現(xiàn)了EGFR或KRAS突變（伴或不伴TP53失活），就形成腺癌；如果出現(xiàn)了RB1失活（伴或不伴TP53），就形成SCLC；而在已經(jīng)形成腺癌以后，如果出現(xiàn)了RB1的失活則可以發(fā)生向SCLC的轉(zhuǎn)化 [3]。
6、另一方面，EGFR的高表達和持續(xù)激活是II型肺泡細胞維持良好分化重要條件，當應(yīng)用EGFR-TKI以后，EGFR通路被抑制、表達下調(diào)，一旦RB1突變出現(xiàn)，就出現(xiàn)向SCLC的轉(zhuǎn)化；而如果出現(xiàn)了其他的獲得性耐藥途徑，比如T790M突變，EGFR通路再次獲得了上調(diào)和持續(xù)激活的能力，則不易再出現(xiàn)SCLC的轉(zhuǎn)化 [3]。（4、5、6見下圖）
Lancet Oncol 2015; 16: e165–72
根據(jù)以上證據(jù)，我認為小細胞肺癌轉(zhuǎn)化是TKI耐藥的根本原因之一，它的本質(zhì)也是出現(xiàn)了新的驅(qū)動基因突變，只是這種突變同時引起了病理類型的轉(zhuǎn)化而已。此例最后的NSC未報告RB1，經(jīng)與病例提供者溝通，該NGS是以血液檢測，那么是Panel中不包括RB1？還是血檢出現(xiàn)假陰性？抑或真的不存在？尚未可知。
三、
后續(xù)治療方面，關(guān)于TP53目前沒有可及的靶向藥物，有研究顯示TP53突變者PD-1單抗療效較好，但本例轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌、同時合并EGFR突變，療效尤未可知，且藥物可及性也不足。后續(xù)建議化療為主，可選擇紫杉醇，可同時覆蓋SCLC和NSCLC。雖然EGFR突變?nèi)匀淮嬖?，但病理類型已轉(zhuǎn)化為SCLC，?？颂婺峥刹槐卦儆谩：罄m(xù)仍建議繼續(xù)關(guān)注病理類型和基因突變狀態(tài)，以指導(dǎo)下一步治療。
病例提供作者簡介：34-賈友超
病例提供作者自評：
一、診斷與治療：
本患者診斷為存在EGFR基因敏感突變的晚期肺腺癌，一線治療選擇EGFR -TKI符合國際國內(nèi)指南，且取得了持續(xù)8個月PR的治療效果。
口服EGFR-TKI 10個月之后病情進展（PD），為明確耐藥機理，我們行第二次穿刺活檢，病理提示復(fù)合性小細胞癌，基因檢測仍保留Exon19 del突變。對于小細胞肺癌成分，我們給予標準EP方案化療。同時，腺癌成分中仍存在原敏感突變位點，需繼續(xù)給予EGFR-TKI持續(xù)抑制其信號通路。
再次PD后，第三次活檢提示小細胞癌，給予小細胞肺癌二線化療，繼續(xù)保留EGFR-TKI。由于病情進展仍表現(xiàn)為左肺上葉局部病灶增大，給予放射性粒子植入治療，符合肺癌局部進展的治療原則。局部病灶接近CR，療效持續(xù)7個月。
病情再次進展，表現(xiàn)為雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯增多，由于病變較小，再次穿刺失敗。取初診組織切片，結(jié)合外周血標本，行37個基因的二代測序，發(fā)現(xiàn)當初的敏感突變依然存在，且檢測到TP53突變。關(guān)于下一步治療，帶給我們諸多思考。
二、思考：
1.本病例的最重要特征，是涉及EGFR-TKI耐藥機制之一的小細胞肺癌轉(zhuǎn)化。自從2006 年第一例應(yīng)用EGFR-TKI 耐藥出現(xiàn)小細胞轉(zhuǎn)化的病例報道后已11年，陸續(xù)有不少類似病例報道。絕大多數(shù)耐藥后的小細胞肺癌成分保留耐藥前腺癌的EGFR 突變類型，提示這些小細胞肺癌是由肺腺癌轉(zhuǎn)化而來。
通過細胞學(xué)研究[1]及從細胞分化癌變的起源[2、3]均可以證明肺腺癌細胞轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌。
Niederst 等[4]認為盡管與原發(fā)性小細胞肺癌類似，轉(zhuǎn)化而來的小細胞肺癌普遍存在RB1 和TP53 基因失活。本患者發(fā)現(xiàn)TP53突變，也很可能存在RB1基因突變（因僅檢測了37個基因）。支持腺癌向小細胞肺癌轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。
2.由于存在EGFR-TKI 治療有效的原發(fā)性小細胞肺癌，Chang 等[5]提出，NSCLC 的小細胞肺癌轉(zhuǎn)化可能只是獲得性耐藥的一個伴隨表現(xiàn)，而不是耐藥的根本原因。
3.本患者是否初診即為復(fù)合小細胞癌，還是后來發(fā)生的轉(zhuǎn)化，不得而知。但臨床工作中盡早發(fā)現(xiàn)這一耐藥的發(fā)生是最切實的需求。出現(xiàn)耐藥時的重復(fù)活檢是金標準，本患者行四次肺穿刺活檢，體現(xiàn)了我們規(guī)范化治療的理念及患者較好的依從性。
4.由于小細胞肺癌的惡性程度高于腺癌，因此在出現(xiàn)小細胞肺癌轉(zhuǎn)化后，優(yōu)先選擇針對小細胞肺癌的化療方案。除非能夠證實僅存在小細胞肺癌成分，否則在小細胞肺癌得到控制后，治療策略仍需兼顧腺癌，例如保留原有EGFR-TKI，以及聯(lián)合針對其他耐藥突變的相應(yīng)治療。本病例即是如此。
由于未能發(fā)現(xiàn)新的敏感基因突變，對于下一步治療，我們認為應(yīng)主要針對小細胞肺癌，選擇諸如含有紫杉類藥物的化療方案。后續(xù)治療情況及轉(zhuǎn)歸，我們會持續(xù)關(guān)注。
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