經(jīng)典病例
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科 陳銳 孫建立上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科孫建立
患者男，61歲，有吸煙史。2011年10月因咳嗽伴痰中帶血1周，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查，示左肺下葉背段近肺門部腫塊，考慮惡性病變。遂于10月11日在解放軍第四五五醫(yī)院行PET－CT檢查，示左下肺背段不規(guī)則軟組織結(jié)節(jié)影，大小1.6 cm×2.0 cm，FDG代謝增高，考慮為左下肺背段周圍型肺癌，左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移。2011年10月26日入住上海市肺科醫(yī)院，行胸部增強(qiáng)CT檢查，示左肺下葉結(jié)節(jié)灶，縱隔及肺門7、8、11組淋巴結(jié)稍大；左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶。于11月1日在胸外科行電視輔助胸腔鏡下左肺下葉切除術(shù)。術(shù)后病理示：左下葉近肺門部低分化腺癌，殘端未見癌浸潤，淋巴結(jié)陰性。診斷為：左下肺腺癌術(shù)后pT2N0M1b期，腎上腺轉(zhuǎn)移，Ⅳ期。術(shù)后1周，以伽馬刀治療左側(cè)腎上腺病灶。12月9日，復(fù)查胸部CT，示左肺癌術(shù)后，胸膜增厚粘連，左側(cè)胸腔積液；左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)灶變化不大。于上海市肺科醫(yī)院行AP方案(培美曲塞二鈉＋順鉑)化療4個(gè)療程，化療后無骨髓抑制和消化道反應(yīng)。2012年3月22日，復(fù)查胸部CT，示左肺癌術(shù)后，胸膜增厚粘連，左側(cè)胸腔積液；左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)變小。同時(shí)，行頭顱增強(qiáng)MRI檢查，示左側(cè)枕葉轉(zhuǎn)移瘤，伴瘤周水腫。隨后于解放軍第四一一醫(yī)院以伽馬刀治療顱內(nèi)病灶。術(shù)后標(biāo)本行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)檢測，示19號(hào)外顯子缺失突變。2012年4月1日，開始服用吉非替尼(250 mg/d)治療，出現(xiàn)Ⅰ度皮疹、腹瀉和輕度肝損傷，經(jīng)對癥治療后緩解。1個(gè)月后復(fù)查頭顱轉(zhuǎn)移瘤消失，左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)消失。隨訪期內(nèi)，每2個(gè)月復(fù)查1次胸部CT。2014年12月31日，于上海市肺科醫(yī)院復(fù)查胸部CT，示左肺癌術(shù)后，右肺數(shù)枚結(jié)節(jié)影，較之前增多增大，考慮轉(zhuǎn)移。再次于上海市肺科醫(yī)院入院治療。右肺穿刺細(xì)胞學(xué)診斷：低分化癌，傾向小細(xì)胞癌。EGFR基因檢測：所測位點(diǎn)未見突變。骨掃描未見明顯異常。2015年1月6日至2015年3月24日行EC方案(依托泊甙＋卡鉑)化療4個(gè)周期，同時(shí)服用吉非替尼。化療2個(gè)周期后，復(fù)查胸部CT，示右肺上葉一結(jié)節(jié)縮小?；熀蟪霈F(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，對癥治療后好轉(zhuǎn)。
近年來，以EGFR為靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)在非小細(xì)胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCLC)的治療中取得了突破性的進(jìn)展。EGFR－TKI針對的是EGFR基因敏感突變的患者，其有效率>70%。EGFR基因敏感突變主要包括外顯子19的缺失突變(delE746－A750)和外顯子21的點(diǎn)突變(L858R)。幾乎所有接受EGFR－TKI治療的患者最終都不可避免地發(fā)生耐藥，甚至向小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的轉(zhuǎn)化也與EGFR－TKI的繼發(fā)耐藥有關(guān)[1]。
NSCLC靶向治療后轉(zhuǎn)化為SCLC很少見。2006年，Zakowski等[1]首次報(bào)道了1例女性不吸煙肺腺癌患者接受厄洛替尼治療18個(gè)月后疾病進(jìn)展，肺穿刺活檢診斷為SCLC合并EGFR19外顯子缺失突變，依托泊苷治療無效7個(gè)月后死亡。隨后，Morinaga等[2]也報(bào)告了1例女性不吸煙肺腺癌患者在吉非替尼治療2年后轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>SCLC，同時(shí)存在EGFR19外顯子缺失突變，采用順鉑聯(lián)合伊立替康治療有效。雖然，NSCLC經(jīng)EGFR－TKI治療后轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>SCLC很少見，但有研究顯示，約4%～14%經(jīng)EGFR－TKI治療后耐藥的NSCLC會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>SCLC[3]。目前報(bào)道的發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者均為不吸煙的女性，且同時(shí)存在EGFR基因敏感突變[4,5,6]，這可能是原發(fā)腺癌中混雜少量SCLC成分，在經(jīng)過多次治療和疾病發(fā)展過程中，SCLC轉(zhuǎn)化成了優(yōu)勢克隆；另一種可能是SCLC和腺癌來源于共同攜帶EGFR突變的多能干細(xì)胞，或至少部分SCLC來源于攜帶EGFR突變和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1陽性的腺癌。
本例患者為亞裔男性吸煙的晚期腺癌患者，左肺下葉病灶局限，予以手術(shù)切除，并對腎上腺轉(zhuǎn)移灶以伽馬刀治療，術(shù)后輔助AP方案化療4個(gè)療程，復(fù)查出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶再次予以伽馬刀治療。因EGFR基因19號(hào)外顯子缺失突變，予以吉非替尼靶向治療，患者的無進(jìn)展生存時(shí)間為32個(gè)月。在疾病進(jìn)展后，予以右肺上葉小結(jié)節(jié)穿刺，診斷為SCLC，并行EGFR基因檢測，所測位點(diǎn)未見突變。分析其原因可能為原發(fā)腺癌已控制，SCLC為新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。因此，對EGFR－TKI耐藥的肺癌行二次活檢非常重要，可進(jìn)一步明確耐藥的分子機(jī)制，指導(dǎo)臨床合理用藥，提高療效。
對于NSCLC經(jīng)過EGFR－TKI治療耐藥轉(zhuǎn)化為SCLC的患者，目前大多根據(jù)患者自身情況進(jìn)行個(gè)體化治療。本例患者以SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案化療，并繼續(xù)服用吉非替尼后右肺上葉的結(jié)節(jié)縮小，目前患者仍在治療中。由于NSCLC經(jīng)過EGFR－TKI治療耐藥后轉(zhuǎn)化為SCLC的分子機(jī)制尚不明確，治療方案也僅限于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，因此，尚需要進(jìn)一步研究其機(jī)制和治療策略。
發(fā)表于中華腫瘤雜志,2016,38( 3 ): 239-240.
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