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速來打卡OCC會議最新論點！
第十五屆東方心臟病學會議（OCC 2021）于2021年5月27-30日在上海通過線上線下相結合的形式舉行，大咖云集，共話心血管領域前沿與熱點。
脂蛋白（a）[Lp（a）]升高是一種很常見的遺傳性心血管疾?。–VD）危險因素，其臨床意義和價值也備受臨床關注。
本次OCC大會上，來自上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院的陳楨玥教授帶來“管控Lp（a）是否能'一石二鳥’”的精彩報告，醫(yī)學界心血管頻道整理相關內容，以饗讀者。
Lp（a）的特殊“add-on”結構
Lp（a）是一種在肝臟中產生的致動脈粥樣硬化的脂蛋白，其中低密度脂蛋白（LDL）的ApoB-100成分借助二硫鍵與Apo（a）共價結合。電鏡下Lp（a）呈圓球型，直徑約21nm，密度約1.05-1.10g/ml，電泳時Lp（a）在前β與β區(qū)帶之間的位置。
Lp（a）結構包括：
（1）LDL顆粒（包括ApoB100）：約含有30%-46%的膽固醇，是血漿中總膽固醇的重要組成部分。
（2）Apo（a）：一種高度糖化的親水蛋白質，占Lp（a）總量的25%-40%。Apo（a）肽鏈長度不一，具有高度多態(tài)性。
（3）OxPL（氧化磷脂）：OxPL是重要的促炎、促動脈粥樣硬化因子：可誘導內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號傳導，并引發(fā)動脈壁炎癥。
與LDL不同，個體中Lp（a）受其他脂質影響較小，合成和代謝相對獨立，它無法由極低密度脂蛋白（VLDL）轉化，也不會向其他脂蛋白進行轉化。
在致動脈粥樣硬化方面，機制非常復雜，陳楨玥教授介紹道：
“Lp（a）可以誘導細胞因子的表達，增加粘附分子的表達；還可以增加膜輔蛋白（MCP）分泌，隨后激活核因子κB，從而誘導單核細胞趨化作用的增強；同時Lp（a）本身也可以發(fā)生氧化，產生高致病性類似LDL的顆粒，對血管壁也是強致病因子。減少氧化氮、TGF-β的釋放以減少平滑肌細胞異常增殖；增加內皮細胞滲透性，改變細胞骨架結構?！?/p>
除了致動脈粥樣硬化，Lp（a）也與血栓性疾病密切相關。Lp（a）可以抑制血小板活化因子（PAF）以及組織因子途徑抑制物（TFPI），促進炎癥細胞如單核細胞向血管內皮下內流，從而通過抑制纖溶而具有促血栓的作用。
Apo（a）可能通過抑制纖溶酶原激活、與纖溶酶原競爭結合細胞受體以及增強纖溶酶原抑制劑PAI-1活性等途徑，發(fā)揮抑制纖溶和促血栓形成的作用。小分子亞型的Apo（a）抑制纖溶的作用更強，因此更易促使血栓形成。
圖1 Lp（a）的結構示意圖
Lp（a）的危險性不容小覷
不管是薈萃分析、孟德爾隨機化研究還是全基因組關聯(lián)分析，均顯示出隨著Lp（a）的水平增加，心血管事件風險是增加的，可以認為Lp（a）是獨立的致病性危險因素。
INTERHEART研究結果提示：在中國人群當中呈現(xiàn)出相同的趨勢，但中國人群總Lp（a）的水平比西方人群稍低。
另外有研究提示：Lp（a）>30 mg/dL時，冠心?。–HD）患者接受經皮冠狀動脈介入術（PCI）以及冠狀動脈旁路移植術（CABG）后的無事件生存率都會大大降低。
于是，新的臨床問題又誕生了——從危險值到靶目標值，距離還有多遠？只有將Lp（a）水平降低，患者才能真正獲益。
一項發(fā)表于JAMA Cardiol上的孟德爾隨機化研究提示：
基因預測Lp（a）與冠心病風險之間的關聯(lián)，與Lp（a）濃度的絕對變化呈線性關系?；蝾A測Lp（a）每降低10mg/dL，預示著Lp（a）與冠心病（OR=0.942；95%CI，0.933-0.951）降低5.8%相關。
同樣，基因預測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每降低10mg/dL，預示著LDL-C與冠心?。∣R=0.855；95%CI，0.818-0.893）降低14.5%相關。
“這個研究其實給予了我們一定的信心，提示降低Lp（a）的水平或許能夠帶來真實的臨床獲益。”陳楨玥教授談到。
圖2 研究預測結果
同時陳楨玥教授表示：目前能夠降低Lp（a）的治療手段可及性還是比較有限的。
圖3 降低Lp（a）的治療手段
用什么來“拯救”你——Lp（a）？
FOURIER研究結果顯示：
在Lp（a）水平超過中位數(shù)的人群，使用前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶（PCSK9）抑制劑依洛尤單抗可以降低23%的CVD風險，而當Lp（a）大于120mmol/L時，則可以降低25%的事件風險，意味著Lp（a）低水平的患者從依洛尤單抗中獲益相對比較少。
Alirocumab的心血管結局臨床試驗ODYSSEYOUTCOMES研究提示：
基線Lp（a）是近期急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者主要心血管不良事件（MACE）和非致死性心肌梗塞（MI）的獨立預測因子，獨立于alirocumab和基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療。alirocumab降低Lp（a）與MACE和非致死性MI的風險降低相關，與基線LDL-C和并發(fā)LDL-C降低無關。
研究人員對FOURIER研究（在高風險受試者中對PCSK9抑制劑的進一步心血管結果研究）進行事后分析，以測試依洛尤單抗是否能降低深靜脈血栓形成或肺栓塞（VTE）事件風險。然后，將來自FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究的數(shù)據合并進行薈萃分析，以評估PCSK9抑制劑對VTE風險的分類作用。
研究結果顯示在FOURIER研究中，依洛尤單抗的VTE的風險比（HR）為0.71（95%CI，0.50-1.00；P=0.05），第一年沒有影響（HR 0.96；95%CI，0.57-1.62），但一年后降低46%（HR 0.54；95%CI，0.33-0.88；P=0.014）。
圖4 FOURIER研究結果
對FOURIER和ODYSSEYOUTCOMES研究進行的薈萃分析表明，PCSK9抑制劑可使VTE相對風險降低31%（HR 0.69；95%CI，0.53-0.90；P=0.007）?；€低密度脂蛋白膽固醇水平與VTE風險降低幅度之間無相關性。
相反，在基線Lp（a）水平較高的患者中，依洛尤單抗將Lp（a）降低33nmol/L，將VTE風險降低48%（HR 0.52；95%CI，0.30-0.89；P=0.017），而在基線Lp（a）水平較低的患者中，依洛尤單抗僅將Lp（a）降低7nmol/L，并且對VTE風險沒有影響（P相互作用=0.087；絕對風險降低P異質性=0.037）。
圖5 薈萃分析結果
“該亞組研究分析是第一個證實PCSK9抑制劑可以降低VTE風險，并獨立于基線LDL-C以及其降幅的?！标悩E玥教授談到。
又一個爭議問題被提出——PCSK9抑制劑可以降低VTE風險，但能否降低動脈血栓風險（ATE）？
靜脈和動脈疾病有一些共同的危險因素。從病理生理學的角度來看，動脈粥樣硬化和靜脈疾病的類似觸發(fā)機制被提出，包括炎癥、內皮損傷和高凝。
任何與動脈和靜脈血栓形成有關的疾病都可能屬于同一“泛血管綜合征”，這本身構成一種慢性、反復發(fā)作的炎癥性疾病。
2019年ECS/EAS指南中提出：
每個成年人一生中至少應考慮一次Lp（a）測量，以確定具有非常高的遺傳Lp（a）水平>180mg/dL（>430nmol/L）的人，這些人可能具有與雜合子家族性高膽固醇血癥相關的終生動脈粥樣硬化性心血管疾病風險。
最后，陳楨玥教授表示：“盡管從機制上來看，控制Lp（a）確實能夠抗動脈粥樣硬化以及抗血栓生成。但控制Lp（a）是否等于減少CVD，是否能夠帶來多重獲益，仍需要進一步探索。”
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