曹豐 教授
曹豐，主任醫(yī)師、教授，博士生導師，中國人民解放軍總醫(yī)院國家臨床老年醫(yī)學研究中心常務副主任。
國家杰出青年科學基金獲得者、國家冠心病介入中青年專家、中華醫(yī)學會心血管病學分會學組委員、全軍心血管青年委員會副主任委員，亞太心臟介入峰會（TCT-AP）、中國介入心臟病學大會（CIT）等主席團成員。2004年12月至2007年10月在美國斯坦福大學醫(yī)學院心臟科及核醫(yī)學科進行博士后及研究員工作。
發(fā)表SCI論文90余篇，獲各類國際學術會議獎項12次，4項國內外專利?！?em>Eur Heart J 》等23家SCI雜志專業(yè)審稿人?！吨腥A心血管病雜志》通訊編委、《心臟雜志》編委。參編中英文專著6部。
血脂異常和炎癥反應在動脈粥樣硬化形成過程中扮演重要角色，那么不同炎癥水平患者應用降脂“新秀”前蛋白轉換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑的心血管獲益如何？
近期Circulation刊發(fā)的FOURIER試驗最新分析表明，高敏C反應蛋白（hsCRP）水平越高的患者，其心血管事件發(fā)生率也越高；不論hsCRP水平如何，應用依洛尤單抗（瑞百安?）均能獲益，而hsCRP水平越高者，絕對心血管獲益越大。
再看FOURIER試驗：
FOURIER試驗在2017年美國心臟病學會（ACC）年會一經發(fā)布，備受關注。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際大規(guī)模多中心臨床試驗。共納入來自49個國家27564例既往有心肌梗死、缺血性腦卒中或癥狀性外周動脈疾病的高危心血管病患者，其中包括1021例中國患者。
研究顯示，在優(yōu)化他汀基礎上，給予依洛尤單抗，可降低59%的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，15%的非高密度脂蛋白膽固醇水平和27%的Lp(a)水平，以及15%的包括心梗、腦卒中、心血管死亡、冠脈血運重建及不穩(wěn)定心絞痛在內的主要終點事件風險。
在當前這項分析依洛尤單抗在不同炎癥水平患者心血管獲益的研究中，共分析了FOURIER試驗中27495例受試者，其中7981例基線hsCRP<1 mg/L，11177例在1~3 mg/L，8337例>3 mg/L。其中依洛尤單抗組中位hsCRP為1.7 mg/L，對照組為1.8 mg/L。
基線hsCRP水平較高，心血管事件發(fā)生率越高
研究顯示，基線hsCRP水平在<1 mg/L、1~3 mg/L和hsCRP>3 mg/L的受試者中，其主要復合終點（Ptrend<0.0001）和關鍵次要終點（Ptrend<0.0001）3年Kaplan-Meier事件率呈階梯狀上升，其中hsCRP>3 mg/L的患者最高（圖1）。
圖1 安慰對照組中不同基線hsCRP水平患者中心血管風險的差異
依洛尤單抗可使hsCRP水平最高者降低26%的主要終點事件絕對風險
此外，不論是依洛尤單抗組還是安慰劑對照組，在48周時hsCRP水平均降低了0.2 mg/dL（-1.0~0.4）。依洛尤單抗組其主要終點和關鍵次要終點相對風險的下降在不同hsCRP水平患者中一致（P-interactions>0.15）。
但在不同hsCRP水平患者中，應用依洛尤單抗主要終點和關鍵次要終點絕對風險下降，尤其在hsCRP>3 mg/L的人群下降最明顯，分別下降了2.6%和3.0%（圖2）。
圖2 不同hsCRP分層中，PCSK9抑制劑evolocumab組與安慰劑對照組心血管事件發(fā)生率
此外，研究還顯示，不良心血管事件發(fā)生率與LDL-C和hsCRP水平獨立相關，LDL-C和hsCRP最低的人群其心血管事件率最低。
但即使試驗開始1個月時LDL-C水平降到很低（<20 mg/dL），在hsCRP<1 mg/L、1~3 mg/L和>3 mg/L不同層次中，校正后的3年主要終點事件率仍分別為9.0%，10.8%和13.1%，關鍵次要終點事件率分別為5.3%，6.7%和8.9%（圖3）。
圖3 不同基線hsCRP水平中，試驗隨機化1個月時不同LDL-C水平患者主要終點（A）和關鍵次要終點（B）3年事件率的比較
PCSK9抑制劑有多種抗炎機制
研究者指出，動脈粥樣硬化疾病的二級預防中，需把握降低LDL-C和抗炎兩條線，以降低心血管殘余風險。目前這項研究以及之前發(fā)表的CANTOS研究均提示LDL-C和炎癥水平越低越好。
這項研究也不同程度支持了近期歐洲心臟病學會（ESC）動脈粥樣硬化與血管生物學工作組發(fā)布的明確降脂治療抗炎反應的立場文件。
該研究指出，大多數降脂治療具有抗炎和免疫調節(jié)作用，由于炎癥、脂質水平與動脈粥樣硬化有較強相關性，評估降脂治療的炎癥反應可能有助于確定心血管病預防中降脂治療藥物的最佳劑量及種類。
該研究也分析了PCSK9抑制劑的抗炎作用機制。雖然有研究表明PCSK9抑制劑不能有效降低C反應蛋白水平，但很多數據表明，這類藥物和其他降脂藥物一樣具有抗炎作用。而PCSK9本身就具有促炎效應，在急性冠脈綜合征、創(chuàng)傷、敗血癥患者中水平均升高。此外，PCSK9抑制劑還可降低Lp(a)水平，抑制炎癥及氧化應激。
來源：
[1] Bohula EA, Giugliano RP, Leiter LA, et al. Inflammatory and Cholesterol Risk in the FOURIER Trial[J]. Circulation, 2018, 138(2): 131-140.
[2] Tu?ón J, Badimón L, Bochaton-Piallat ML, et al. Identifying the anti-inflammatory response to lipid lowering therapy: aposition paper from the working group on atherosclerosis and vascular biology of the European Society of Cardiology[J]. Cardiovasc Res, 2019, 115(1): 10-19.
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