近年來(lái)，越來(lái)越多的大規(guī)模臨床研究為“膽固醇理論”添磚加瓦，推動(dòng)其上升為“膽固醇原則”。
低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）已成為各國(guó)指南推薦干預(yù)的首要血脂靶標(biāo)。我國(guó)血脂異常患者基數(shù)龐大，《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示LDL-C升高是我國(guó)心血管病的第三大危險(xiǎn)因素，加強(qiáng)血脂管理特別是膽固醇管理刻不容緩。
2022年血脂異常相關(guān)研究仍然是心血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)，主要包括強(qiáng)化降脂治療與動(dòng)脈粥樣斑塊特性改變、中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合非他汀類藥物與高強(qiáng)度他汀類藥物的降脂模式比較、強(qiáng)化降脂的長(zhǎng)期安全性和獲益、新的降脂靶點(diǎn)和方式的探索等。
回顧2022年“脂”關(guān)重要，不容錯(cuò)過(guò)的幾項(xiàng)大型臨床研究和新指南共識(shí)，以饗讀者。
HUYGENS研究和PACMAN-AMI研究
為“膽固醇原則”再添直觀證據(jù)
動(dòng)脈粥樣斑塊中脂質(zhì)池的主要成分就是膽固醇，沒(méi)有膽固醇便無(wú)法形成粥樣斑塊，沒(méi)有粥樣斑塊更無(wú)從談起動(dòng)脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）。
既往大規(guī)模臨床研究（從早期的4S研究到IMPROVE-IT、FOURIER研究），已證實(shí)降低膽固醇水平所帶來(lái)的臨床獲益，而對(duì)于其機(jī)理的探討主要來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
2022年新近公布的更多研究（HUYGENS研究、PACMAN-AMI研究）則利用新型影像學(xué)工具，更加直觀地闡明了膽固醇與斑塊的關(guān)系，從病理生理機(jī)制上為“膽固醇原則”再添有力證據(jù)，夯實(shí)了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）單克隆抗體獲益證據(jù)鏈，為從斑塊切入的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理方式奠定了基礎(chǔ)。
HUYGENS研究
其中，HUYGENS研究共納入161例非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，隨機(jī)分為依洛尤單抗組（80例），單用他汀類藥物組（81例）。
治療1年，利用光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（OCT）評(píng)估了依洛尤單抗對(duì)患者靶血管斑塊表型的影響，包括富含脂質(zhì)斑塊區(qū)域和斑塊負(fù)荷的OCT特征變化。
結(jié)果表明，與單用他汀類藥物相比，依洛尤單抗治療12個(gè)月可顯著增加靶血管斑塊最小纖維帽厚度（42.7 μm對(duì)21.5 μm，P＝0.015），降低最大脂質(zhì)弧（57.5°對(duì)31.4°，P＝0.04）、和斑塊體積百分比（-2.29%對(duì)-0.61%，P＝0.009），改善斑塊易損性，且LDL-C降低越多，最小纖維帽厚度增加越多，二者呈線性變化。
PACMAN-AMI研究
PACMAN-AMI研究較HUYGENS研究樣本量更大，采用的成像手段也更豐富，包括冠脈血管內(nèi)超聲（IVUS）、近紅外光譜（NIRS）和OCT。
該研究共納入300例接受高強(qiáng)度他汀類藥物以及經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的心肌梗死患者，隨機(jī)分為阿利西尤單抗組（150 mg每?jī)芍芷は伦⑸湟淮?，首劑在PCI術(shù)后的24 h內(nèi)，n＝148）和安慰劑組（n＝152）。
評(píng)估了兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)（PCI后24 h內(nèi)和52周后）阿利西尤單抗對(duì)兩個(gè)非梗死相關(guān)動(dòng)脈的斑塊脂質(zhì)成分以及表型的影響，這一點(diǎn)是對(duì)HUYGENS研究只針對(duì)罪犯血管的進(jìn)一步補(bǔ)充。
結(jié)果顯示，阿利西尤單抗組除LDL-C降低幅度更大（-84.8%對(duì)-50.7%）外，冠脈斑塊體積百分比減少幅度（-2.1%對(duì)-0.9%，P＝0.001），最大脂核負(fù)荷指數(shù)減少幅度（-79.4%對(duì)-37.6%，P＝0.006）和巨噬細(xì)胞聚集角度減小幅度（-26.0%對(duì)-16.0%，P＜0.001）也更大，同時(shí)最小纖維帽厚度增加（62.7%對(duì)33.2%，P＝0.001）也更多。
而且觀察到，冠脈斑塊體積百分比每降低1%，主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低22%，提示冠脈斑塊體積百分比的改善，最終可轉(zhuǎn)化為臨床終點(diǎn)事件獲益。
RACING研究提示
中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布
優(yōu)于高強(qiáng)度他汀
如前所述，LDL-C的降幅與斑塊負(fù)擔(dān)密切相關(guān)，再次力證了“膽固醇理論”。
作為決定著心血管事件獲益程度的關(guān)鍵，各國(guó)指南對(duì)ASCVD患者的LDL-C目標(biāo)值提出更嚴(yán)格要求，如50%下降和絕對(duì)值小于1.4 mmol/L。
對(duì)于降脂方式指南也提出他汀類藥物不達(dá)標(biāo)時(shí)可采用他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或PCSK9單克隆抗體的治療策略。但真實(shí)世界ASCVD患者LDL-C達(dá)標(biāo)率到底如何呢？
2022年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上，一項(xiàng)觀察性研究（DA VINCI研究）給出了答案。
DA VINCI研究
來(lái)自歐洲18個(gè)國(guó)家開(kāi)展的DA VINCI研究納入了2039例接受了規(guī)律降脂治療的ASCVD患者，結(jié)果顯示僅39%的患者LDL-C＜70 mg/dl ，61%的患者LDL-C≥70 mg/dl，基線LDL-C為93 mg/dl，估算整體10年心血管風(fēng)險(xiǎn)為32%。
值得注意的是，這些患者的降脂方案大部分停留在強(qiáng)化他汀類藥物的單藥治療模式，而采用聯(lián)合降脂治療比例不足10%。
RACING研究
為了解中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布是否可替代高強(qiáng)度他汀類藥物，韓國(guó)完成了一項(xiàng)以韓國(guó)人群為基礎(chǔ)的臨床研究（RACING研究）。
該研究采用多中心、隨機(jī)化、開(kāi)放標(biāo)簽、非劣效性研究設(shè)計(jì)，共納入3780例確診的ASCVD患者，隨機(jī)分為高強(qiáng)度他汀類藥物治療組（1886例）或中等強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療組（1894例），主要復(fù)合終點(diǎn)為3年內(nèi)心血管死亡、主要不良心血管事件或非致死性卒中發(fā)生率。
結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用中等強(qiáng)度他汀類藥物（瑞舒伐他汀，10 mg，每日1次）與依折麥布（10 mg，每日1次）相較于單用高強(qiáng)度他汀類藥物（瑞舒伐他汀，20 mg，每日1次），在預(yù)防主要復(fù)合終點(diǎn)方面療效相似（9.1%對(duì)9.9%），但聯(lián)合組具有更高的LDL-C達(dá)標(biāo)率（73%對(duì)55%），更好的耐受性和更低的不良反應(yīng)事件發(fā)生率（8.2%對(duì)4.8%）。
該研究結(jié)果用數(shù)據(jù)讓臨床重新審視指南，也力證了我國(guó)多年以來(lái)一直堅(jiān)持起始啟動(dòng)中等強(qiáng)度他汀類藥物，不達(dá)標(biāo)時(shí)時(shí)聯(lián)合非他汀類藥物的血脂管理模式是正確的，也為今后各國(guó)指南制定血脂管理模式提供了重要參考。
FOURIER-OLE研究提示
長(zhǎng)期使用PCSK9抑制劑強(qiáng)化降脂
具有良好安全性
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多國(guó)臨床研究（FOURIER研究）結(jié)束時(shí)，為進(jìn)一步探索依洛尤單抗長(zhǎng)期安全性和有效性，特開(kāi)展了進(jìn)一步研究（FOURIER-OLE研究）。
FOURIER-OLE研究
FOURIER-OLE研究共納入完成FOURIER研究的6635例患者，其中3355例患者曾為FOURIER研究依洛尤單抗組，3280例患者曾為FOURIER研究安慰劑組。
在延長(zhǎng)研究期間對(duì)所有入組患者均給予依洛尤單抗注射。
經(jīng)過(guò)平均5年的延長(zhǎng)觀察，結(jié)果顯示FOURIER-OLE研究期間的LDL-C平均維持在29 mg/dl左右，其不良事件發(fā)生與FOURIER研究期間相似，并且隨著時(shí)間的推移，沒(méi)有觀察到任何相關(guān)不良事件（包括腦出血）發(fā)生率增加的趨勢(shì)。
在FOURIER-OLE研究中，與曾為安慰劑組患者相比，曾為FOURIER研究中依洛尤單抗組患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院或冠脈血運(yùn)重建等主要不良事件發(fā)生率更低（P＝0.008），心血管死亡事件風(fēng)險(xiǎn)下降23%。
這一結(jié)果提示長(zhǎng)期（中位數(shù)7.2年）使用依洛尤單抗能降低LDL-C水平且具有良好安全性，早期使用PCSK9單抗的心血管獲益具有延遲效應(yīng)。
PROMINENT研究的提前終止
向貝特類藥物
降低ASCVD剩余風(fēng)險(xiǎn)提出挑戰(zhàn)
關(guān)于貝特類藥物降低甘油三酯（TG）水平是否能降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，一直存在爭(zhēng)議。
早期研究（ACCORD研究）分層分析及薈萃分析提示，對(duì)于基線TG＞2.3 mmol/L的人群，接受貝特類藥物治療，可顯著降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。
PROMINENT研究
為驗(yàn)證ACCORD研究分層分析結(jié)果，研究人員開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）調(diào)節(jié)劑培馬貝特（pemafibrate）的研究（PROMINENT研究）。
該研究采用多中心、雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，共納入10497例已接受中等或高等強(qiáng)度他汀類藥物治療后LDL-C達(dá)標(biāo)且基線TG輕中度升高[200～499 mg/dl（1 mg/dl＝0.0113 mmol/L）]和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）≤40 mg/dl的糖尿病患者（66.9%患有心血管?。S機(jī)接受安慰劑和培馬貝特（0.2 mg，每日2次）治療。
結(jié)果兩組的主要終點(diǎn)事件[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）1.03；95%置信區(qū)間（CI）0.91-1.15]、全因死亡（HR 1.04；95%CI 0.91-1.20）、次要心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率均無(wú)明顯差異。
因培馬貝特組臨床獲益不顯著，累積終點(diǎn)事件數(shù)量已超過(guò)預(yù)期，PROMINENT研究提前終止。
比較兩組的血脂水平，培馬貝特組較安慰劑組TG顯著降低26.5%，但非HDL-C幾乎沒(méi)有降低（-0.2%），且載脂蛋白B（Apo B）有輕度升高（4.8%）。
這一結(jié)果再次提示，不論針對(duì)什么血脂靶點(diǎn)（LDL-C或TG），采用什么措施（他汀類藥物或貝特類藥物），降脂治療是否能產(chǎn)生心血管獲益關(guān)鍵取決于致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒（非HDL-C或Apo B ）水平是否下降。
降脂治療進(jìn)入分子/基因靶向治療時(shí)代
針對(duì)LDL-C的小干擾核糖核酸（siRNA）和PCSK9反義寡核苷酸制劑新進(jìn)展
siRNA制劑inclisiran
因其給藥方式的優(yōu)化，inclisiran的療效及安全性也備受關(guān)注。針對(duì)inclisiran系列研究（ORION系列研究）中的ORION-9、10、11研究三期綜合分析顯示，給予inclisiran治療，540 d時(shí)LDL-C水平降低55%；90～540 d時(shí)LDL-C的均值降低52%，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。
納入15000例ASCVD患者的ORION-4研究旨在評(píng)價(jià)inclisiran的長(zhǎng)期安全性、有效性和遠(yuǎn)期心血管獲益，目前仍在隨訪中，預(yù)計(jì)2024年結(jié)束。
另一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的真實(shí)世界研究分析了61例因LDL-C水平升高而接受inclisiran治療的患者，評(píng)估這些患者接受inclisiran治療后的療效與安全性。
研究發(fā)現(xiàn)，接受inclisiran治療3個(gè)月后，患者LDL-C平均水平降低了34.6%（95%CI：29.3%-39.8%），基線接受他汀類藥物治療的患者在使用inclisiran后LDL-C降幅更為顯著，但由于基因的序列不一致，在真實(shí)世界中應(yīng)用inclisiran對(duì)LDL-C降低的個(gè)體差異很大。
反義寡核苷酸制劑
2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)公布了一項(xiàng)PCSK9反義寡核苷酸制劑AZD8233的2b期研究結(jié)果，共納入3個(gè)國(guó)家的19個(gè)中心119例血脂異?；颊?。
按照1：1：1：1隨機(jī)分配至皮下注射PCSK9靶向反義寡核苷酸90 mg、50 mg、15 mg或安慰劑組，并在最后一次給藥后隨訪長(zhǎng)達(dá)16周。
主要目標(biāo)是在第12周評(píng)估劑量與安慰劑對(duì)LDL-C（直接）水平的影響，15 mg、50 mg、90 mg和安慰劑組從基線到12周的LDL-C百分比變化分別為-39.4%、-73.0%、-79.4%和-2.2%。50 mg 和 90 mg組在治療后1周開(kāi)始觀察到有臨床意義的LDL-C水平降低（＞20%），所有PCSK9靶向反義寡核苷酸組的LDL-C水平降低持續(xù)到第14周（最后一次給藥后6周），并在第24周恢復(fù)到接近基線值。
Lp（a）指南及其干預(yù)制劑反義寡核苷酸和siRNA新進(jìn)展
藥物干預(yù)策略的發(fā)展不僅給患者帶來(lái)更多選擇，改善患者依從性，提高了血脂水平達(dá)標(biāo)率，也使得針對(duì)某些殘余血脂靶標(biāo)的干預(yù)成為可能，如脂蛋白（a）[Lp（a）]。
2022年歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)（EAS）發(fā)表了關(guān)于Lp（a）與ASCVD、主動(dòng)脈瓣狹窄的共識(shí)。
大量流行病學(xué)和遺傳學(xué)研究證據(jù)表明，Lp（a）水平與多種心腦血管疾病相關(guān)，甚至即使在非常低的LDL-C水平情況下，Lp（a）水平與心血管結(jié)局之間仍存在持續(xù)的因果關(guān)系。
因此，共識(shí)建議成年人應(yīng)至少檢測(cè)一次Lp（a）水平，并將基線Lp（a）水平作為ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分的預(yù)測(cè)變量，將Lp（a）視為減少血脂殘余風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵靶標(biāo)。
盡管目前尚缺乏特定針對(duì)Lp（a）的治療方法，但是新藥的發(fā)展使未來(lái)干預(yù)成為可能。
已有研究（HORIZON研究）明確了Lp（a）的反義寡核苷酸制劑pelacarsen可使Lp（a）下降79%～90%。
2022年ACC年會(huì)公布的另一項(xiàng)研究（APOLLO研究）為降低Lp（a）水平藥物治療再添新依據(jù)。
該研究表明Lp（a）siRNA制劑SLN360可顯著降低基線Lp（a）水平達(dá)46%～98%，呈劑量依賴性；受試者Lp（a）水平隨時(shí)間變化，最低點(diǎn)出現(xiàn)在給藥后30～60 d之間；隨后Lp（a）水平逐漸升高，但并未恢復(fù)到基線值；至150 d時(shí)，300 mg SLN360組和600 mg SLN360組各自Lp（a）水平降低仍高達(dá)70%和80%以上。
該結(jié)果提示SLN360可以安全有效降低Lp（a）水平，是目前Lp（a）抑制劑中持續(xù)時(shí)間最久的一種。
聚焦TG，ANGPTL3抑制劑新進(jìn)展
ANGPTL3作為脂蛋白酯酶（LPL）以及內(nèi)皮酯酶（EL）活性抑制因子，可直接影響富含TG的脂蛋白酯化，并通過(guò)低密度脂蛋白（LDL）受體影響LDL-C代謝。
在2021年發(fā)布的一項(xiàng)ANGPTL3全人源化單克隆抗體（evinacumab）對(duì)純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者降脂療效與安全性評(píng)價(jià)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究（ELIPSE-HoFH研究）中，evinacumab顯示出良好的效果，被視為頑固性高膽固醇血癥患者治療的新希望，也因此成為近年來(lái)備受關(guān)注的新型靶點(diǎn)之一。
2022年ACC年會(huì)公布的另一項(xiàng)研究（TRANSLATE-TIMI 70研究）進(jìn)一步考察了ANGPTL3反義寡核苷酸（vupanorsen）對(duì)接受他汀類藥物治療后非HDL-C仍≥100 mg/dl且TG為150～500 mg/dl 40歲以上患者血脂譜的影響。
與ELIPSE-HoFH研究結(jié)果不同，在TRANSLATE-TIMI 70研究中盡管vupanorsen對(duì)ANGPTL3的抑制率已高達(dá)69.9%～95.2%，也能顯著降低非HDL-C水平（22.0%～27.7%，P＜0.001）和TG水平（41.3%～56.8%，P＜0.001），但對(duì)LDL-C和Apo B的作用卻相對(duì)較小，提示對(duì)于LDL受體正常的對(duì)象，ANGPTL3抑制劑的效應(yīng)有待進(jìn)一步探討。
此外，由于vupanorsen未能同時(shí)降低Apo B和膽固醇水平，意味著其在降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)方面的臨床前景可能相當(dāng)有限。
就安全性而言，高劑量vupanorsen可增加肝酶水平升高風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致劑量依賴性肝脂肪比例增加，其臨床獲益仍需更多研究支持。以ANGPTL3為靶點(diǎn)的研究道阻且長(zhǎng)，讓我們拭目以待。
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