作者：復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 葛均波
LDL-C在ACS的二級(jí)預(yù)防中扮演著怎樣的角色？從1913年Anichkov提出“膽固醇假說(shuō)”開(kāi)始，近百年來(lái)大量流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究反復(fù)論證了“膽固醇理論”。目前學(xué)界一致認(rèn)為，高膽固醇血癥患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。而在上世紀(jì)90年代前，對(duì)于膽固醇應(yīng)該降到什么水平仍沒(méi)有正確的認(rèn)識(shí)。
1994年4S研究[1]的揭曉對(duì)血脂異常管理的影響具有劃時(shí)代意義，此后一系列他汀藥物相關(guān)的臨床試驗(yàn)證明，降低膽固醇水平可以顯著降低ASCVD的發(fā)生率與致死致殘率，甚至降低全因死亡率。與此同時(shí)，早期的降脂藥物如煙酸、貝特類等并未發(fā)現(xiàn)明顯的全因死亡率獲益，許多學(xué)者認(rèn)為“他汀是硬道理”。
2017年FOURIER研究[2]結(jié)果在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）大會(huì)上公布，其主要納入的人群為穩(wěn)定性冠心病患者，研究中使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑 他汀方案將LDL-C降低到平均30 mg/dl，仍然帶來(lái)了更多的臨床獲益。那么對(duì)于ACS患者，PCSK9抑制劑是否有同樣的效果呢？時(shí)間來(lái)到2018年，同樣在ACC大會(huì)上，Odyssey OUTCOMES研究[3]結(jié)果公布，其結(jié)果證實(shí)了ACS患者在接受PSCK9抑制劑的治療后LDL-C降到了更低的水平，并且還能進(jìn)一步增加臨床獲益。連續(xù)發(fā)布的大型研究夯實(shí)了“膽固醇理論”：只要能夠降低LDL-C就能讓患者獲益；同時(shí)研究也引發(fā)了我們的思考，對(duì)于ACS患者而言，LDL-C水平的目標(biāo)值仍有下探空間。
LDL-C目標(biāo)值應(yīng)該定到多少，同樣是一個(gè)逐步驗(yàn)證并下探的過(guò)程。2018年Odyssey OUTCOMES研究結(jié)果顯示，與他汀 安慰劑組相比，他汀 PCSK9抑制劑alirocumab組的LDL-C水平下降了54.7%，而主要終點(diǎn)（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛的復(fù)合終點(diǎn)）風(fēng)險(xiǎn)降低了15%。可以看出，無(wú)論是FOURIER研究還是Odyssey OUTCOMES研究，應(yīng)用PCSK9抑制劑所能達(dá)到的LDL-C水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于指南推薦，同時(shí)不良反應(yīng)并未增加。
除LDL-C之外，脂蛋白(a)[Lp(a)]作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，同樣與動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成有密切的相關(guān)性，但此前并未有臨床研究證實(shí)其他降脂藥物可以大幅降低Lp(a)水平，尤其是Lp(a)基線高的人群。Odyssey OUTCOMES研究發(fā)現(xiàn)alirocumab能夠降低Lp(a)，亞組分析結(jié)果證明Lp(a)確實(shí)可預(yù)示近期ACS患者的主要終點(diǎn)事件。不僅如此，alirocumab所帶來(lái)的Lp(a)和LDL-Ccorr下降，能夠獨(dú)立地減少主要終點(diǎn)事件和總體冠脈事件，這提示，對(duì)于一些近期ACS患者，Lp(a)可作為治療靶標(biāo)。當(dāng)然，對(duì)于降低Lp(a)是否進(jìn)一步增加臨床凈獲益，未來(lái)有待更多研究。
從研究結(jié)果來(lái)看，“The Lower The Better”的理論已經(jīng)被廣泛接受，并得到驗(yàn)證，更低的LDL-C水平能夠帶來(lái)更多的臨床獲益。從各國(guó)指南的更新內(nèi)容來(lái)看，不同人群的LDL-C目標(biāo)值總體呈下降趨勢(shì)。隨著更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)表，ACS高危人群LDL-C目標(biāo)值降到70 mg/dl以下仍可持續(xù)降低心血管事件發(fā)生率。
筆者2015年在Cardiology Plus雜志上發(fā)表的述評(píng)文章首次提出將LDL-C降低到新生兒水平。即使通過(guò)高強(qiáng)度降脂治療，LDL-C水平降低至55 mg/dl，心血管事件的發(fā)生率仍有0.77~1.36/100人-年。多國(guó)研究分析顯示，新生兒LDL-C水平約為30 mg/dl左右，出生時(shí)并沒(méi)有動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，可能這就是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化最佳的LDL-C水平。盡管降低LDL-C可以讓患者更多獲益，但在實(shí)際臨床工作中，患者LDL-C控制率和達(dá)標(biāo)率不容樂(lè)觀。DYSIS-China研究[4]顯示，他汀的治療率為88.9%，但在接受調(diào)脂治療的患者中，38.5%未達(dá)到LDL-C目標(biāo)值，且心血管病危險(xiǎn)分層較高組不達(dá)標(biāo)率更高。
對(duì)于我國(guó)的降脂治療臨床現(xiàn)狀，一方面需要更規(guī)范的治療，另一方面對(duì)于極高危/高?；颊?，需要有效的強(qiáng)化降脂方案。既往調(diào)查研究顯示，相較于歐美人群，中國(guó)人群基線膽固醇水平低，對(duì)他汀敏感性高、耐受性差，因此我們需要找出更適合中國(guó)人群的治療方案。聯(lián)合降脂的方案或許可以兼顧有效性和安全性，日本研究者為了驗(yàn)證他汀 膽固醇吸收抑制劑方案在亞洲人群的效果，進(jìn)行了HIJ-PROPER研究。2016年HIJ-PROPER研究[5]在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）會(huì)議上發(fā)布的結(jié)果顯示，中等劑量他汀 依折麥布組的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率與對(duì)照組相比有所下降，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
這一結(jié)果在讓很多國(guó)內(nèi)醫(yī)師產(chǎn)生了困惑：什么樣的降脂方案適合中國(guó)人群？在東亞人群中進(jìn)行的Odyssey EAST研究或許指出了方向，其研究結(jié)果顯示，alirocumab組LDL-C水平較基線下降了56%，Lp(a)較基線下降了30.3%，證實(shí)了alirocumab在東亞人群中的降脂療效和安全性與全球心血管終點(diǎn)研究Odyssey OUTCOMES類似。限于指南相對(duì)于臨床研究的滯后性，我們不應(yīng)滿足于將LDL-C降到70 mg/dl。對(duì)于ACS這類極高危人群，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)降到50 mg/dl、40 mg/dl甚至30 mg/dl仍能繼續(xù)帶來(lái)獲益。PCSK9抑制劑作為能夠有效大幅降低LDL-C超過(guò)50％的藥物，為ACS患者帶來(lái)了更多選擇。
參考文獻(xiàn)
[1] Pedersen T R , Kjekshus J , Berg K , et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). 1994. Atherosclerosis, 1994, 5(3):81-87.
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[3] Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-107.
[4] Zhao S , Wang Y , Mu Y , et al. Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China: Results of the DYSlipidemia International Study (DYSIS). Atherosclerosis, 2014, 235(2):463-469.
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葛均波
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
中國(guó)科學(xué)院院士、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師
現(xiàn)任世界心臟聯(lián)盟（WHF）常務(wù)理事、中國(guó)心血管健康聯(lián)盟主席，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)，上海市心血管病研究所所長(zhǎng)。長(zhǎng)期致力于冠狀動(dòng)脈疾病診療策略的優(yōu)化與技術(shù)革新，在血管內(nèi)超聲技術(shù)、新型冠脈支架研發(fā)、復(fù)雜疑難冠脈疾病介入策略、冠脈疾病細(xì)胞治療等領(lǐng)域貢獻(xiàn)了一系列成果。
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