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FOURIER研究的結(jié)果匯報(bào)被安排在了ACC的第一天，該研究是一項(xiàng)跨國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了PCSK9抑制劑Evolocumab聯(lián)合他汀類藥物與安慰劑加他汀相比，能否降低心血管事件。本研究入選了27500例受試者，這些患者存在心肌梗死（MI）、缺血性卒中或癥狀性外周動(dòng)脈疾病，且優(yōu)化他汀治療基礎(chǔ)上LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl。

現(xiàn)在，除了他汀外，也有不少其他類型的降脂藥，但為什么PCSK9抑制劑會(huì)讓這么多人關(guān)注呢？

這是因?yàn)槌似渌抵幎急仨毢退÷?lián)用，單獨(dú)使用都不能降低主要心血管事件（MACE）。但PCSK9抑制劑的小規(guī)?；颊咴囼?yàn)結(jié)果表明，單獨(dú)PCSK9抑制劑，或在“他汀+依折麥布”基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑，可使LDL-C水平下降50%或更多。這就為他汀類不耐受、抵抗和家族遺傳性高膽固醇血癥患者帶來了現(xiàn)實(shí)的解決方案。

因此，全球心腦血管病醫(yī)生和專家都在關(guān)注著這個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、大規(guī)模、國(guó)際多中心臨床協(xié)作試驗(yàn)——FOURIER的結(jié)果。也沒令大家失望，F(xiàn)OURIER臨床試驗(yàn)的結(jié)論：

• 在他汀治療的基礎(chǔ)上，PCSK9抑制劑Evolocumab能安全地顯著降低主要心血管事件；

• 在目前降脂治療靶標(biāo)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低LDL-C有進(jìn)一步的得益；

• 且其安全性和耐受性并不劣于他汀類藥。

主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比

次要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比

隨訪26個(gè)月時(shí)（中位數(shù)隨訪時(shí)間）結(jié)果顯示，與納入研究時(shí)相比，研究結(jié)束時(shí)他汀治療組患者LDL-C水平無變化，他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑組患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。

研究結(jié)束時(shí)主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為9.8%與11.3%（P<0.001），降幅15%。關(guān)鍵二級(jí)終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）發(fā)生率分別為5.9%與7.4%（P<0.001），降幅20%。兩組受試者全因死亡率分別為3.2%與3.1%（P=0.54），心血管死亡率分別為1.8%與1.7%（P =0.62）。

與之相比，另一個(gè)PCSK9抑制劑試驗(yàn)——SPIRE試驗(yàn)的結(jié)果就沒這么好了。受試者在使用輝瑞的PCSK9抑制劑Bococizumab的時(shí)候，體內(nèi)出現(xiàn)了抗藥物抗體，顯著降低了減LDL作用。

新的數(shù)據(jù)分析顯示（數(shù)據(jù)來自6個(gè)試驗(yàn)的4300例受試者），其他PCSK9抑制劑比如，Alirocumab和Evolocumab并沒有這個(gè)問題。這個(gè)差異的出現(xiàn)很有可能是因?yàn)锽ococizumab是部分鼠源性單克隆抗體，而另外兩種藥物用的是完全人體化的單克隆抗體。

在整個(gè)Bococizumab項(xiàng)目中，接受Bococizumab治療的患者中48%產(chǎn)生了抗藥抗體，29%產(chǎn)生中和抗體。不過即便如此，Bococizumab依然降低了高?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)（21%）。

但最后，由于藥物的免疫原性問題，輝瑞還是決定停止Bococizumab的開發(fā)，SPIRE 1和SPIRE 2試驗(yàn)提前終止。

參考資料：

Evolocumab Added to Statins Cuts CV Events in FOURIER Trial

SPIRE Trials: Immune Response Thwarts PCSK9 Inhibitor Bococizumab

本次ACC大會(huì)上另一組試驗(yàn)是關(guān)于利伐沙班的EINSTEIN CHOICE研究和GEMINI-ACS-1研究。兩項(xiàng)研究都選擇了阿司匹林作為對(duì)照。

EINSTEIN CHOICE試驗(yàn)有3396例接受6~12個(gè)月抗凝治療的靜脈血栓栓塞（VTE）患者，這些受試者隨機(jī)接受10mg或20mg利伐沙班及100mg阿司匹林（qd）治療，持續(xù)12個(gè)月。

在《NEJM》上的結(jié)果顯示，兩個(gè)利伐沙班劑量組的復(fù)發(fā)性VTE（主要終點(diǎn)）發(fā)生率明顯低于阿司匹林組；兩利伐沙班組的次要復(fù)合終點(diǎn)事件（復(fù)發(fā)性VTE、心梗、缺血性卒中及系統(tǒng)性栓塞）發(fā)生率也明顯降低，且沒有增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

EINSTEIN CHOICE的主要結(jié)果

該結(jié)果證實(shí)了減量利伐沙班在明確病因VTE患者中的安全性，作者們建議這類出血風(fēng)險(xiǎn)不高且很有可能再發(fā)VTE的患者延長(zhǎng)3個(gè)月的抗凝治療。而對(duì)于無法支付利伐沙班治療費(fèi)用的患者，可應(yīng)用校正劑量的華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

在GEMINI-ACS-1試驗(yàn)中，有3037例心臟生物標(biāo)志物陽(yáng)性、心電圖提示缺血性改變或造影提示動(dòng)脈粥樣硬化病變的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者，隨機(jī)進(jìn)行2.5mg利伐沙班（bid）加P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）或100mg 阿司匹林（qd）治療，持續(xù)180天。

研究結(jié)果顯示，使用利伐沙班替代ACS患者雙抗治療（DAPT）中的阿司匹林并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但并未得到更好的預(yù)后。

這是項(xiàng)陰性試驗(yàn)結(jié)果，因此根據(jù)這樣的結(jié)果，大多數(shù)醫(yī)生應(yīng)該繼續(xù)堅(jiān)持阿司匹林加P2Y12抑制劑治療。

參考資料：

EINSTEIN CHOICE: Rivaroxaban Beats Aspirin for VTE Recurrence

Rivaroxaban Doesn't Increase Post-ACS Bleeding vs Aspirin: GEMINI-ACS-1 Trial

這兩組試驗(yàn)看上去都是“一勝一敗”，但那些失敗的試驗(yàn)真的就沒有意義么？不見得，就比如SPIRE試驗(yàn)終止的原因，很大一部分是在于輝瑞認(rèn)為Bococizumab市場(chǎng)前景黯淡，作為藥物研發(fā)企業(yè)，這一做法可以理解，但從醫(yī)學(xué)角度而言卻頗感可惜。

Steve Nissen教授

并且，SPIRE試驗(yàn)的共同作者，歷任ACC主席的Steve Nissen教授也認(rèn)為，這個(gè)結(jié)果并不能阻礙類似的部分鼠源性PCSK9抑制劑的研發(fā)，因?yàn)橥耆梭w化的PCSK9抑制劑雖然效果顯著，但價(jià)格昂貴，如果部分鼠源性PCSK9抑制劑能以少許免疫原性為代價(jià)，但在價(jià)格上卻能形成競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，那這類藥物也是有繼續(xù)開發(fā)的意義的。