質(zhì)子治療：已有證據(jù)、當(dāng)前挑戰(zhàn)和未來(lái)規(guī)劃
質(zhì)子治療是當(dāng)前醫(yī)學(xué)物理界的一大前沿?zé)狳c(diǎn)，是二十世紀(jì)腫瘤放療方法學(xué)一個(gè)質(zhì)的飛躍，11 月出版的 CANCER 2014 年第 6 期，圍繞著質(zhì)子治療制作了一期專(zhuān)刊，美國(guó)密歇根州大學(xué)腫瘤放療科的 Daniel A 為本期專(zhuān)刊撰寫(xiě)了刊首語(yǔ)。
帶電粒子療法用于治療癌癥并不是新的現(xiàn)象，質(zhì)子治療的物理優(yōu)勢(shì)最早在上世紀(jì) 40 年代中期就被提出，到數(shù)十年后第一份臨床報(bào)告出現(xiàn)。我們清楚地看到這項(xiàng)技術(shù)目前的增長(zhǎng)：全球現(xiàn)已建成 50 個(gè)治療中心，而更多的中心已在規(guī)劃中。
這些中心的日漸普及和與之相關(guān)的費(fèi)用引發(fā)了醫(yī)學(xué)著作中顯著而激烈的爭(zhēng)論。
一些人認(rèn)為應(yīng)通過(guò)隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這種新技術(shù)的實(shí)用性，另一些人主張物理參數(shù)和推定的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)使此類(lèi)試驗(yàn)的開(kāi)展并非必需甚至可能缺乏倫理道德，特別是在最年輕的患者群體中，他們是最易受到放療遲發(fā)效應(yīng)影響的人群。
然而，關(guān)于質(zhì)子治療的效用和實(shí)用性的爭(zhēng)論一直存在，通常這種爭(zhēng)論圍繞著與之關(guān)聯(lián)最多的疾?。ㄖ辽僭诿绹?guó)）－局限性前列腺癌。
本期的癌癥雜志中多篇綜述，對(duì)質(zhì)子治療在多種疾病部位治療中的研究現(xiàn)狀和證據(jù)水平進(jìn)行了評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)這種不斷發(fā)展的技術(shù)用于每一種疾病的獨(dú)有物理學(xué)、生物學(xué)和臨床挑戰(zhàn)，以試圖拓寬辯論的范圍。
以對(duì)放療敏感的正常組織近似估計(jì)，胃腸道腫瘤可能是最關(guān)鍵的需求之一，也是放療水平提高面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)。在一系列挑戰(zhàn)性腫瘤的治療中，質(zhì)子的獨(dú)特劑量學(xué)特征是否伴隨著運(yùn)動(dòng)不確定性，半影是否將轉(zhuǎn)化為臨床獲益，這些問(wèn)題還有待觀察。
Dionisi 等重點(diǎn)討論質(zhì)子治法用于肝臟腫瘤的研究，有強(qiáng)有力的輻射劑量量效關(guān)系證據(jù)，立體定位放療技術(shù)的進(jìn)步已轉(zhuǎn)化為腫瘤的治療方法；而 Plastaras 等針對(duì)一些存在挑戰(zhàn)和問(wèn)題的腫瘤治療，包括胰腺、食道、直腸以及胃腸道部位的其他腫瘤，這些腫瘤的治療需求強(qiáng)盛而現(xiàn)有數(shù)據(jù)卻很稀少。
Ho 等則集中在淋巴瘤的治療研究，這種疾病的放療有長(zhǎng)達(dá)十年的歷史，但它由于次發(fā)惡性腫瘤和遲發(fā)的心肺毒性風(fēng)險(xiǎn)而倍受關(guān)注，尤其是局部復(fù)發(fā)情況很常見(jiàn)的霍奇金淋巴瘤，長(zhǎng)期生存是人們期待達(dá)到的目標(biāo)。
質(zhì)子療法對(duì)小兒惡性腫瘤的治療最為緊迫和必要，兒童患者對(duì)于放療的遲發(fā)不良反應(yīng)最為敏感，因而似乎是檢驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新的理想候選者。
單獨(dú)的物理學(xué)特性并不能預(yù)測(cè)成功兒科腫瘤放射方案，McMullen 等在關(guān)于兒科質(zhì)子治療計(jì)劃實(shí)踐的綜述中提到通過(guò)腫瘤放療科、家庭科、放射科、麻醉科、兒科、腫瘤科和兒童生活專(zhuān)業(yè)人士之間的交流來(lái)優(yōu)化程序性的治療。
隨后 McGovern 等和 Yock 針對(duì)腦瘤的問(wèn)題，腦脊髓放療的復(fù)雜性以及質(zhì)子治療對(duì)神經(jīng)認(rèn)知和腦垂體功能以及對(duì)發(fā)生發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響提出看法。Keole 等則關(guān)注軟組織肉瘤的治療，這類(lèi)疾病獨(dú)特的生物學(xué)特性和治療方法以及不同的解剖位置對(duì)治療提出了新的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。
Pugh 和 Lee 針對(duì)質(zhì)子治療用于前列腺癌的當(dāng)前狀況提出看法，這一領(lǐng)域的治療獲臨床關(guān)注時(shí)間最久最深入，也獲得了最大的爭(zhēng)議。然而，由于該疾病的患病率和常規(guī)放療造成的長(zhǎng)期毒性影響，這個(gè)部位的腫瘤治療仍有待能產(chǎn)生大量社會(huì)影響的改進(jìn)。
Ahn 等人評(píng)估當(dāng)前質(zhì)子治療應(yīng)用于頭頸部癌癥的治療證據(jù)。由于病灶的獨(dú)特性，使它可能有一些其他腫瘤所不能及的獲益，輻射技術(shù)改進(jìn)所獲得的獲益，隨后在一些前瞻性的 III 期臨床試驗(yàn)中證實(shí)，強(qiáng)調(diào)放射治療降低了頭頸部腫瘤產(chǎn)生毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，提高了生活質(zhì)量。
在過(guò)去 10 年中輻射技術(shù)獲得實(shí)質(zhì)性和臨床意義提高的另一個(gè)治療領(lǐng)域是肺癌治療。質(zhì)子療法用于肺癌的嘗試和評(píng)估由 Simone 等人開(kāi)展，他們面對(duì)的重大挑戰(zhàn)包括正常組織限制、腫瘤運(yùn)動(dòng)和組織密度的不同，這可能產(chǎn)生這個(gè)患病部位治療最深遠(yuǎn)的意義。
最后，Uhl 等通過(guò)強(qiáng)調(diào)已經(jīng)完成和正在進(jìn)行中的使用碳離子治療的試驗(yàn)，擴(kuò)大了帶電粒子治療法的潛在影響，這種治療方法的物理學(xué)和生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)可能更具有深遠(yuǎn)意義。
總之，編者希望讀者查看這些綜述專(zhuān)題，認(rèn)識(shí)對(duì)質(zhì)子治療和其它帶電粒子治療法在目前所取得的突出成就和面對(duì)的挑戰(zhàn)，以及對(duì)這個(gè)有前途并在成長(zhǎng)和不斷發(fā)展的腫瘤治療領(lǐng)域進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和進(jìn)一步研究的需要。
質(zhì)子治療在肺癌中的應(yīng)用
美國(guó)賓夕法尼亞州大學(xué)腫瘤放射科的 Charles B 醫(yī)生和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤放射科的 Ramesh Rengan 醫(yī)生聯(lián)合撰寫(xiě)質(zhì)子治療用于肺癌的綜述文章，對(duì)質(zhì)子療法在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)價(jià)，文章發(fā)表在 2014 年第 6 期的 CANCER 上。
摘 要
肺癌是美國(guó)和世界各地癌癥死亡的主要原因。放療在轉(zhuǎn)移性肺癌的治療中起著重要作用。單純放療可以治愈Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。放療也可作為綜合治療的組成用于治療局部晚期 NSCLC。
目前放療的開(kāi)展受限于正常組織結(jié)構(gòu)所吸收的輻射劑量和治療相關(guān)毒性的限制。肺癌的質(zhì)子治療可減少正常組織（包括肺、食道和脊髓）吸收的輻射劑量，也有望降低治療毒性。質(zhì)子治療允許更為安全地進(jìn)行再照射治療和結(jié)合化療及手術(shù)的放療。
本文探討了肺癌采用質(zhì)子治療的原理，著重介紹了用于早期和局部晚期 NSCLC 治療的幾個(gè)重要研究。
背景介紹
據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年的肺癌和支氣管惡性腫瘤病例有 224,210 例。肺癌占美國(guó)惡性腫瘤死亡的原因之首，每年有 163660 人死于肺癌。肺癌的主要病理類(lèi)型是 NSCLC，約占肺部惡性腫瘤的 86％。由于近半數(shù)診斷為肺癌的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，NSCLC 的 5 年存活率有限，僅為 16％。
對(duì)于患者的局部疾病，放療通常是根治性治療手段的一部分。在不能手術(shù)的 I 期 NSCLC 治愈意向患者中，放療作為單一療法常常用于因?yàn)椴l(fā)癥或肺功能差而不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。
放療也作為多學(xué)科綜合治療的組成部分，與化療和 / 或手術(shù)結(jié)合，作為局部晚期 NSCLC 治愈意向性治療手段，用于控制轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者經(jīng)常出現(xiàn)的大量癥狀，通過(guò)放療可緩解癥狀。由于治療的復(fù)雜性所限，通常采用適度放療劑量照射。
在以治愈為目的根治性放療中常常采用更高劑量，治療和劑量必須在預(yù)期的治療毒性與實(shí)現(xiàn)腫瘤局部控制的可能性之間取得平衡。事實(shí)上，為了限制輻射損傷鄰近正常組織的風(fēng)險(xiǎn)，放療往往達(dá)不到殺死腫瘤的劑量。
質(zhì)子治療用于 NSCLC 時(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)放療光路和增加治療野的數(shù)量，可以限制釋放到正常組織的輻射劑量。然而放療所產(chǎn)生的毒性，如放療期間和放療后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)經(jīng)常發(fā)生的食管炎和放射性肺炎，使放療的療效受到限制。
質(zhì)子治療的原理
質(zhì)子治療能改善劑量定位，這為減少肺癌放療的潛在毒性提供了可能。光子和電子大部分的能量?jī)?chǔ)存在患者體表附近，在原發(fā)腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的深度位置或僅獲得低劑量照射；與光子和電子的特性相反，質(zhì)子治療的物理性能允許能量?jī)?chǔ)存在特定深度，也稱(chēng)為 Bragg 峰。
到達(dá)特定深度后，質(zhì)子能夠?qū)崿F(xiàn)能量的快速衰減，使得正常組織吸收的輻射劑量很少或未吸收輻射劑量。因此放療靶區(qū)體積遠(yuǎn)端的正常組織也可以幸免。質(zhì)子療法已被證實(shí)在一些惡性腫瘤治療中可降低釋放至正常組織結(jié)構(gòu)的輻射劑量，降低正常組織毒性。
支持肺癌質(zhì)子治療的理由尤其突出（表 1）。質(zhì)子治療可降低正常關(guān)鍵組織結(jié)構(gòu)的照射劑量，如肺、食道、心臟、臂神經(jīng)叢和脊髓等，這可能導(dǎo)致了急性毒性和遲發(fā)毒性發(fā)生下降。
質(zhì)子治療可能更適于劑量遞增，這有助于提高腫瘤局部控制，使得放療與手術(shù)和化療結(jié)合的三聯(lián)療法更好地實(shí)施，使局部控制和無(wú)進(jìn)展生存期得以改善。與光子治療相比，質(zhì)子治療也可以使接近重要器官的腫瘤以及局部復(fù)發(fā)腫瘤的治療更加安全。
I 期 NSCLC
局部 NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)。但約有 15％～20％的 I 期 NSCLC 患者不能進(jìn)行根治性手術(shù)切除。對(duì)于不能手術(shù)的心血管病或慢性肺病患者和拒絕手術(shù)的患者，標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方法是根治性放療。
由于大分割放射治療或立體定向體部放射治療（SBRT）與常規(guī)劑量分割放療相比，能夠提高局部控制率，因此這種根治性放療方法的臨床使用日漸增加。然而這些技術(shù)提供更大分割劑量的同時(shí)也與毒性的增加有關(guān)，特別是對(duì)于靶區(qū)體積中心定位。
計(jì)算機(jī)模擬和劑量設(shè)計(jì)試驗(yàn)都已證實(shí)，與光子治療相比，質(zhì)子治療早期 NSCLC 可提高靶區(qū)覆蓋率，降低風(fēng)險(xiǎn)器官的劑量。
已發(fā)表的用于 I 期 NSCLC 的 10 個(gè)質(zhì)子治療臨床試驗(yàn)，包括與 SBRT 比較觀察是否可降低放療的毒性，或與常規(guī)劑量分割放療比較觀察是否可提高局部控制率（見(jiàn)表 2）。
其中較早期的一個(gè)質(zhì)子治療報(bào)道是 Loma Linda 大學(xué)醫(yī)學(xué)中心發(fā)表于 1999 年的前瞻性研究，在研究中，37 例治療患者中 27 例為 I 期 NSCLC，患者接受單一的質(zhì)子治療或質(zhì)子和光子結(jié)合治療。2 年局部控制率為 87％，總生存率為 31％。
Loma Linda 大學(xué)研究人員開(kāi)展的一項(xiàng) II 期試驗(yàn)共納入 68 例受試者，均為早期 NSCLC 不能手術(shù)或拒絕手術(shù)患者，采用 51 或 60 CGE/10F/2Wks（Cobalt Gray Equivalent， 等效鈷 60 劑量）劑量治療。在 30 個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期時(shí)，無(wú)一例出現(xiàn)癥狀性放射性肺炎，3 年局部控制率為 74％；接受 60 CGE 劑量患者的 3 年總生存率達(dá)到 44％，顯著高于接受 51CGE 的患者（55％vs 27%）。
在這項(xiàng)研究的最新報(bào)告中，共 111 例患者接受大分割質(zhì)子治療。4 年總生存率隨照射劑量增加而提高，51、60、70 CGE/10F 的 OS 分別為 18％、32％和 51％。
采用大分割質(zhì)子治療的另幾個(gè)早期研究在日本進(jìn)行。日本筑波大學(xué)的研究人員治療了 51 例 NSCLC，28 例為 I 期患者。在其回顧性研究中報(bào)告的 5 年總生存率為：IA 期患者 (9 例)-70%，IB 期患者（19 例）-16％，2 級(jí)或 2 級(jí)以上肺毒性發(fā)生率為 8％。
千葉市國(guó)立癌癥醫(yī)院回顧報(bào)告顯示，37 例Ⅰ期 NSCLC 以 20 分割總劑量 70?94 CGE 治療后， 2 年局部控制充為 80％，總生存率為 80％，2 級(jí)或 2 級(jí)以上肺毒性發(fā)生率為 16%。
筑波大學(xué)研究人員采用大分割質(zhì)子治療前瞻性治療了 21 例Ⅰ期 NSCLC。 2 年總生存率為 74％，局部控制率為 95％。5% 患者發(fā)生 2 級(jí)肺炎。這個(gè)研究的最新進(jìn)展是，55 例 I 期 NSCLC 以 66 CGE /10F 治療外周腫瘤或 72.6CGE/22F 治療中心腫瘤，2 年總生存率為 97.8％，3 級(jí)肺炎發(fā)生率為 3.6％。
在筑波大學(xué)最新消息中，74 例患者（80 個(gè)病變）以上述相同方案治療外周或中心腫瘤，3 年和 5 年總生存率分別為 76.7％和 65.8％，3 年和 5 年局部控制率均為 81.8% 。
Iwata 等也分別發(fā)表了兩篇粒子治療早期 NSCLC 的研究報(bào)告，分別記述了質(zhì)子治療或碳離子治療的結(jié)果。
第一篇共 80 例受試者，中位隨訪(fǎng)期為 30.5 個(gè)月，第二篇共 70 例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間 51 個(gè)月。70 例患者中位隨訪(fǎng) 51 個(gè)月。質(zhì)子治療的 4 年總生存率為 58%，可手術(shù)患者的生存率 72％。這些結(jié)果支持了質(zhì)子治療用于不能手術(shù)的 I 期肺癌的療效和安全性。
局部晚期 NSCLC
劑量學(xué)和臨床研究（表 3）的結(jié)果為質(zhì)子治療用于局部晚期 NSCLC 患者的治療提供了證據(jù)支持。質(zhì)子治療對(duì)局部晚期 NSCLC 已顯示，可減少正常的重要組織（肺、食道、心臟和脊柱）輻射吸收量。質(zhì)子治療還可以通過(guò)減少風(fēng)險(xiǎn)器官的劑量更安全地在放療中遞增劑量，優(yōu)于調(diào)強(qiáng)放療。
盡管目前調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療在臨床尚未常規(guī)化用于肺癌治療，但質(zhì)子治療有更多的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，也可使得對(duì)正常關(guān)鍵組織的照射量進(jìn)一步減少。
MD Anderson 癌癥中心開(kāi)展的一項(xiàng) II 期臨床研究也支持了質(zhì)子治療在局部晚期 NSCLC 中的使用。
44 例 III 期患者接受 74 CGE 質(zhì)子治療以及并發(fā)卡鉑 + 紫杉醇的同步放化療治療。Chang 等報(bào)道的中位總生存時(shí)間為 29.4 個(gè)月，這是放化療治療局部晚期 NSCLC 所獲得的最長(zhǎng)生存時(shí)間報(bào)道之一。
在 19.7 個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期時(shí)，局部控制率為 79.5％?；颊叱霈F(xiàn) 3 級(jí)食管炎 5 例、皮炎 5 例、肺炎 1 例，而 4 級(jí)或 5 組與質(zhì)子治療相關(guān)的不良事件未見(jiàn)報(bào)道。
在 MD Anderson 此后的擴(kuò)展報(bào)告中顯示，88 例患者進(jìn)行了質(zhì)子治療 74 CGE 的前瞻性治療，3 年中位生存期為 29.9 個(gè)月，局部無(wú)復(fù)發(fā)生存率為 34.8％，總體生存率為 37.2％。
日本一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道使用質(zhì)子療法治療 35 例不能手術(shù)或不能化療的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC。患者接受的中位質(zhì)子劑量為 78.3 CGE。 2 年的局部無(wú)進(jìn)展生存率為 65.9％，總無(wú)進(jìn)展生存率為 29.2％，總生存率為 58.9％。僅 17.1％的患者出現(xiàn) 2 級(jí)毒性反應(yīng)，未見(jiàn)出現(xiàn) 2 級(jí)以上毒性。
另一項(xiàng)回顧性研究來(lái)自日本筑波醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院，報(bào)道了 57 例接受質(zhì)子治療的Ⅲ期 NSCLC，未進(jìn)行同步化療。中位放療劑量為 74 CGE。中位總生存期為 21.3 個(gè)月。6 例患者出現(xiàn) 3 級(jí)或以上肺毒性。
未來(lái)發(fā)展方向展望
由于質(zhì)子較光子更為安全地實(shí)施大分割放療和劑量遞增，與傳統(tǒng)分割放療比較，大分割放療治療 I 期 NSCLC 提高了局部控制率和總生存期，隨著業(yè)界的認(rèn)識(shí)深入，嘗試質(zhì)子療法治療早期 NSCLC 的研究還將繼續(xù)。
此前的大多數(shù)研究采取 3-6.6 CGE/F 的溫和分次方式。然而至今臨床上還沒(méi)有真正 SBRT 在 5 個(gè)或更少治療分次的報(bào)道。部分原因可能在于：不同分次間和同一分次中運(yùn)動(dòng)和與骨骼解剖配合的千伏 X 射線(xiàn)對(duì)于肺部 SBRT 的準(zhǔn)確定位不夠，因?yàn)槟壳笆褂玫馁|(zhì)子治療機(jī)器普遍缺乏采用錐形束 CT 掃描進(jìn)行圖像引導(dǎo)放療的能力。
當(dāng)新的質(zhì)子治療裝置具備錐形束 CT 掃描能力，質(zhì)子治療用于Ⅰ期 NSCLC 和消融方案啟動(dòng)在未來(lái)將愈加普及。
由于靶區(qū)體積更大，吸收照射的相鄰關(guān)鍵結(jié)構(gòu)更多，治療毒性更大，局部晚期 NSCLC 患者可從質(zhì)子治療中獲得較初期 NSCLC 患者更大的受益。目前一個(gè)大型的多中心臨床試驗(yàn)正在評(píng)價(jià)質(zhì)子治療用于局部晚期 NSCLC 的作用。
2014 年由 NIH 資助的協(xié)作組 III 期臨床試驗(yàn)（腫瘤放射治療組 1308）在 NRG 腫瘤合作組（NRG Oncology）的帶領(lǐng)下開(kāi)始入組病人。在這項(xiàng)研究中，不可手術(shù)的 II-III 期 NSCLC 病人被隨機(jī)分配接受光子 vs 質(zhì)子治療放化療。主要終點(diǎn)是總生存率，預(yù)計(jì)招募 560 名患者。
質(zhì)子治療協(xié)作組（Proton Collaborative Group）目前領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)大分割質(zhì)子治療用于 II-III 期 NSCLC 的 I/II 期臨床，總照射劑量為 60 CGE，以逐步遞增方式使每分次劑量從 2.5 增加到 4.0CGE。
當(dāng)對(duì)局部晚期 NSCLC 實(shí)施質(zhì)子治療時(shí)，靶區(qū)勾畫(huà)和靶區(qū)動(dòng)度極為重要。PET/ CT 掃描可對(duì)此起到監(jiān)督作用，也可以預(yù)測(cè)放化療后的生存期。它們也可以用于報(bào)告治療計(jì)劃中的靶區(qū)體積。
此外，由于質(zhì)子的劑量迅速衰減特性，在累及野放療時(shí)代，從 PET/ CT 掃描等高級(jí)圖像中整合信息和獲得淋巴結(jié)病理評(píng)估比光子治療更為重要。
雖然迄今為止的臨床報(bào)道均采用被動(dòng)散射質(zhì)子治療技術(shù)，筆型射束掃描技術(shù)可進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)器官的吸收劑量，成為有吸引力的換代技術(shù)。
在被動(dòng)散射技術(shù)里，照射的腫瘤體積視作一個(gè)整體，照射劑量使用準(zhǔn)直器和補(bǔ)償裝置確認(rèn)，在筆型射束掃描技術(shù)里，通過(guò)窄質(zhì)子束，允許對(duì)靶區(qū)體積進(jìn)行逐點(diǎn)掃描，更利于劑量雕刻（dose sculpting）和調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療的實(shí)施。
可以預(yù)見(jiàn)，筆型射束掃描技術(shù)將在未來(lái)的 NSCLC 治療中占主導(dǎo)地位，但研究計(jì)劃的穩(wěn)健性評(píng)估，不同分次間和同一分次中差異等不確定性的控制，以及呼吸運(yùn)動(dòng)將變得更為關(guān)鍵。
編輯： 鐵玲
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