——第八屆“今日之聲”重癥感染高峰會報道
11月20～23日，第八屆“今日之聲”重癥感染高峰會先后在北京、廣州、杭州和上海舉行。四場會議分別由中日友好醫(yī)院林江濤教授和北京協(xié)和醫(yī)院杜斌教授、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院黎毅敏教授和廣州軍區(qū)總醫(yī)院蘇磊教授、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院俞云松教授和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院周建英教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院翁心華教授和第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院陳德昌教授擔(dān)任主席，意大利烏迪內(nèi)圣瑪麗亞大學(xué)醫(yī)院馬泰奧·巴塞蒂（Matteo Bassetti）教授和比利時根特大學(xué)醫(yī)院讓·德·瓦埃勒（Jan De Waele）教授分別圍繞住院重癥感染患者的管理以及嚴(yán)重腹腔感染患者碳青霉烯類的恰當(dāng)應(yīng)用與廣大中國臨床醫(yī)生進行了分享和探討，本文擷要點刊出。
住院重癥感染患者管理
Matteo Bassetti 教授
病原菌耐藥迅猛蔓延
Matteo Bassetti教授指出，當(dāng)前重癥感染患者正處于病原菌的“完美風(fēng)暴”包圍之中。從1960至2000年，隨著抗生素的研發(fā)，耐藥也隨之出現(xiàn)。近年，革蘭陰性菌中出現(xiàn)的碳青霉烯酶引起了大家的重視，其中肺炎克雷伯菌碳青霉烯類酶（KPC）最初出現(xiàn)于美國布魯克林，其后傳播至亞太及全球，目前中國由KPC介導(dǎo)的碳青霉烯類耐藥約占10%。
導(dǎo)致碳青霉烯耐藥的風(fēng)險因素到底是誰？
臨床病例對照研究顯示，產(chǎn)KPC病原菌感染患者的住院死亡率顯著高于非產(chǎn)KPC病原菌，并且既往應(yīng)用喹諾酮和廣譜頭孢菌素為導(dǎo)致KPC介導(dǎo)耐藥的最重要危險因素。 除既往抗生素暴露之外，入住重癥監(jiān)護室（ICU）亦為碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)生的重要危險因素。抗生素臨床應(yīng)用均會篩選病原菌耐藥，亦即抗生素附加損害。
令人擔(dān)憂的ESBL
亞太地區(qū)是產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌的重災(zāi)區(qū)。中國2010年時產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌分別為61.3%和40.6%；印度等國家則有過之而無不及。既往多項研究表明，ICU嚴(yán)重感染患者的死亡率與初始治療不充分相關(guān)，初始充分治療可改善患者預(yù)后。初始治療不充分指抗生素未覆蓋致病菌、病原菌對抗生素耐藥、劑量不充分、組織濃度不足或具有指征時未使用聯(lián)合治療。意大利一項研究表明，在產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌所致的血流感染（BSI）患者中，初始抗生素治療不充分時死亡率接近60%，初始充分治療可將其顯著降低至18.5%；應(yīng)用環(huán)丙沙星和氨基糖苷類時死亡率約為50%和25%，應(yīng)用碳青霉烯類時則不足5%，提示碳青霉烯類是ESBL重癥感染患者的首選藥物。此外，碳青霉烯類還是產(chǎn)ESBL菌所致泌尿系感染、呼吸相關(guān)肺炎、菌血癥和腹腔內(nèi)感染的首選藥物。美羅培南、亞胺培南、多利培南等碳青霉烯類可覆蓋非發(fā)酵菌，但對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）無效。對二者均有效的新型碳青霉烯類藥物托莫培南和阿祖培南尚未在中國上市。
耐藥病原菌管理
抗生素耐藥不可避免。恰當(dāng)?shù)某跏贾委熆筛纳聘腥净颊叩念A(yù)后和健康衛(wèi)生狀況，不必要的抗生素應(yīng)用則會導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生、不良預(yù)后增多和醫(yī)療支出增加。Matteo Bassetti教授指出，只有通過有效的抗感染藥物管理方能平衡上述情況?？股嘏R床管理包括兩方面要點內(nèi)容，其一為正確的藥物、時機、劑量和療程，其二是手衛(wèi)生、脫污染和環(huán)境清潔等感染控制措施。上述兩方面內(nèi)容的實施有助于實質(zhì)性降低院內(nèi)感染發(fā)生率。
美羅培南的獨特抗菌優(yōu)勢
Matteo Bassetti教授指出，碳青霉烯類藥物的抗菌活性存在一定差異，美羅培南對包括銅綠假單胞菌和腸桿菌在內(nèi)的革蘭陰性菌具有更強的抗菌活性。分析顯示，對于各種革蘭陰性需氧菌以及產(chǎn)ESBL病原菌，美羅培南的最低抑菌濃度（MIC）均小于亞胺培南[Drugs 2007,67(7):1027]。一項針對中國革蘭陰性菌的分析表明，美羅培南對除鮑曼不動桿菌之外的幾種革蘭陰性菌均敏感，并且敏感性高于亞胺培南[中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志 2011,34(10):897]。由于美羅培南耐受性優(yōu)異并且中樞神經(jīng)毒性輕微，因此其劑量可以安全用至6 g/d。依據(jù)藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）特性，延長藥物輸注時間和增加藥物劑量是優(yōu)化β內(nèi)酰胺類抗生素治療的重要措施，聯(lián)合這兩種措施可實現(xiàn)對碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染的優(yōu)化治療。臨床研究亦已證實，無論對于所有呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）或銅綠假單胞菌VAP，美羅培南連續(xù)輸注均可改善患者預(yù)后。在粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者中，延長輸注療法的治療成功率顯著高于間斷輸注，且退熱更快，C反應(yīng)蛋白水平下降更快（P值分別為0.021和0.037）。美羅培南等藥物聯(lián)合治療可降低產(chǎn)KPC肺炎克雷伯桿菌血流感染的死亡率。Matteo Bassetti教授特別給出了ICU患者美羅培南的推薦給藥方案（表1），以方便臨床掌握實施。
嚴(yán)重腹腔感染患者碳青霉烯類的恰當(dāng)應(yīng)用
Jan De Waele 教授
腹腔感染臨床特征
Jan De Waele教授指出，腹腔感染是ICU中膿毒癥的常見來源，可顯著延長住院時間，并導(dǎo)致休克和急性腎損傷發(fā)生率以及死亡率升高。抗生素的充分治療是控制腹腔感染的關(guān)鍵因素之一，感染灶清除時間則是另一關(guān)鍵因素。革蘭陽性和陰性菌、厭氧菌以及真菌均可在腹腔感染培養(yǎng)中出現(xiàn)，并且通常會存在多種致病菌，而這也是腹腔感染有異于其他感染之處。腹腔感染來源部位不同時致病菌亦存在差異。EPIC-Ⅱ研究顯示，住院時間長短與腹腔感染致病菌種類具有相關(guān)性，銅綠假單胞菌檢出率隨時間延長而增加。社區(qū)感染致病菌的抗生素敏感性優(yōu)于醫(yī)院獲得性感染。
碳青霉烯類為腹腔感染重要治療藥物
目前，針對革蘭陰性菌的新抗生素研發(fā)處于瓶頸地位，從而進一步加劇了抗生素耐藥情況。SMART研究表明，腹腔感染分離革蘭陰性致病菌的抗生素耐藥性持續(xù)升高，碳青霉烯類則對ESBL陽性大腸桿菌抗菌活性最強。中國數(shù)據(jù)亦顯示，腹腔感染致病菌的ESBL陽性率均較高，碳青霉烯類則是對此類致病菌最具活性的藥物。ESBL陽性大腸桿菌所占比例隨時間推移而迅速升高，近年來已達70%以上。在美國感染學(xué)會（IDSA）腹腔感染指南中，社區(qū)獲得性感染的經(jīng)驗性抗生素選擇主要基于感染地點、當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)和疾病嚴(yán)重度，醫(yī)院獲得性感染則應(yīng)依據(jù)多重耐藥抗生素出現(xiàn)機率。碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的抗生素，對革蘭陽性球菌、包括銅綠假單胞菌和不動桿菌在內(nèi)的革蘭陰性菌、厭氧菌以及放線桿菌均具有抗菌活性，因此為重要的備選藥物。
美羅培南更適用于控制腹腔感染
美羅培南為第二代碳青霉烯類抗生素，無需與酶抑制劑合用，安全性較高。美羅培南在靜脈給藥結(jié)束時達到血藥峰濃度（Cmax）；其Cmax與給藥劑量呈線性相關(guān)，并且在相同劑量下高于亞胺培南（表2，Clin Microbiol Infect 2008,Suppl 1:175-80）。與亞胺培南相比，美羅培南對腸桿菌科、大腸桿菌和銅綠假單胞菌的MIC均較低。抗菌藥物對感染部位的滲透性是影響藥效的重要因素。美羅培南具有良好的組織滲透性，0.5小時輸注后1小時腹水中美羅培南濃度與血漿中相似（圖），并且在常規(guī)腹腔引流量下無需增加美羅培南用量[J Chemother 2010,22(2):98-102]。人體分布容積、蛋白結(jié)合率和藥物清除是PK變化的決定因素。美羅培南蛋白結(jié)合率僅為2%，因此受相關(guān)因素影響甚微。美羅培南為時間依賴性抗生素，發(fā)揮殺菌活性需一定藥物濃度并維持較長時間?？咕幬锍琈IC時間（T>MIC）能夠較好預(yù)測美羅培南的臨床療效。依據(jù)PK/PD可優(yōu)化美羅培南給藥方案，增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長輸注時間為提高T>MIC的3種有效策略。與間斷靜脈輸注相比，多項臨床試驗顯示美羅培南連續(xù)輸注可升高血藥濃度，并改善臨床療效。
（曉方 整理）
來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報
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