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文末附上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院吳增斌教授精彩點評。高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）是一種新型肺炎克雷伯菌（cKP），可在年輕和健康個體中引起多種嚴重感染，如化膿性肝膿腫、腦膜炎和眼內(nèi)炎，在過去幾年中，感染病例在世界各地都有報道。hvKP嚴重影響患者的治療及預后，給臨床診療帶來嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，臨床實踐中應給予其高度重視，選擇合適的抗生素管理策略。一項發(fā)表在《美國微生物學會》期刊上的綜述，圍繞hvKP人口統(tǒng)計學、流病數(shù)據(jù)、臨床特征及診斷治療做了詳細解析。上篇我們詳細講述了hvKP相關人口統(tǒng)計學、流病數(shù)據(jù)等內(nèi)容：高毒力肺克研究綜述解讀（上篇）：感染部位、方式及致病機制，今天我們將從hvKP診療方面出發(fā)，提煉綜述要點。由于實驗室環(huán)境和培養(yǎng)條件的限制，目前臨床微生物實驗室仍難以區(qū)分傳統(tǒng)cKP和hvKP，這也阻礙了早期精準抗感染方案的及時實行。那么臨床醫(yī)生該如何盡早發(fā)現(xiàn)hvKP感染，讓hvKP感染者得到最佳治療效果？首先，確定hvKP的感染源尤為重要。具體來說，如果此前未考慮到患者感染由hvKP引起，診治醫(yī)生則需要進行影像學檢查，尋找其他仍未被識別出來且可能需要進行源頭控制（如引流）的感染部位。同時，hvKP感染往往還具有發(fā)病時多處感染或隨后轉移擴散的特點，因此，還應確定hvKP感染的全部范圍。此外，還需要識別某些較為隱蔽的感染，如腦膜炎（可能誤診為敗血癥引發(fā)的精神狀態(tài)變化）、眼內(nèi)炎、大腦或前列腺膿腫等。若要獲得最佳治療效果，需要針對特定部位制定抗菌藥物治療方案，以達到足夠的藥物濃度。特別值得注意的是，眼內(nèi)炎是hvKP感染的嚴重并發(fā)癥，并且患者發(fā)病時可能不存在眼部感染或感染不明顯，但由于該部位組織損傷發(fā)展較快，需要臨床醫(yī)生快速識別并立即治療以最大限度地保護視力。因此，當患者確診或懷疑為hvKP感染時，需要邀請眼科醫(yī)生會診并進行適當?shù)脑u估，如明確存在眼內(nèi)炎應立即啟動特定治療，如行玻璃體切除術和使用玻璃體內(nèi)抗生素。其次，hvKP的高粘液表型可能阻礙膿腫的處理，其粘度的增加會阻礙經(jīng)皮引流（PD），增加導管堵塞的可能性。因此，如果在放置導管時，已知患者為hvKP感染，臨床醫(yī)生則可以考慮使用最大管徑的導管。在放置引流導管后，還需進行比平時更頻繁的沖洗，以維持引流，從而降低在PD失敗時進行后續(xù)開放外科引流（SD）的需求。針對hvKP和cKP難以準確區(qū)分的問題，基因peg-344、iroB、iucA、prmpA、prmpA2和＞30g/ml的鐵載體產(chǎn)量已被證明可作為鑒定的重要生物標志物，可用于診斷測試的開發(fā)。目前，臨床正在探索利用電離飛行時間質譜（MALDI-TOF-MS）鑒定hvKP的方法，但仍需進一步改進。hvKP感染最主要的表現(xiàn)為膿腫，肝臟是發(fā)生膿腫最常見的位置，但隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，幾乎全身所有器官和解剖位置都有膿腫發(fā)生的記錄。hvKP感染的治療需要依據(jù)膿腫的位置和疾病的嚴重性確定，但關于hvKP介導膿腫的管理數(shù)據(jù)仍較為有限，并且考慮到hvKP的高粘液表型可能導致膿腫內(nèi)的液體極其粘稠，非hvKP感染數(shù)據(jù)的借鑒意義可能不大。新加坡的一項回顧性研究比較了在針對大于5cm的肝膿腫時，PD與SD的治療效果。納入研究的所有病例中，有80%的膿腫為多發(fā)性；PD組與SD組分別有67% （24/36，PD組）和 61%（27/44，SD組）的致病病原體是cKP。并且，考慮到膿腫的位置以及大多數(shù)膿腫是隱源性的，研究人員推測這些cKP菌株中有很大一部分是hvKP。研究結果顯示，總體而言，各組之間的死亡率沒有差異，但SD組患者住院時間較短，治療失敗的可能性較小，并且需要較少的后續(xù)治療。中國臺灣的一項回顧性研究對三組患者，分別為單獨PD患者（n=46），PD失敗后進行肝切除的患者（PD-HR）（n=19），以及患有肝膿腫且APACHE II評分為15、將肝切除（HR）作為初始治療的患者（n=16）進行了分析，發(fā)現(xiàn)HR組的死亡率低于PD組，但與PD-HR組相似。另一項新加坡的研究報告稱，由cKP引起的大于5cm的肝膿腫（hvKP的比例未知，71/109）更可能對治療反應有延遲，但不會增加死亡或再入院的風險；膿腫的位置不能預測對治療反應的延遲。參與這項研究的109例患者中，7例接受了SD或腹腔鏡手術引流，65 例接受了PD，37例僅接受了抗菌藥物治療（其中26例的膿腫大小<5cm）。現(xiàn)有的hvKP感染數(shù)據(jù)主要針對肝膿腫，鑒于對其他器官組織感染數(shù)據(jù)集有限，多項研究結果提示，治療hvKP導致膿腫的合理方法應該是根據(jù)病灶位置進行風險-獲益比個體化評估。對于關鍵器官（例如腦和硬膜外腔）的膿腫或破裂的膿腫，需要立即考慮手術治療。- 優(yōu)先探討PD可及性，保留手術干預用于PD失敗情況。
- 由于hvKP感染的膿腫液通常是粘稠的，引流術中經(jīng)常并發(fā)導管堵塞，因此，可行時應使用最大孔徑引流管，并盡量經(jīng)常沖洗以防止導管堵塞。
針對較小的膿腫（<5cm），單用抗生素治療有可能治愈。其次，還可以利用其他輔助檢查手段，如影像學檢查可用于評估患者對治療的反應并確定治療的持續(xù)時間。hvKP感染也可導致壞死性筋膜炎。雖然目前沒有研究這種hvKP感染并發(fā)癥治療的對照實驗數(shù)據(jù)，但有文獻建議，應對這種潛在致命并發(fā)癥的治療原則是盡快手術干預（筋膜切開術、清創(chuàng)術和截肢術）以及藥物治療。除了及時進行源頭控制外，早期使用抗菌藥物也是控制hvKP感染的重要措施。目前，抗菌藥物應用面臨的主要障礙是耐藥性的增加。抗生素耐藥性可以通過多種機制介導，且容易發(fā)生變化：第一種機制是hvKP菌株通過結合含有抗生素耐藥性決定基因的質粒從而獲得耐藥性。hvKP菌株不像cKP菌株那樣具有使其快速獲得抗生素耐藥性的決定基因，已經(jīng)有學者推測這與兩者質粒不相容（由于莢膜的過表達造成物理屏障）和CRISPR系統(tǒng)（原核生物基因組內(nèi)的一段重復序列）有關。第二種機制是獲得含有抗菌素耐藥性決定因素的染色體片段，并將其整合到hvKP菌株的染色體或毒力質粒中。第三種機制是染色體基因的破壞或突變[例如外膜蛋白（OMP）基因]。第四種機制是獲取多重耐藥（MDR）hvKP或廣泛耐藥（XDR）cKP菌株的毒力質粒。hvKP毒力質粒表現(xiàn)為非結合性的，然而，有學者提出了一種潛在的中介轉移機制。Dong等人證明至少在一些hvKP毒力質粒和結合質粒之間有一個共同的11.2-kb區(qū)域，該區(qū)域負責編碼碳青霉烯酶，這提示了將這些元素在染色體外整合并進行轉移和表達的可能性。然而，這個假設還有待更多實驗證實。根據(jù)以上4種機制，導致hvKP耐藥的的因素可以細分為以下幾種：包括hvKP在內(nèi)的所有cKP菌株都對氨芐西林和替卡西林具有內(nèi)在抗性，并且對呋喃妥因敏感性不佳。■ 2.氨基糖苷類、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、四環(huán)素和氟喹諾酮類耐藥基因氨基糖苷類、三甲氧芐啶-磺胺甲惡唑、四環(huán)素和氟喹諾酮類藥物耐藥性的決定因素通常與結合含有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶基因或可轉移的質粒有關。ESBL（例如CTX-M、SHV和TEM型）是修飾過的廣譜β-內(nèi)酰胺酶，除可以水解廣譜β-內(nèi)酰胺酶的底物外，還可以水解第三代頭孢菌素、氨曲南和（在某些情況下的）第四代頭孢菌素。表達ESBL的革蘭陰性菌也可能具有導致頭孢菌素攝取減少的孔蛋白突變，從而影響對頭孢菌素，如β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合或碳青霉烯類藥物的攝取，進一步降低細菌對這些藥物的敏感性。具有產(chǎn)ESBL的hvKP菌株已在許多研究中進行了描述。一項2013年中國的調查對230株臨床cKP分離株進行了研究，研究人員在基于rmpA存在的情況下，預測到分離株中有85株（37%）是hvKP，其中11個（13%）產(chǎn)生了ESBL。與ESBL相同，高水平的AmpC酶表達也賦予菌株對相同底物以及頭孢霉素（例如頭孢西丁和頭孢替坦）的抗藥性。包括hvKP分離株在內(nèi)的一些cKP菌株，已被發(fā)現(xiàn)含有產(chǎn)AmpC酶的基因。碳青霉烯酶（例如KPC、NDM、VIM、IMP和OXA型）賦予菌株與ESBL相同的藥物抗性，此外還對頭孢霉素和碳青霉烯類藥物具有抗性。同時，轉座子介導的傳播（例如KPC Tn4401）也是碳青霉烯酶基因在細菌群體中傳播的重要途徑。越來越多來自亞洲的報道獲得了產(chǎn)碳青霉烯酶的hvKP菌株，多數(shù)產(chǎn)碳青霉烯酶的菌株也可產(chǎn)ESBL，同時具有其他多個決定抗生素耐藥性因素的情況并不少見。此外，碳青霉烯類耐藥可能與ESBL和孔蛋白突變（例如OMPK35/36) 有關。多黏菌素（多黏菌素B和多黏菌素E）已經(jīng)是抵抗產(chǎn)金屬碳青霉烯酶（如NDM-1）菌株的最后一道防線。目前已經(jīng)確定了幾種賦予多黏菌素抗性的機制。最近有研究發(fā)現(xiàn)多黏菌素抗性基因mcr-1嵌合于一個穩(wěn)定的、可轉移的質粒上。遺憾的是，這種抗藥機制已在hvKP菌株中被發(fā)現(xiàn)。另一種介導多黏菌素抗性的機制是PhoP-PhoQ-Arn通路的表達增加。PhoP-PhoQ的激活導致arn操縱子過表達，從而導致陽離子基團添加到脂質A的磷酸基團上，這反過來又導致多黏菌素中的負電性和活性降低。此外，PhoP-PhoQ調節(jié)通路抑制因子mgrB的插入也可導致多黏菌素耐藥。這種機制也已在hvKP菌株中被發(fā)現(xiàn)。相關報道稱，替加環(huán)素耐藥性cKP菌株可通過獲得部分hvKP毒力質粒進化成hvKP菌株。外排泵基因acrR及其調控基因ramA的過表達被認為與替加環(huán)素耐藥有關。抗生素耐藥基因對hvKP生物適應性的影響存在爭議。爭議點主要在耐藥性的機制（自主抗性質粒與綜合抗性決定因素）和性質（例如ESBL與碳青霉烯酶）上。一些研究中，hvKP菌株無法維持抗生素耐藥性質粒，研究人員將這一發(fā)現(xiàn)解釋為耐藥性對生物適應性有潛在的負面影響。相比之下，在沒有選擇的情況下，含有產(chǎn)生AmpC酶結合質粒的hvKP菌株表現(xiàn)出質粒穩(wěn)定性和高致死率，這與小鼠感染模型中典型菌株NTUH-K2044的情況類似。隨著XDR hvKP感染率的不斷增加，準確有效鑒別hvKP菌株變得越來越重要。由于目前臨床實驗室還不能區(qū)分cKP和hvKP菌株，所以暫時沒有對照試驗評估各種抗生素對hvKP感染的療效。近期出現(xiàn)的能夠準確識別hvKP菌株的生物標記物技術，或許能夠為未來的臨床試驗提供支持。考慮到hvKP感染的潛在嚴重性及其轉移擴散的傾向，在藥敏結果出來前，臨床及時進行經(jīng)驗性用藥，將減少后續(xù)感染擴散風險（如眼內(nèi)炎）。目前已知hvKP對碳青霉烯類抗生素最易耐藥。在一組65株碳青霉烯類耐藥hvKP菌株的體外實驗中，hvKP菌株對頭孢他啶、多黏菌素和替加環(huán)素都敏感。盡管多黏菌素和替加環(huán)素在體外具有活性，但在感染XDR hvKP菌株、沒有第一時間用藥且抵抗力低下的重癥監(jiān)護室（ICU）患者中，這兩種藥并沒有起到治療效果。表1. 不同抗生素對碳青霉烯類耐藥hvKP分離株的體外敏感性一旦獲得藥敏結果，應立即調整抗菌藥物的選擇。由于不同抗生素在不同組織部位的藥物濃度不同，因此，還應針對感染部位需選擇不同種類的抗生素。根據(jù)現(xiàn)有的藥敏試驗，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可選用頭孢曲松和美羅培南；對于前列腺感染，氟喹諾酮類藥物、三甲氧芐啶-磺胺甲噁唑或磷霉素可達到治療效果；對于眼部感染，可選用全身治療和玻璃體內(nèi)治療的結合（如頭孢唑啉、頭孢噻肟、氨基糖苷和亞胺培南），眼內(nèi)類固醇治療的作用尚不清楚。鑒于hvKP感染會迅速造成眼部損傷和隨后的視力喪失，特別是隨著XDR hvKP菌株的出現(xiàn)導致治療難度大大增加，亟需進行臨床試驗來評估各種藥物和治療方法，以最大程度降低激發(fā)的遷徙性感染。隨著單克隆抗體（MAb）的不斷發(fā)展和使用，以及MDR和PDR菌株的日益流行，人們對基于抗體的治療給予了更多關注。在這類方案中，表面暴露和遺傳穩(wěn)定被動免疫治療中理想的目標特性。OMP具有高度的遺傳穩(wěn)定性，順其自然地被認定為是被動免疫的理想靶標，但遺憾的是，由于表面多糖的覆蓋，使得OMP不足以成為完美靶點。而表面多糖位置較為理想，是肺炎球菌、腦膜炎球菌和b型流感嗜血桿菌疫苗的基礎。已有實驗將基于被動免疫的方法成功用于治療和預防血清型KL1型和部分O-抗原陽性LPS（脂多糖）的hvKP的感染。值得注意的是，在使用被動免疫治療hvKP感染的時，需要克服表面多糖的抗原多樣性。并且，莢膜類型比O-抗原類型更加多樣化。成功的被動免疫治療hvKP感染不僅需要多個莢膜或O-抗原MAb，還需要能夠快速從感染菌株中識別莢膜或O-抗原類型的護理點試驗（POCT）。噬菌體治療細菌感染的歷史由來已久，但一直存在各種科學和監(jiān)管問題。由于XDR和PDR細菌引起的感染率不斷增加，這一領域的研究再次興起。Lin等人鑒定了一種識別K1莢膜的噬菌體，該噬菌體對hvKP菌株NTUH-K2044具有殺菌作用，并且在小鼠感染模型中有效。對于能夠識別K5莢膜的噬菌體，實驗中也獲得了類似的結果。目前尚不清楚是否存在能識別所有hvKP菌株的噬菌體，如果不存在該類噬菌體，那么噬菌體治療hvKP感染與被動免疫類似，將需要對感染菌株中存在的噬菌體受體進行檢測。目前仍缺乏可以指導標準預防措施以外的hvKP感染預防和控制措施的數(shù)據(jù)，hvKP菌株的宿主和傳播機制也尚未確定?；赾KP的數(shù)據(jù)，潛在的hvKP宿主包括環(huán)境和定植患者。近期，新生兒ICU培養(yǎng)箱中的水和廢物處理漏斗分別被確定為NDM-1型和產(chǎn)KPC的cKP的潛在環(huán)境源頭。然而，這些發(fā)現(xiàn)是否適用于hvKP以及其中哪一個是最重要的傳播源還尚不清楚。來自多中心ICU研究的cKP數(shù)據(jù)表明，耐頭孢菌素的cKP似乎比大腸桿菌更容易傳播。這一發(fā)現(xiàn)加強了研究人員對耐藥菌傳播，而非源頭的關注。無論傳播機制如何，hvKP菌株明顯是可在醫(yī)院進行傳播的。此外，Harada等人發(fā)表的數(shù)據(jù)和小組內(nèi)未發(fā)表的數(shù)據(jù)均表明，與hvKP感染者有密切接觸的健康人群可能被定植和/或感染hvKP菌株。那么，加強感染控制是否有助于管理對抗生素敏感的hvKP？目前尚不清楚其中的相關性，但可以確定的是，由于許多hvKP感染無法識別，患者的病情可能變得更加復雜，這也將妨礙臨床采取適當?shù)母腥究刂拼胧?，所以在加強控制感染前，應盡早識別hvKP感染。目前臨床面臨的一大難題是，在臨床微生物學實驗室通過檢測識別hvKP之前，hvKP感染的確診或懷疑嚴重依賴于醫(yī)生的經(jīng)驗。當來自社區(qū)的患者表現(xiàn)出典型的流行病學和臨床特征時，醫(yī)生可以基于經(jīng)驗進行很好的診斷，但卻難以判別醫(yī)療相關hvKP感染。盡管如此，若推斷為hvKP感染，可認為住院患者一旦定植就會有更大的感染風險。所以，了解更易發(fā)生發(fā)展hvKP感染的患者群體（如特定種族背景的人）或環(huán)境（如ICU），有助于后續(xù)采取更具針對性的干預。即使是對于健康人群，從風險-獲益比的角度考慮，抗生素敏感菌株導致的hvKP感染的后果也可能很嚴重。據(jù)預測，在有合并癥或不同程度的免疫功能低下的患者中，后果會更加嚴重，因此有必要采取預防措施。目前，關于健康人群或住院患者暴露于hvKP感染人群后是否需要進行經(jīng)驗治療以減少后續(xù)感染的幾率，又或者是否需要進行定植篩查并采取搶先治療，仍缺乏相關數(shù)據(jù)。臨床對于產(chǎn)碳青霉烯酶hvKP感染者，建議采取接觸防護措施，即告知接收機構轉移的患者已定植或感染耐碳青霉烯類菌株，并每天對患者接觸的區(qū)域進行消毒。除此之外，還應考慮積極監(jiān)測XDR菌株和篩查接觸者。對于ESBL腸桿菌是否需要采取接觸防護措施目前仍有爭議。由于治療選擇減少，與其他腸桿菌和可能對抗生素敏感的hvKP相比，多重耐藥hvKP感染情況有所增加。因此，在獲得相關數(shù)據(jù)之前，強烈建議臨床采取接觸防護措施，如果可行，還應對篩查接觸者并積極監(jiān)測MDR hvKP。本期關于文獻的詳細解析到此為止。最后，我們同樣邀請到上海交通大學附屬新華醫(yī)院成人感染MDT負責人吳增斌副主任醫(yī)師，就以下2個精彩問題展開討論。
綜述指出，目前實驗室檢測無法區(qū)分cKP和hvKP，可否請您談談目前臨床中如何鑒別診斷這兩類KP？又該如何選用合適的抗生素治療呢？以前通過拉絲試驗判斷這兩類KP，但現(xiàn)在已經(jīng)知道這樣的判斷方式是不正確的，因為無論hvKP還是cKP都會產(chǎn)生拉絲現(xiàn)象。目前臨床上鑒別主要根據(jù)是否有多處臟器播散初步判定為hvKP感染，但最終鑒定還是需要根據(jù)分子實驗室的檢測。社區(qū)獲得的hvKP對抗菌素的敏感性比cKP好，尤其對碳青霉烯類抗菌素敏感性較高，但近些年已經(jīng)出現(xiàn)了耐碳青霉烯類的hvKP，所以需要根據(jù)藥敏和聯(lián)合藥敏合理選擇抗菌素。對于hvKP感染的控制及預防，臨床中還存在哪些不足？您有什么好的建議？社區(qū)獲得的hvKP很難預防，但要預防hvKP在院內(nèi)的播散至關重要，所以一旦發(fā)現(xiàn)有感染hvKP的可能，建議加強手衛(wèi)生和做好隔離措施。建議對ICU患者做好肛拭子cKP篩查。吳增斌
- 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 副主任醫(yī)師
- 上海市醫(yī)學會急診分會第八屆青年委員會副主任委員，第九屆青年委員
- 中國醫(yī)師協(xié)會急診分會感染學組委員
- 上海中西醫(yī)結合學會重癥專業(yè)委員會委員
參考文獻：
[1]Russo TA, Marr CM. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 2019;32(3):e00001-19. Published 2019 May 15.
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