【解讀】2022年3月FDA批準(zhǔn)上市的藥物

2022.08.17 北京

筆者根據(jù)美國(guó)FDA官網(wǎng)的公開信息[1]，解讀2022年3月獲FDA藥物評(píng)估和研究中心（CDER）批準(zhǔn)上市的藥物，并總結(jié)了每個(gè)藥物的分子結(jié)構(gòu)、靶點(diǎn)/機(jī)制、研發(fā)公司，制作成圖表。以下文字內(nèi)容大多參考自FDA官方的藥物說(shuō)明書，部分的數(shù)據(jù)除非特別引用，一般是參考維基百科和藥企官方公告。

回顧：

【解讀】2022年2月FDA批準(zhǔn)上市的藥物

3/18/2022: Ztalmy (ganaxolone)

Ztalmy（分子結(jié)構(gòu)見圖3分子5）是由Marinus Pharma公司研發(fā)的神經(jīng)活性類固醇類γ-氨基丁酸 (GABA) 受體別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，用于治療與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶樣 5 (CDKL5) 缺乏癥相關(guān)的癲癇發(fā)作。CDKL5 缺乏癥是一種嚴(yán)重且罕見的遺傳疾病，其特征是早發(fā)性、難以控制的癲癇發(fā)作和嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙。該病由位于X染色體的CDKL5基因突變引起，CDKL5基因會(huì)表達(dá)一種對(duì)正常大腦發(fā)育和功能很重要的蛋白質(zhì)。Ztalmy治療組的患者28天主要運(yùn)動(dòng)癲癇發(fā)作頻率中位數(shù)減少30.7%，相比之下，安慰劑組的患者只減少 6.9%，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)[2]。

癲癇是一種影響所有年齡段人群的慢性非傳染性腦部疾，其發(fā)作目前認(rèn)為是某部分腦細(xì)胞過(guò)度放電的結(jié)果。癲癇發(fā)作可以從最短暫的注意力疏忽或肌肉抽搐到嚴(yán)重和長(zhǎng)時(shí)間的抽搐。癲癇發(fā)作的頻率也可能不同，從每年不到一次到每天幾次。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界約有 5000 萬(wàn)人患有癲癇癥，這使其成為全球最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。約80%的癲癇患者生活在低收入和中等收入國(guó)家。癲癇發(fā)作是可以控制的，通過(guò)適當(dāng)使用抗癲癇藥物（anti-seizure drugs, ASD），多達(dá)70%的癲癇患者可以無(wú)癲癇發(fā)作[3]。

如圖1所示，目前已經(jīng)有超過(guò)20種抗癲癇藥物上市，大部分藥物都通過(guò)降低興奮性或增強(qiáng)抑制性神經(jīng)傳遞來(lái)降低過(guò)度興奮性。涉及的靶點(diǎn)包括GABA氨基轉(zhuǎn)移酶（GABA-T）、GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GAT）、突觸小泡蛋白2A（SV2A）、GABA受體、NMDA受體、AMPA受體、電壓門控鉀通道家族（KCNQ，也稱為Kv7家族）。其中，拉考沙胺（Lacosamide）是于2008年上市（由比利時(shí)藥企UCB研發(fā)）用于治療發(fā)作性癲癇的藥物，也是目前銷售額最高的抗癲癇藥物（2020年的銷售額為18.83億美元）[4]。

圖1. 抗癲癇藥物分類。圖片來(lái)源：CNS Drugs, 2016, 30, 1055–1077.

3/18/2022: Opdualag (nivolumab and relatlimab-rmbw)

Opdualag是BMS研發(fā)的PD-1單抗Nivolumab（“O藥”）和LAG-3單抗relatlimab的組合療法，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的12歲及以上患者。與Nivolumab單藥治療相比，Opdualag的中位PFS增加了一倍多，分別為10.1個(gè)月與4.6個(gè)月；Opdualag組3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為18.9%，而Nivolumab組為9.7%；Opdualag組導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率為14.6%，Nivolumab組為6.7 %[5]。LAG-3是除CTLA-4和PD-1外，又一熱門的免疫檢查點(diǎn)靶標(biāo)；Nivolumab是第一個(gè)上市的PD-1單抗。

3/23/2022: Pluvicto (lutetium (177Lu) vipivotide tetraxetan)

Pluvicto（分子結(jié)構(gòu)見圖3分子6）是由Novartis研發(fā)的“first-in-class“放射性藥物，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA，一種腫瘤相關(guān)抗原和 II 型跨膜蛋白，在大多數(shù)惡性前列腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。如圖2所示，Pluvicto由 PSMA-617（一種PSMA 靶向配體）與放射性同位素镥177Lu結(jié)合。在靜脈注射Pluvicto后，PSMA-617靶向并結(jié)合到表達(dá)PSMA的腫瘤細(xì)胞；隨后，表達(dá)PSMA的腫瘤細(xì)胞會(huì)被177Lu通過(guò)特定的β粒子輻射破壞。與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)療法相比，接受Pluvicto+標(biāo)準(zhǔn)療法治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。