前不久，諾華宣布其研發(fā)的靶向放射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，177Lu-PSMA-617）獲FDA批準上市，用于治療PSMA陽性，且經(jīng)過紫杉烷類化療和雄激素受體信號通路抑制劑治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。這也是首款FDA批準用于治療這類mCRPC患者的靶向放射性配體靶向療法。
“萬物皆可偶聯(lián)”！在偶聯(lián)藥物領域，除了目前我們大家所熟知的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之外，還有眾多成員，其中便包括Pluvicto所在的偶聯(lián)新賽道——放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）。
RDC是什么？
相信大家對于腫瘤放射性治療（俗稱：放療）并不陌生，它對腫瘤具有強大的殺傷作用，但是不可忽視的安全性問題也限制了其臨床的應用。
而放射性同位素（核素）藥物的誕生為用好放療這把“雙刃劍”帶來新的可能。在討論核素藥優(yōu)勢之前，我們先了解“放射性免疫治療”的概念。放射性免疫治療（RIT）是以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭，通過抗體特異性結合抗原表達陽性的腫瘤細胞，將產生高能射線的放射性核素靶向到腫瘤細胞，并與腫瘤細胞特異性結合，實現(xiàn)對腫瘤的近距離內照射治療，也稱靶向放射性核素治療。
有了單抗作為“引路人”，核素標記的藥物在腫瘤病變部位濃聚，到達腫瘤這一特殊戰(zhàn)場后，兩者合作“火力交叉”共同對抗腫瘤細胞，從而達到治療的目的。
核素偶聯(lián)藥物（RDC）屬于核素藥物的一種，主要由靶向配體（Ligand）、連接臂（Linker）、螯合物（Chelator）和核素（Radioisotope）構成。
與ADC藥物相似，利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。
與ADC藥物不同，RDC載荷是放射性核素，既可用于診斷也能實現(xiàn)治療功能。在組成上，RDC也略有差異，需要添加螯合毒素的特定官能團結構（Chelator）。當前常用的配體包括小分子（如PSMA-617）、抗體等，放射性同位素包括作為示蹤劑的68Ga、64Cu，以及用于治療的177Lu，213Bi等。
打破魔咒，最難靶點PSMA開發(fā)成功
RDC雖然不似ADC藥物那樣火熱，但已經(jīng)有不少新藥開發(fā)成功案例。其中，LUTATHERA是FDA批準的第一個治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤的放射性藥物，2019年銷售額 4.41 億美元，同比增長167%。該產品已經(jīng)于2020年7月在國內提交臨床申請。
另一款獲FDA批準的RDC藥物是加州大學開發(fā)的GALLIUM GA 68 PSMA-11，這是第一個用于前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性病灶PET成像的藥物，適用于疑似前列腺癌轉移的患者，以及血清PSA升高疑似前列腺癌復發(fā)的患者。
從靶點上看，目前在研的RDC藥物以靶向PSMA的項目居多。PSMA是前列腺癌中的重要分子靶標，在近20年來得到了廣泛的研究。在診斷層面上，PSMA PET-CT已經(jīng)展現(xiàn)了自己的優(yōu)越之處，能夠更準確的檢測出轉移灶，從而改變患者的治療方案。
但過去一段時間里，基于PSMA靶點的藥物發(fā)展并不順利。例如，APVO414由于免疫原性而被終止研發(fā)、AMG160療效有限、P-PSMA-101因為安全性問題曾一度被叫停……直到Pluvicto的出現(xiàn)第一次打破了PSMA的失敗魔咒。
Pluvicto此次獲批是基于其臨床3期試驗VISION的積極結果：在二線PSMA陽性的mCRPC（轉移性去勢抵抗性前列腺癌）患者中，617+最佳標準治療（SOC）對比SOC，中位OS達到了15.3個月vs 11.3個月，將患者的死亡風險降低了38%；rPFS（放射影像學無進展生存期）更是達到了8.7個月vs3.4個月；并且617+SOC組的PR/CR達到了29.8%，SOC組僅有1.7%的PR。
目前在mCRPC的治療中，臨床表現(xiàn)最好的方案是PARP抑制劑奧拉帕利。2020年5月奧拉帕利獲批二線mCRPC適應癥時，使用的PROfound研究數(shù)據(jù)顯示，奧拉帕利單藥，對比恩雜魯胺，或阿比特龍+潑尼松，在A組BRCA1/2或ATM突變患者中，實現(xiàn)了19.1個月vs14.7個月的OS和7.4個月vs3.6個月的mPFS。
對比以上數(shù)據(jù)可以看出，Pluvicto目前披露的療效數(shù)據(jù)在mPFS上比奧拉帕利略勝一籌，OS不相上下；安全性數(shù)據(jù)基本沒差別，甚至不良反應發(fā)生率略低。
群雄逐鹿，RDC或成未來黃金賽道
隨著在研產品的陸續(xù)獲批上市，RDC藥物市場近年來迎來了新的增量。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有多款在研產品已經(jīng)處于關鍵臨床階段。
例如：海外POINT Biopharma公司研發(fā)的另一款用于mCRPC的靶向放射配體療法PNT2002（177Lu-PSMA-I&T）當前處于3期臨床試驗階段，該療法采用的PSMA配體與Pluvicto不同。此前的臨床試驗表明該藥物對正常組織的輻射劑量處于安全范圍內，對紅髓的輻射低有望用于聯(lián)合治療。
拜耳研發(fā)的227Th-Pelgifatamab Corixetan靶向PSMA，用于治療mCRPC，當前正處于1期臨床研究階段。與諾華和POINT Biopharma采用177Lu產生β粒子不同，拜耳采用的227Th產生α粒子能夠在更短的作用距離中對腫瘤產生更強的殺傷作用。此外，拜耳于2021年6月收購了Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics ，獲得其研發(fā)的靶向PSMA的225Ac放射性療法，處于臨床前研究階段。
遠大醫(yī)藥是國內RDC龍頭公司，較早開始布局RDC產品管線。在產品管線上，遠大醫(yī)藥引進了Telix研發(fā)的多款RDC藥物，包括用于診斷的TLX591-CDx、TLX250-CDx、TLX599-CDx和用于治療的TLX591、TLX250、TLX101在大中華區(qū)（包括香港、澳門、臺灣）的獨家商業(yè)化權益。
其中用于診斷前列腺癌的 TLX591-CDx 已在美國和澳洲獲批上市，并在巴西獲得特別授權，準許正式獲批前銷售；用于診斷透明細胞腎細胞癌的 TLX250-CDx 已獲 FDA 批準突破性療法并于澳洲完成1期臨床研究首例患者給藥；用于治療膠質母細胞瘤的 TLX101 已獲 FDA 孤兒藥資質認定；用于治療前列腺癌的TLX591 已于澳洲獲批開展3期臨床研究。另外，多款 RDC 藥物在中國的注冊工作也在積極的推進中，其中 TLX591-CDx 預計將于 2022年第一季度向NMPA 遞交臨床研究申請(IND)。
在2021年12月27日，遠大醫(yī)藥還與德國 ITM Isotope Technologies Munich SE 公司達成了產品戰(zhàn)略合作，支付不超過 5.2 億歐元的授權簽約費及里程碑款項以獲得 ITM 公司開發(fā)的用于診斷胃腸胰腺神經(jīng)內分泌瘤的 TOCscan? （68Ga-Edotreotide），用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內分泌瘤的 ITM-11（n.c.a.177Lu-Edotreotide）以及用于治療惡性腫瘤骨轉移的 ITM-41（n.c.a.177Lu-Zoledronate）在內的 3 款RDC產品在大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門、臺灣）的獨家開發(fā)、生產及商業(yè)化權益，進一步擴充了公司的RDC產品管線。
結語
全球獲批的放射性核素偶聯(lián)藥物極少，而且處于臨床研究的項目也較為稀缺。隨著國際制藥巨頭的加入和各大資本逐漸布局，RDC藥物有望成為高速發(fā)展的新興賽道。
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