本書現(xiàn)屬于第4版，原著作者Kligman教授（文下圖片是教授本人油畫圖和工作圖）上一版本第3版是2000年。2010年Kligman教授逝世，此版本由他學(xué)生Plewig教授和另外兩個(gè)皮膚專家Bodo Melnik，WenChieh Chen續(xù)寫，此書出版以紀(jì)念Kligman教授。因此你可以看到書名是Plewig and Kligman’s Acne and Rosacea（中文譯名：Plewig & Kligman 痤瘡與玫瑰痤瘡）。國內(nèi)主要譯者是：叢林、廖勇和田艷麗。
書中對Kliman教授的介紹：全球皮膚病學(xué)界公認(rèn)的泰斗級人物、“痤瘡之父”。Kligman教授在其一生中為皮膚科學(xué)事業(yè)做出了巨大的貢獻(xiàn)。他于1967年發(fā)現(xiàn)維A酸可以治療痤瘡，從此成為痤瘡的一線用藥；1968年提出尋常痤瘡的發(fā)病機(jī)制；他是第一位指出日光照射與皺紋之間相關(guān)性的皮膚病學(xué)家，并提出了“光老化”這一術(shù)語；他還是美容皮膚科學(xué)的教父級人物，首次對“敏感性皮膚”進(jìn)行了完整而客觀的定義，并于1993年提出術(shù)語“cosmeceuticals”（藥妝品或功效性護(hù)膚品）。原著前言已經(jīng)概括了本書的主要內(nèi)容：“我們試圖編撰一本關(guān)于痤瘡和玫瑰痤瘡的臨床圖片和顯微解剖的圖譜。這本圖譜會記錄這些疾病的表現(xiàn)，即它們常見和不常見的特征.......”。作者謙遜地說明此書在痤瘡和玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制及治療方面的觀點(diǎn)是自己的觀點(diǎn)，某些觀點(diǎn)未必符合循證醫(yī)學(xué)的嚴(yán)格要求。希望讀者能夠因地制宜，靈活吸收。目錄本書目錄分為18章，詳盡介紹了痤瘡與玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療，每章節(jié)都文圖并茂。開啟第1章的內(nèi)容前，一則“免責(zé)聲明”映入眼簾：“We recognize that the translation of the term rosacea in Chinese is 玫瑰痤瘡, the literally meaning of which is misleading and confusing with the term acne or acne rosacea. We authors do not recommend this nomenclature based on the contemporary international standards.我們發(fā)現(xiàn)，“rosacea”一詞在中國的翻譯是“玫瑰痤瘡”，這會導(dǎo)致與痤瘡的誤導(dǎo)和混淆。我們作者不推薦這種基于目前國際標(biāo)準(zhǔn)的命名法?！边@估計(jì)也是大家的困惑，剛開始學(xué)習(xí)皮膚病時(shí)確實(shí)容易混淆，特別是治療上相似的情況，玫瑰痤瘡的本質(zhì)是皮炎，當(dāng)你一直讀下去就會明白兩者的區(qū)別。1.毛囊皮脂腺：結(jié)構(gòu)、生化和功能三種毛囊的特點(diǎn)：終末期毛囊導(dǎo)管內(nèi)無角質(zhì)碎屑，粉刺和痤瘡不會出現(xiàn)。但它是反常性痤瘡主要靶位。
毳毛毛囊面部數(shù)量是皮脂腺毛囊的3-4倍，也不是痤瘡侵犯的靶位，與化學(xué)性毛囊炎和口周皮炎相關(guān)。
皮脂腺毛囊大而多葉，導(dǎo)管深，角化細(xì)胞不能充分分化，松散的角質(zhì)碎屑占據(jù)導(dǎo)管?？梢姼锾m陽性細(xì)菌，富含細(xì)菌的結(jié)構(gòu)組成了脂質(zhì)微絲（sebaceous filaments），外力擠壓出現(xiàn)乳酪樣、蠟樣、白色蠕蟲結(jié)構(gòu)，內(nèi)含豐富的痤瘡丙酸桿菌。局限在面部、耳垂、頸肩部、胸部、背部V形區(qū)域以及上臂側(cè)面。
脂質(zhì)微絲是生理結(jié)構(gòu)，由脂質(zhì)內(nèi)核和細(xì)菌構(gòu)成，包裹在連貫的角化細(xì)胞圓柱體中。皮脂腺由皮脂腺細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞組成，看下圖可見毛細(xì)血管網(wǎng)將皮脂腺連接到血液循環(huán)，IGF-1和雄激素可促進(jìn)其分泌，它們的大小和活性在出生后和青春期顯著增加，TGF-β能抑制皮脂腺分化和皮脂脂質(zhì)生成。皮脂腺是高度分化的上皮細(xì)胞，終末分化程序性凋亡，全漿分泌以脂質(zhì)（皮脂）為主的內(nèi)容物和其他細(xì)胞產(chǎn)物排到毛囊導(dǎo)管中。從皮脂生成到分泌需要1-2周，皮脂腺數(shù)量和大小一生中保持不變。
皮脂腺在胎兒時(shí)期就提供胎脂潤滑，會產(chǎn)生天然抗生素，皮脂腺脂質(zhì)不參與皮膚屏障功能，皮膚屏障功能主要靠功能性表皮脂質(zhì)（神經(jīng)酰胺和酰基神經(jīng)酰胺）。書中說到皮脂不受神經(jīng)支配，看過上篇公眾號寫的肉毒毒素的作用機(jī)制會發(fā)現(xiàn)皮內(nèi)注射BoNT/A1可減少皮脂生成。因?yàn)槠ぶ僭隗w內(nèi)和體外皮脂腺細(xì)胞表達(dá)煙堿型乙酰膽堿受體α7，乙酰膽堿以劑量依賴性方式增加脂質(zhì)合成。皮脂腺細(xì)胞能表達(dá)類固醇生成酶，將活性較低的雄激素轉(zhuǎn)化成活性較高的二氫睪酮。小節(jié)詳細(xì)介紹了皮脂腺細(xì)胞全漿分泌的細(xì)胞分化全過程和調(diào)節(jié)皮脂脂質(zhì)生物合成的信號通路，人皮脂腺中僅有LH受體，沒有FSH受體，尚未清楚經(jīng)典的內(nèi)分泌教科書LH和FSH軸是否可以直接啟動皮脂腺細(xì)胞的雄激素合成。
人皮脂主要成分占比，甘油三酯（45%）、蠟脂（25%）、角鯊烯（12%）、游離脂肪酸（10%）、膽固醇和甾醇酯（4%）、二?；视停?%）。
了解皮脂的構(gòu)成有何用？首先青春期未患痤瘡的青少年前額中央部位皮脂分泌速率3.3±1.8mg（10cm3· 3h）,患痤瘡的分泌速率5.05±2.5mg（10cm3· 3h），而且痤瘡組游離脂肪酸總釋放量比對照組高50%以上。游離的單不飽和脂肪酸特別是順-6-十六碳烯酸（C16:1△6）和油酸（C18:1△9），是痤瘡皮脂的重要成分。
后續(xù)小節(jié)從組織切片、掃描電鏡介紹皮脂腺毛囊，包括不同部位的皮脂腺毛囊的解剖比較、毛囊微絲和微粉刺、痤瘡患者未受累的皮膚、痤瘡患者的大皮脂腺、毛囊漏斗部上下段超微結(jié)構(gòu)等等。最后，痤瘡微生物群：3種，痤瘡丙酸桿菌（2016年改名為痤瘡皮膚桿菌，P.acnes）、表皮葡萄球菌和糠秕馬拉色菌屬，前兩種主要毛囊漏斗部上端和粉刺頂端淺表位置，后一種厭氧菌僅存在皮脂腺毛囊和粉刺深部。2.痤瘡的流行病學(xué)與遺傳學(xué)這章節(jié)內(nèi)容比較枯燥，簡單了解并記憶關(guān)鍵觀點(diǎn)和概念即可。遺傳因素決定了患病風(fēng)險(xiǎn)增加、病情進(jìn)展、預(yù)后、發(fā)病年齡變化、青春期后痤瘡持續(xù)時(shí)間、對治療反應(yīng)、組織重塑與愈合、瘢痕程度以及瘢痕疙瘩傾向。但也提出遺傳因素被高估了，因?yàn)樗鼰o法解釋痤瘡在發(fā)達(dá)國家的流行病學(xué)特點(diǎn)（西式營養(yǎng)發(fā)揮作用）。全球疾病負(fù)擔(dān)研究，12-25歲年輕人約有85%發(fā)病，15歲時(shí)發(fā)病高峰年齡，發(fā)達(dá)國家比發(fā)展中國家患病率高。有色人種患病率增加，亞洲人炎性痤瘡患病率高于粉刺性痤瘡，高加索人則相反。限制高糖碳水、牛奶和乳制品的飲食模式的非西方人群不長痤瘡。中國人摒棄傳統(tǒng)飲食后痤瘡患病率有所增加。上述都凸顯了西式營養(yǎng)對痤瘡患病率增加的重要性。
青春期后痤瘡，25歲及以上人群發(fā)生的痤瘡，主要見于女性，分為持續(xù)型（青春期持續(xù)到成年的痤瘡）和遲發(fā)型（25歲以后發(fā)病的痤瘡，粉刺數(shù)量、皮損總數(shù)及粉刺比例低于早發(fā)型）。最常見累及部位：面頰、頦部、顳部及下頜。粉刺性青春期后痤瘡與吸煙有關(guān)。遲發(fā)型在卵巢、腎上腺或局部雄激素代謝可能存在異常。陽性家族史的痤瘡患者中，服用異維A酸治療后復(fù)發(fā)率升高，與痤瘡相關(guān)的基因多態(tài)性和畸變的主要信號通路：IGF1-mTORC1活性增加、雄激素信號增強(qiáng)和炎癥，導(dǎo)致皮脂生成過多，觸發(fā)炎癥反應(yīng)及毛囊漏斗部角化異常。后續(xù)介紹接近30多種基因多態(tài)性/基因突變在痤瘡發(fā)病的潛在作用。3.痤瘡的發(fā)病機(jī)制痤瘡發(fā)病機(jī)制四個(gè)主要相互依存的因素：①皮脂生成增加和成分改變；②痤瘡皮膚桿菌微生物組宏基因組學(xué)特性改變促進(jìn)痤瘡皮膚桿菌生物膜形成（耐藥性）；③毛囊漏斗部上段異常角化過度導(dǎo)致粉刺形成；④炎性小體激活伴真皮中毛囊周圍炎癥細(xì)胞浸潤。痤瘡發(fā)病與皮脂分泌有很大的關(guān)系，甘油三酯是無害成分，P.acnes分泌的甘油三酯脂肪酶催化下產(chǎn)生游離脂肪酸具有強(qiáng)烈誘導(dǎo)粉刺生成。P.acnes形成生物膜的關(guān)鍵因素：皮脂總產(chǎn)量和皮脂脂肪酸去飽和化增強(qiáng)了皮脂中游離脂肪酸的利用率。P.acnes的增殖并非痤瘡的誘因，痤瘡患者毛囊中P.acnes定植數(shù)量并不比正常人多。P.acnes生物膜的四種模式：①附著于毛囊壁；②附著于毛干；③遍布于整個(gè)毛囊腔；④位于毛囊中央被基質(zhì)包裹。氧化劑過氧苯甲酰是幾十年唯一一種未出現(xiàn)耐藥的痤瘡?fù)庥盟?。P.acnes產(chǎn)生卟啉，在伍德燈下看到特征性橙紅色熒光，皮脂自身發(fā)出淺黃色熒光。熒光強(qiáng)度可用于評估抗生素對痤瘡的療效。粉刺由角化細(xì)胞、細(xì)菌、酵母菌、毛發(fā)和皮脂形成。毛囊漏斗部上段角質(zhì)形成細(xì)胞增殖加快促進(jìn)粉刺形成，P.acnes脂肪酶催化皮脂中甘油三酯產(chǎn)生的游離脂肪酸才是致粉刺的主要原因，粉刺中含量最豐富的游離脂肪酸是游離的棕櫚酸，TLR2刺激性配體，活化NLRP3炎性小體。書中的3.1圖片詳細(xì)介紹了粉刺、炎癥形成的信號通路。皮膚皮脂在紫外線照射后產(chǎn)生角鯊烯光氧化合物可誘發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞的代謝及炎癥反應(yīng)。提示了痤瘡患者還是需要注意防曬的！4.痤瘡的臨床表現(xiàn)：形態(tài)發(fā)生粉刺是痤瘡的初始原發(fā)性皮損，其他皮損如丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、膿腫、竇道和瘢痕在演變過程中可以相互重疊。粉刺分為原發(fā)性粉刺（微粉刺、閉合性粉刺、開放性粉刺）和繼發(fā)性粉刺（痤瘡囊腫、竇道、瘺管狀粉刺）。微粉刺起源于富含脂質(zhì)微絲的毛囊，尋常痤瘡首見的是閉合性粉刺，只有毛囊漏斗部下段參與粉刺形成，并不是人們所說的毛孔堵塞所導(dǎo)致。毛囊漏斗部上段或毛孔參與導(dǎo)致的是開放性粉刺。粉刺形成過程是主動過程，并非被動栓塞的結(jié)果。閉合性粉刺通常需要2-5個(gè)月發(fā)育成熟，有時(shí)包含2根以上毛發(fā)，要么破裂并引發(fā)炎癥，要么逐漸擴(kuò)大成開放性粉刺，稱為痤瘡的“定時(shí)炸彈”。開放性粉刺持續(xù)性增大與周期脫落的毛發(fā)發(fā)生卷曲和纏結(jié)，可被多次更新或替換。成熟的黑頭包含密集的痤瘡丙酸桿菌菌塊。痤瘡囊腫不同于皮脂腺囊腫、毛根鞘囊腫及表皮囊腫，因?yàn)檎嬲哪夷[有上皮內(nèi)襯。囊腫不會自發(fā)消退，形成膿腫并破裂，留下瘢痕。常見于聚合性痤瘡，主要位于背部，從肩部延伸到臀部，少數(shù)見于面部、頸部及耳垂，常被誤診為癤腫。接著往下看你會發(fā)現(xiàn)說到痤瘡囊腫的組織病理學(xué)描述：可見有上皮內(nèi)襯的囊腔，這個(gè)我不是很理解，前后有點(diǎn)矛盾？竇道見于嚴(yán)重類型痤瘡患者，主要發(fā)生于面部、鼻梁、頦部和下頜下區(qū)，逐漸形成瘢痕。瘺管狀多孔粉刺充滿粉刺樣角化細(xì)胞團(tuán)，反復(fù)破裂和再包裹，最后也會形成瘢痕。接著又來討論粉刺形成的生物學(xué)過程，要理解粉刺的構(gòu)成以及構(gòu)成物在病變過程的作用?，F(xiàn)有證據(jù)既不能證明痤瘡皮膚桿菌的致病作用，又不能否定（這個(gè)對經(jīng)典的觀點(diǎn)又來一個(gè)重新審視）。研究發(fā)現(xiàn)臭氧、UVA長期照射或香煙煙霧引起脂質(zhì)氧化尤其是角鯊烯氧化物與粉刺形成有關(guān)。除極少數(shù)情況下，膿皰均來自已存在的粉刺。粉刺是否可見于炎性皮損程度成反比，粉刺內(nèi)外大量的中性粒細(xì)胞浸潤是尋常型痤瘡的典型表現(xiàn)。針對各種痤瘡皮損的結(jié)局進(jìn)行了綜合論述。其中需要注意的是，痤瘡竇道口服抗生素通常是無效的，異維A酸只能提供暫時(shí)緩解，療效不一（后面又說幾乎無用？），要選擇口服糖皮質(zhì)激素?cái)?shù)周，大多數(shù)情況下手術(shù)切除病灶才能徹底治愈（后面說手術(shù)切除會產(chǎn)生瘢痕）。對聚合性痤瘡，標(biāo)志性皮損是萎縮性瘢痕，首選口服異維A酸，不少于0.5mg/kg/d，療程不少于3-5個(gè)月。痤瘡的持久性實(shí)質(zhì)性面部水腫，多見于男性，腫脹主要發(fā)生在前額、上瞼、鼻梁、鼻唇溝和面頰，持續(xù)存在，不會自發(fā)消退。病理主要特征是纖維化，結(jié)締組織增厚2-4倍，纖維束延伸至皮下脂肪，浸潤發(fā)現(xiàn)大量肥大細(xì)胞，可能的發(fā)病機(jī)制與纖維化有關(guān)。治療建議是口服低劑量異維A酸0.1-0.2mg/（kg·d）聯(lián)合2mg/d酮替芬（對肥大細(xì)胞作用），持續(xù)6-12個(gè)月。失敗了，可以加大劑量。也可以嘗試聯(lián)合氯法齊明（每次100mg），在日本患者，長療程（＞3個(gè)月）、小劑量多西環(huán)素或米諾環(huán)素被證實(shí)有效。痤瘡分類問題，如果滿臉都是閉合性粉刺和少量開放性粉刺，很多人將其稱為輕度（I級）痤瘡，提出分級需要對皮損數(shù)量和質(zhì)量進(jìn)行評估，出現(xiàn)數(shù)百個(gè)閉合性粉刺，應(yīng)當(dāng)歸為重度痤瘡（IV級）。痤瘡竇道，首選治療是皮損內(nèi)注射曲安奈德，有時(shí)可以系統(tǒng)性聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和異維A酸。不應(yīng)切開?。ㄇ拔奶峒扒谐≡畈趴赡苤斡?？）5.特殊類型的痤瘡新生兒痤瘡，出生時(shí)或出生后1周發(fā)生，男孩多于女孩，皮疹較輕，幾個(gè)月內(nèi)消退。與嬰兒體內(nèi)激素環(huán)境有關(guān)，而不是受母體激素激素的影響。其中在出生時(shí)和出生后6-12個(gè)月，男嬰受LH和睪酮水平、新生兒腎上腺影響。一般無須治療，如需治療外用維A酸或者角質(zhì)溶解劑就足夠（2.5%過氧苯甲酰）。不用克林霉素和外源油。懷孕早期服用二苯海因/苯妥英鈉的女性可能會生下患有胎兒乙內(nèi)酰脲綜合征的早產(chǎn)兒，藥物通過胎盤引起痤瘡樣疹。另外卡馬西平和丙戊酸可誘發(fā)高雄激素血癥。嬰兒痤瘡，出生后3-6個(gè)月出現(xiàn)。嚴(yán)重的嬰兒痤瘡預(yù)示青春期會出現(xiàn)重度痤瘡，大多數(shù)出生后2-3年內(nèi)消失，有些人持續(xù)到青春期。在兒童，重度痤瘡或持續(xù)性痤瘡提示潛在的激素異常，可檢查血清總睪酮和游離睪酮、DHEA、DHEA-S、LH、FSH、17-α羥孕酮和催乳素。治療可用阿達(dá)帕林、維A酸、過氧苯甲酰。必要時(shí)口服紅霉素，局部注射糖皮質(zhì)激素可治療深部炎性皮損。如果有嬰兒聚合性痤瘡，局部和全身同時(shí)進(jìn)行，建議口服糖皮質(zhì)激素1.0mg/kg/d開始，慢慢減量，炎癥消退后考慮口服異維A酸數(shù)月，每日0.25-0.5mg/kg，但需告知異維A酸對生長和身高的影響。（文獻(xiàn)顯示0.5-1.0mg/kg異維A酸持續(xù)6個(gè)月，對骨密度沒有負(fù)面影響）成人痤瘡流行病學(xué)研究很少，并不是化妝品導(dǎo)致的，治療建議極低劑量異維A酸如10mg/d或10mg每周3天，至少6個(gè)月，注意避孕。經(jīng)前期痤瘡有很多未經(jīng)證實(shí)的假設(shè)，尚未清楚發(fā)生的具體原因，孕酮可能介導(dǎo)經(jīng)前期痤瘡，沒有特殊治療方法，不推薦使用利尿劑用在預(yù)防。妊娠期痤瘡，局部外用過氧苯甲酰和壬二酸。嚴(yán)重的可口服大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、阿奇霉素。甘醇酸有助于治療輕度痤瘡，避免使用水楊酸、三氯乙酸和苯酚。研究中沒有發(fā)現(xiàn)外用異維A酸類藥物會影響維甲酸或者其代謝物的內(nèi)源性水平，同時(shí)有meta分析排除了在妊娠早期暴露于異維A酸類外用藥物與嚴(yán)重先天性畸形、自然流產(chǎn)、低出生體重和早產(chǎn)兒發(fā)生率顯著增加的相關(guān)性。由于缺乏臨床研究和這一患者群體的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，治療變得復(fù)雜。健美和興奮劑痤瘡主要是合成類固醇激素、生長激素和乳清蛋白的濫用。6.痤瘡分類和疾病負(fù)擔(dān)面部痤瘡分類，第一步將疾病分為三種主要亞型，①粉刺性痤瘡；②丘疹膿皰性痤瘡；③聚合性痤瘡。成人痤瘡好發(fā)于面部下1/3，痤瘡竇道常沿鼻唇溝分布于面部中1/3，持續(xù)性面部腫脹出現(xiàn)在面部上1/3。粉刺性痤瘡嚴(yán)重程度：①I級，少于10個(gè)粉刺；②II級，10-25個(gè)粉刺；③III級26-50個(gè)粉刺；④IV級，超過50個(gè)粉刺。（數(shù)值只是估計(jì)，記得10，25，50三個(gè)數(shù)字）丘疹膿皰性痤瘡嚴(yán)重程度：①I級，少于10個(gè)丘疹膿皰；②II級，10-25個(gè)丘疹膿皰；③III級26-50個(gè)丘疹膿皰；④IV級，超過50個(gè)丘疹膿皰。聚合性痤瘡根據(jù)累及面積和進(jìn)展情況分類：①I級：僅限于以下身體部位之一，面頸部、胸部、背部或臀部；②II級：累及2個(gè)以上的身體部位；③III級：存在竇道；④IV級：瘢痕（增生性或萎縮性）。皮膚病占全球疾病負(fù)擔(dān)的1.79%，其中痤瘡是影響最大的單一疾病，占0.29%。對表皮剝脫性痤瘡，大多是患者自我搔抓，擠壓是最常見的，治療上首次就診不給予外用藥物，患有痤瘡的可使用適當(dāng)?shù)耐庥盟幬铩３霈F(xiàn)重度焦慮或明顯抑郁，最好與精神科醫(yī)生合作治療。7.痤瘡的治療本章節(jié)應(yīng)該是書的精華之一，詳細(xì)介紹了各種治療手段，同時(shí)對一些藥物可能出現(xiàn)的副作用作了詳細(xì)的闡述。文獻(xiàn)證據(jù)顯示，治療誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子p53過表達(dá)是抗痤瘡療法的關(guān)鍵效應(yīng)因子，它控制著IGF-1和雄激素信號傳導(dǎo)、皮脂腺細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和皮脂生成。痤瘡的治療分為局部治療和系統(tǒng)治療，藥物聯(lián)合治療降低耐藥性。
值得注意的是，維A酸配方光穩(wěn)定性差，應(yīng)在晚上使用，常見副作用包括：干燥、脫皮、紅斑、刺激和光敏性風(fēng)險(xiǎn)。過氧苯甲酰副作用是皮膚刺激、織物染色和漂白及罕見的接觸性過敏。系統(tǒng)治療的藥物很多，先談抗生素，系統(tǒng)應(yīng)用抗生素一般不應(yīng)超過3-4個(gè)月（中國指南不超過12周），最好與過氧苯甲酰、外用維A酸降低耐藥。四環(huán)素類是中度至重度痤瘡的一線用藥，通過結(jié)合細(xì)菌核糖體的30S亞基來抑制蛋白質(zhì)的合成。多西環(huán)素和米諾環(huán)素同樣有效，耐藥性目前少見，多西環(huán)素在1.7-2.4mg/kg劑量范圍內(nèi)有效。多西環(huán)素或米諾環(huán)素通常每次服用50mg（共100mg），每天2次。亞抗生素劑量的多西環(huán)素（每天20mg，分2次服用至每天40mg）在中重度痤瘡療效與100mg多西環(huán)素相同的療效，表明四環(huán)素類對P.acnes的生長抑制作用不如抗炎作用重要。孕期、8歲以下兒童禁用，多西環(huán)素比米諾環(huán)素有更強(qiáng)的光敏性，多西環(huán)素更常出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，米諾環(huán)素常見不良反應(yīng)是頭暈、耳鳴及皮膚、黏膜和牙齒色素沉積。米諾環(huán)素可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)如DRESS、藥物性狼瘡和其他超敏反應(yīng)。賴甲環(huán)素副作用少得多，可出現(xiàn)食管炎和光毒性。提醒我們服藥期間需要做好防曬。
大環(huán)內(nèi)酯類結(jié)合細(xì)菌核糖體的50S亞基來抑制蛋白質(zhì)的合成，其中紅霉素建議1天3次，每次500mg，妊娠期嚴(yán)重痤瘡也可以口服紅霉素。但它最常出現(xiàn)耐藥性，并與克林霉素交叉耐藥。阿奇霉素治療痤瘡各種沖擊方案，每周3次到每月4天都顯示較好的療效，但不如多西環(huán)素?？诜鲜隹股?，可出現(xiàn)腹瀉、惡心和腹部不適。任何抗生素均可導(dǎo)致陰道念珠菌和藥疹，還可破壞菌群生態(tài)環(huán)境。耐藥性的討論，非抗生素治療足夠有效就不要開抗生素。用抗菌劑例如過氧苯甲酰進(jìn)行局部治療短期干預(yù)可能對降低耐藥性有幫助。避免同時(shí)口服和外用化學(xué)性質(zhì)不同的抗生素。接著談口服異維A酸，重度痤瘡首選藥物。FDA規(guī)定異維A酸可用于嚴(yán)重、頑固結(jié)節(jié)性級炎癥性痤瘡，尤其其他療法失敗后。實(shí)際上它的應(yīng)用適應(yīng)癥比說明書的廣，非重度痤瘡也可使用：常規(guī)口服抗生素和局部治療6個(gè)月后，改善不到50%；容易形成瘢痕的；伴有嚴(yán)重心理障礙的痤瘡：常規(guī)治療很快復(fù)發(fā)的。關(guān)于異維A酸治療實(shí)用指南一些關(guān)鍵點(diǎn)：①向患者解釋藥物作用和副作用，包括適應(yīng)癥和禁忌癥、未成年人用藥需監(jiān)護(hù)人同意、治療前以及第6和12周后血液檢查（概括為血常規(guī)、肝功能、血脂）；②確定患者體重調(diào)整劑量，不宜服用過多的維生素A，使用疏水保濕劑凡士林應(yīng)對各種“干”，做好防曬，婦女用藥需針對性檢查（避免孕期用藥）。治療最初2-4周，偶爾出現(xiàn)痤瘡加重，因?yàn)檠劬Ω蓾枰獙㈦[形眼鏡更換帶框架眼鏡。治療中或者停藥1個(gè)月內(nèi)不獻(xiàn)血。異維A酸的藥理學(xué)，口服后迅速被吸收，可通過胎盤屏障，在單次給藥80mg后1-6h（平均3.2h），產(chǎn)生180-460ng/ml的峰值水平。生物利用度相當(dāng)?shù)?，約25%，建議在一天主餐時(shí)或餐后服用增加吸收。它與血漿白蛋白結(jié)合率超99%，肝中細(xì)胞色素P450家族26酶將其代謝為主要代謝產(chǎn)物4-氧代異維A酸。大部分膽汁排出，部分肝腸循環(huán)排出。異維A酸及其代謝產(chǎn)物終末消除半衰期為7-36h，糞便出現(xiàn)異維A酸未代謝藥物，尿液出現(xiàn)代謝產(chǎn)物。異維A酸的分子作用機(jī)制詳情參考書籍的信號通路介紹圖。我只把一些關(guān)鍵的觀點(diǎn)記錄下來。異維A酸可導(dǎo)致皮脂腺細(xì)胞凋亡，皮脂會急劇減少，呈劑量依賴性，1.0mg/（kg·d）治療3個(gè)月，對皮脂抑制率達(dá)90%。停止治療后，皮脂2-3周開始增加，10-12個(gè)月內(nèi)緩慢恢復(fù)到正常水平，某些患者皮脂分泌無法恢復(fù)到原始水平，對瞼板腺上皮細(xì)胞也有影響，解釋了異維A酸治療后長期存在的干眼癥。異維A酸抑制正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞中細(xì)胞角蛋白1/10和14、絲聚蛋白和MMP-3的表達(dá)，改變角化模式，治療后脂質(zhì)微絲角質(zhì)層數(shù)降到5-10層，預(yù)防新的粉刺，減少皮脂，毛孔可縮小至原來的1/3 或1/5。異維A酸的抗炎作用是皮脂腺細(xì)胞的凋亡間接介導(dǎo)，也可由異維A酸抑制炎癥介質(zhì)如IL-1β、IL-17和Toll樣受體2直接介導(dǎo)。劑量問題，一般情況中度痤瘡0.5mg/（kg·d）的異維A酸反應(yīng)良好，低至0.1mg/（kg·d）在許多病例效果驚人，女性比男性反應(yīng)更快更好，每日需要?jiǎng)┝扛?。痤瘡消退越慢，?fù)發(fā)率越高。缺乏使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以從0.2-0.3mg/（kg·d）或更低劑量開始，動態(tài)調(diào)整。療程問題，經(jīng)驗(yàn)表明嚴(yán)重深在的結(jié)節(jié)病例可能需要24-32周，治療方案應(yīng)個(gè)體化，高劑量與快速起效、完全清除率以及較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)。復(fù)發(fā)率與復(fù)治，復(fù)發(fā)率與累及劑量成反比，較高劑量時(shí)復(fù)發(fā)率較少。服藥聯(lián)合外用維A酸可將復(fù)發(fā)率保持在25%以下。通常，至少120mg/kg（中國最新痤瘡指南建議120-150mg/kg）的總累積劑量可將復(fù)發(fā)率降到最低。按照0.5-1.0mg/（kg·d）可4-6個(gè)月達(dá)到總劑量，低劑量治療時(shí)間較長，治療6個(gè)月后患者難遵循醫(yī)囑。劑量6個(gè)月后復(fù)發(fā)率
1.0mg/（kg·d）5%
0.2mg/（kg·d）26%
0.1mg/（kg·d）50%
實(shí)際上對異維A酸治療后復(fù)發(fā)率長期追蹤結(jié)果有限，80%治療完成后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，中重度痤瘡用0.5-1.0mg/（kg·d）治療16周隨訪10年，復(fù)發(fā)率40%，96%停止治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)。青春期和青少年的聚合性痤瘡，2年內(nèi)復(fù)發(fā)可能性很高，通常需要2-4療程達(dá)到長期緩解，治療失敗最常見原因就是竇道療效不佳，部分竇道患者其他治療效果不佳需在口服異維A酸之前做手術(shù)切除。合并先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)分泌檢查找病因。低劑量口服建議不超過0.3mg/（kg·d），配合富含脂質(zhì)膳食增加吸收。復(fù)治有時(shí)是必要的，傾向于無間歇長期給藥。嚴(yán)重的復(fù)發(fā)需要更高的劑量，還需要輔助治療如用地米抑制腎上腺。異維A酸的不良反應(yīng)，相信大家都很關(guān)注，患者看了說明書也表示搖搖頭。一般，不良反應(yīng)可逆，與劑量相關(guān)。當(dāng)劑量為0.5mg/（kg·d）或更高時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)一些副作用（可以參考醫(yī)院用藥助手或者藥物說明書），相反小劑量時(shí)這些副作用降低或者減少。特別要注意孕齡期婦女用藥安全告知“要么正確服藥，要么就不要服藥”，禁止用于孕婦、治療期間及之后1個(gè)月內(nèi)可能懷孕者，或在治療前、治療期間和治療后1個(gè)月內(nèi)不可靠避孕者。不按要求服藥或者避孕失敗的，可能面臨墮胎。書中提到服藥結(jié)束2周內(nèi)，即使是終末消除半衰期最長的代謝物（4-氧代-異維A酸）也可恢復(fù)到內(nèi)源性濃度，因此治療后1個(gè)月的避孕期足夠安全。實(shí)際上我們醫(yī)生出于保守，一般建議停藥3個(gè)月以上再懷孕。下表是各系統(tǒng)存在的一些副作用，書中有詳盡的介紹。累及的系統(tǒng)副作用
皮膚：上調(diào)表皮水通道蛋白3表達(dá)（經(jīng)表皮失水的關(guān)鍵因子，P53靶基因），0.5mg/（kg·d）或更高劑量，發(fā)生唇炎或前庭炎概率近90%。皮膚屏障受損，面部、上臂外側(cè)、手腕、小腿及側(cè)面皮膚干燥。脫發(fā)是異維A酸介導(dǎo)p53上調(diào)，毛囊凋亡。作者的研究未能發(fā)現(xiàn)明確的休止期脫發(fā)。角質(zhì)形成細(xì)胞更新過快而不積聚過多的黑色素。唇炎、鼻前庭炎皮膚干燥脫皮瘙癢痤瘡初期加重肉芽組織增生更易曬傷脫發(fā)（傳聞，未得到作者證實(shí)）
黏膜：同皮膚，此外皮脂分泌減少也會引起金黃色葡萄球菌在身體任何部位的定植，容易引發(fā)感染。因?yàn)槠ぶ偌?xì)胞能產(chǎn)生抗菌肽蛋白和裂解肽LL-37（抗葡萄球菌生物膜作用）眼干燥、刺激結(jié)膜炎鼻炎咽部、口腔、泌尿生殖道黏膜干燥鼻出血結(jié)膜下出血
肌肉骨骼：大約15%患者發(fā)生輕度到重度關(guān)節(jié)痛，嚴(yán)重的需要停用藥。大多數(shù)是良性病情，治療結(jié)束后2周內(nèi)恢復(fù)正常。進(jìn)行劇烈運(yùn)動的患者，需要了解這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。骨骼、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛或僵硬
神經(jīng)：假性腦瘤綜合征是一種良性顱內(nèi)高壓但神經(jīng)系統(tǒng)正常。表現(xiàn)為頭痛、惡心、視力受損或模糊、色覺改變、情緒不穩(wěn)定，停藥后癥狀幾天就消失，可重新用藥，劑量要低。四環(huán)素類和異維A酸不同時(shí)使用，因?yàn)閮烧呗?lián)用出現(xiàn)幾率非常大。一般肝功能正常者，四環(huán)素類后7天可口服異維A酸。頭痛良性顱內(nèi)壓增高（同時(shí)服用四環(huán)素類加重） 實(shí)際上臨床有兩種結(jié)合使用的，劑量相對會降低。
胃腸道：異維A酸可進(jìn)一步促進(jìn)腸上皮細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)或者加重炎癥性腸病，但大多數(shù)接受異維A酸治療的患者沒有出現(xiàn)或加重原有的炎癥性腸病。保持密切隨訪觀察即可。惡心、嘔吐急性胰腺炎（傳聞）炎癥性腸病
呼吸系統(tǒng)運(yùn)動誘發(fā)性支氣管收縮嗜酸性胸腔積液哮喘惡化
內(nèi)分泌系統(tǒng)：治療后3個(gè)月，皮膚雄激素受體結(jié)合能力下降了2.6倍。垂體激素被明顯抑制包括LH、催乳素、ACTH、GH、IGF-1和TSH。抑制下丘腦—垂體—腎上腺軸和生長激素軸?；谶@個(gè)，未成年人系統(tǒng)服用異維A酸時(shí)需權(quán)衡利弊和監(jiān)護(hù)人同意，遵循說明書。
精神系統(tǒng)：回顧性研究在易感人群中，異維A酸與抑郁和自殺有直接、一致的相關(guān)性。動物模型中，異維A酸治療的小鼠海馬體神經(jīng)和海馬體積減小。但問題仍沒有定論，大多數(shù)meta分析和前瞻性研究不支持抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加。抑郁癥罕見，僅見于某些抑郁傾向易感患者自尊低下、焦慮
致畸性：對男性生殖系統(tǒng)和生育能力沒有危害，致畸性不通過射精或精子轉(zhuǎn)移給女性，對女性生育能力無不良影響。注意，是生育能力，不是說不致畸?；瓮ǔ＠奂帮B面、心血管、胸腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)
實(shí)驗(yàn)室檢查：大約15%患者監(jiān)測到ALT和AST輕中度升高，停藥后恢復(fù)正常，除了與p53/TRAIL誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡相關(guān)的肝脂肪變性外，異維A酸沒有明顯的肝毒性。P53和肝載脂蛋白ApoB-100上調(diào)是誘發(fā)高甘油三酯血癥最可能原因，甘油三酯、總膽固醇和轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)異常的累積發(fā)生率分別為44%、31%和11，這些都發(fā)生在治療早期，停藥數(shù)周恢復(fù)。血脂、肝功能、血常規(guī)
孕齡婦女治療原則：必須進(jìn)行敏感尿液或血清妊娠試驗(yàn)排除妊娠，接到陰性報(bào)告后開具處方；月經(jīng)期第三天才開始服用；服藥前1個(gè)月、服藥中和停藥后必須采取有效避孕措施；簽署知情同意書（這個(gè)應(yīng)該是值得注意的，要么簽同意書，要么在病歷體現(xiàn)已告知）。接下來對異維A酸的副作用詳細(xì)解釋，必要時(shí)看生產(chǎn)商的說明書。異維A酸治療并發(fā)癥包括：①暴發(fā)性痤瘡（癥狀輕微）②化膿性肉芽腫樣皮損：可聯(lián)合口服糖皮質(zhì)激素0.5-1.0mg/（kg·d）和抗生素、外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素丙酸氯倍他索數(shù)天、曲安奈德皮損內(nèi)注射。③掌趾皮膚剝脫：經(jīng)表皮失水丟失增加導(dǎo)致，橋粒、表皮脂類和水通道蛋白3成分變化也可能促發(fā)。④摩擦水皰：角質(zhì)層變薄，角化細(xì)胞間粘附力減弱。⑤血管炎綜合征：個(gè)案報(bào)道，韋格納肉芽腫病和成人Still病也有報(bào)道。⑥骨質(zhì)增生和彌漫性特發(fā)性骨骼增生：很罕見，臨床意義不大。年輕患者治療時(shí)出現(xiàn)胸背部僵硬和疼痛明顯應(yīng)進(jìn)行檢查。⑦傷口愈合和瘢痕疙瘩：目前沒有足夠證據(jù)表明不可進(jìn)行有創(chuàng)治療如皮膚磨削術(shù)、淺層化學(xué)剝脫術(shù)、皮膚手術(shù)、激光脫毛、血管激光和剝脫或非剝脫性點(diǎn)陣激光，尤其是低劑量服用時(shí)。系統(tǒng)服用異維A酸，不建議行機(jī)械性皮膚磨削和剝脫性激光治療。
異維A酸說明書
二甲雙胍，上調(diào)p53，p53激活mTORC1的關(guān)鍵抑制劑AMPK，導(dǎo)致S6K1激活減少，降低胰島素抵抗。同時(shí)它是治療多囊卵巢綜合征首選藥?？剐奂に丶に丿煼?，口服避孕藥和孕激素，或抗雄激素藥物如醋酸環(huán)丙孕酮、螺內(nèi)酯。適應(yīng)癥：經(jīng)期痤瘡發(fā)作；高雄激素血癥特別是PCOS；不能接受其他療法者；渴望或者需要避孕者。痤瘡的激素療法：雌激素（卵巢雄激素抑劑）
糖皮質(zhì)激素（腎上腺雄激素抑制）
雌激素加糖皮質(zhì)激素
醋酸環(huán)丙孕酮加雌激素
醋酸氯地孕酮加雌激素
醋酸甲地孕酮加雌激素
螺內(nèi)酯（醛固酮拮抗作用）
促性腺激素釋放激素激動劑（卵巢雄激素抑制）
具體用法參考說明書，部分說明書是超適應(yīng)癥的，就不一一列舉。
達(dá)英35說明書
氯地孕酮說明書，適應(yīng)癥針對前例腺肥大
口服避孕藥的禁忌癥包括遺傳性凝血障礙、靜脈血栓栓塞、心臟病、高血壓、肥胖、35歲以上的吸煙女性、糖尿病、肝病、偏頭痛和頭痛、長期臥床、乳腺病史、子宮內(nèi)膜和肝惡性腫瘤、妊娠和哺乳以及對產(chǎn)品成分過敏的。系統(tǒng)評價(jià)口服避孕藥有增加患乳腺癌和宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，四環(huán)素類不影響避孕藥的有效性。螺內(nèi)酯適應(yīng)癥：重度持續(xù)性炎性痤瘡的女性；經(jīng)前暴發(fā)史；有成人痤瘡、皮脂溢出和多毛的女性；其他治療無反應(yīng)的女性；患有痤瘡和相關(guān)激素癥狀的女性。建議劑量從1-2mg/（kg·d）開始，50-100mg/d，隨餐服用，每日劑量穩(wěn)定在25-50mg，皮脂分泌下降30-50%，3個(gè)月可觀察到痤瘡改善。副作用與劑量相關(guān)，如月經(jīng)不調(diào)、乳房壓痛或腫大。高鉀血癥是罕見副作用，妊娠期禁用。血壓和血鉀每月或每2個(gè)月監(jiān)測一次，3個(gè)月時(shí)間看到療效，治療失敗的，可增加劑量到150-200mg/d。糖皮質(zhì)激素，作者喜歡外用氯倍他索治療重度痤瘡尤其是聚合性痤瘡和暴發(fā)性痤瘡，每天2次，共7-10天，相對安全?？诜瞧べ|(zhì)激素適用于嚴(yán)重的聚合性痤瘡及其變異型，嚴(yán)重炎癥性痤瘡酌情使用。通常1mg/（kg·d）潑尼松龍或者等效的激素1周，在2周內(nèi)逐漸減量至停藥。暴發(fā)性痤瘡一般在口服異維A酸前，先口服糖皮質(zhì)激素和抗生素1-2周。竇道和聚合性或暴發(fā)性痤瘡炎性結(jié)節(jié)可以用皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素。曲安奈德濃度2.5mg/ml，0.5ml注射到結(jié)節(jié)中心，不是下方，結(jié)節(jié)膨脹說明正確有效，總劑量不超過10mg，2周1次。記得是結(jié)節(jié)，不是那些有波動感病灶，有波動感的病灶可以先用大口徑針頭抽吸。告知可能出現(xiàn)皮膚萎縮，3個(gè)月左右恢復(fù)，即使不注射激素，這些結(jié)節(jié)也難免導(dǎo)致瘢痕和萎縮。在眼睛和鼻周圍區(qū)域，謹(jǐn)慎操作，主要是擔(dān)心懸浮液注入血管導(dǎo)致器質(zhì)性腦病綜合征和失明，是的，你沒看錯(cuò)，注射曲安奈德一樣可以導(dǎo)致栓塞，已有相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。痤瘡的局部治療包括化學(xué)剝脫術(shù)、光療和光動力，臨床上很常用，特別是甘醇酸、水楊酸和復(fù)合酸，三氯醋酸一般用在痤瘡瘢痕。光療主要包括紅藍(lán)光、染料激光、IPL、KTP532nm綠色脈沖光。光動力作者不推薦，無痛優(yōu)先，臨床也在用這個(gè)ALA和甲氨基酮戊酸，價(jià)格不便宜。8.痤瘡與營養(yǎng)西式飲食特點(diǎn)是高碳水、牛奶、乳清蛋白和肉類，導(dǎo)致血糖和胰島素指數(shù)升高，進(jìn)而促進(jìn)胰島素過度分泌，誘發(fā)或加重尋常痤瘡。飲食干預(yù)可重新調(diào)整偏離的p53和mTORC1信號。作者表示飲食干預(yù)作為痤瘡輔助治療具有臨床潛力，仍需要開展大規(guī)模的前瞻性、嚴(yán)格對照的長期觀察研究。9.痤瘡樣疾病超過痤瘡好發(fā)年齡，且在痤瘡非好發(fā)部位（如頭皮、四肢等）突然暴發(fā)的單一形態(tài)痤瘡樣皮損，應(yīng)想到痤瘡樣疾病。真正的尋常痤瘡和藥物性痤瘡與mTORC1活性增加及p53信號降低有關(guān)。而靶向抗癌藥物誘發(fā)痤瘡樣疹表現(xiàn)出mTORC1活性降低，p53表達(dá)增強(qiáng)。術(shù)語“尋常痤瘡”應(yīng)只用于嚴(yán)格意義上常見的始于青春期的典型痤瘡，出現(xiàn)mTORC1活性增強(qiáng)相關(guān)的IGF-1和雄激素信號增強(qiáng)，繼而導(dǎo)致皮脂生成增加及粉刺形成。引起或加重尋常痤瘡的藥物包括重組人生長激素、重組人胰島素樣生長因子1、雄激素、達(dá)那唑和放線菌素。誘發(fā)的痤瘡樣疹藥物包括類固醇（外用/口服皮脂類固醇、ACTH）、抗癲癇藥（三甲雙酮、苯妥英鈉）、抗抑郁藥（鋰、安咪奈?。⑺沫h(huán)素類（四環(huán)素、土霉素、多西、米諾）、抗結(jié)核藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇）、免疫抑制（硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、8-甲氧補(bǔ)骨脂素+UV-A）、鎮(zhèn)靜劑（苯巴比妥類、地西泮）、甲狀腺制劑（硫脲、硫脲嘧啶）、維生素（維生素B2、B6、B12）、鹵素（碘化物、氯化物、水合氯醛）、奎寧。書中對每類藥物導(dǎo)致的痤瘡樣疾病具體發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)都做了詳細(xì)的描述。革蘭氏陰性毛囊炎，亞洲病例主要是生活在炎熱潮濕氣候且皮脂溢出明顯的男性，女性也可發(fā)病，呈結(jié)節(jié)。典型病史：患者長期痤瘡、玫瑰痤瘡或毛囊炎；口服或外用抗生素后迅速改善，一旦停藥就復(fù)發(fā)；再次使用抗生素有效，但無法清除膿皰；用其他抗生素最初可能有效，劑量越來越大，長遠(yuǎn)來看是無效的；緩解期越來越短；大多數(shù)是男性，年齡18-30；面部、頭皮和頸部皮脂溢出明顯；面中部紅斑基礎(chǔ)上大量黃色膿皰；無粉刺皮損；一些會形成炎性結(jié)節(jié)和膿腫；瘙癢是典型表現(xiàn)。菌屬包括大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、克氏枸櫞酸桿菌、醋酸鈣不動桿菌、沙雷菌和巴拿馬沙門菌。治療前、期間和之后均進(jìn)行定量培養(yǎng)，培養(yǎng)物取自膿皰、面部皮膚和前鼻孔。分為I型和II型，I型最常見，表現(xiàn)為口周鼻周小的滲出性膿皰。II型以波動、深層、分散的結(jié)節(jié)為特征，毒性更強(qiáng)的奇異變形桿菌引起。治療上抗菌只能暫時(shí)改善很少治愈，口服異維A酸是首選辦法，0.2-0.5mg/（kg·d），療程16-24周不等，通常20周，90%以上患者首次治愈。馬拉色菌（糠秕孢子菌）毛囊炎，14種不同菌種的嗜脂性擔(dān)子菌酵母（檢查看到的是孢子，未觀察到菌絲形態(tài)）。特征就是頸部、軀干（尤其胸前和上背）及手臂出現(xiàn)單一形態(tài)毛囊性丘疹和膿皰，很少出現(xiàn)在面部，有的話也是出現(xiàn)在面下半部，發(fā)病年齡一般在青春期后到40多歲。鑒別診斷，革蘭氏染色與細(xì)菌區(qū)分，與尋常痤瘡不同，馬拉色菌毛囊炎無粉刺，當(dāng)然也有患者兩者并存（治療上需要抗真菌和抗痤瘡藥物）。80%類固醇痤瘡患者皮損毛囊檢查發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)馬拉色菌。HIV患者需要與嗜酸性膿皰性毛囊炎鑒別。酮康唑外用是首選，其他外用抗真菌藥包括其他唑類抗真菌藥、特比萘芬和環(huán)吡酮胺。頑固的還可以口服伊曲康唑4-6周，有禁忌癥的可考慮氟康唑。壞死性痤瘡/壞死性淋巴細(xì)胞性毛囊炎，多數(shù)是超過痤瘡年齡的女性，成年早期到成年晚期，主要在面部，沿發(fā)際線分布，也可影響頭皮、頸后，偶爾累及鼻部、面頰和胸背部。最初皮損是毛囊性棕紅色丘疹，通常滲出性，轉(zhuǎn)成膿皰，增大后中心凹陷成出血性干痂，形成凹陷性痘瘡樣瘢痕。系統(tǒng)抗生素有時(shí)有效（四環(huán)素類和紅霉素）。系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可緩解炎癥，但不能治愈。口服異維A酸效果不一。外用過氧苯甲酰和維A酸無效。須部假性毛囊炎，毛發(fā)尖端在內(nèi)生毛發(fā)周圍引發(fā)炎癥性異物反應(yīng)，形成毛囊周圍丘疹或膿皰疹。好發(fā)胡須部位，特別是下巴周圍、下頜下區(qū)域和頸前，上唇通常不受影響。治療困難，剃須會促進(jìn)疾病發(fā)展?？梢試L試脫毛，外用維A酸和中等強(qiáng)度糖皮質(zhì)激素隔日治療，或5%過氧苯甲酰和1%克林霉素聯(lián)用。夏季痤瘡，紫外線輻射引起，不同于尋常痤瘡，面部不被累及，皮損集中在上臂、肩膀、背部和胸部。單一形態(tài)、圓頂狀、堅(jiān)硬的毛囊丘疹，通常沒有粉刺和膿皰，消退后不留瘢痕，皮損類似類固醇痤瘡。避免外用皮質(zhì)類固醇治療，治療上外用維A酸或過氧苯甲酰。蟲蝕狀皮膚萎縮/網(wǎng)狀紅斑萎縮性毛囊炎/中面部對稱性網(wǎng)狀皮膚萎縮，罕見良性皮膚病，通常始于兒童，表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展、對稱的蟲蝕狀或蜂窩網(wǎng)裝萎縮，好發(fā)于面頰部，有時(shí)累及前額和耳前區(qū)，常被誤診為痤瘡瘢痕。組織病理學(xué)：萎縮累及真皮和毛囊間表皮。倒置擴(kuò)大的毛囊結(jié)構(gòu)有不規(guī)則分支上皮襯里，形成凹坑，繼而形成火山口樣凹陷。但與眉部瘢痕性紅斑中看到的毛囊萎縮不同。沒有纖維化說明這是一種先天萎縮，而不是炎癥后萎縮性瘢痕。萎縮的凹坑中無毛發(fā)長出。這一區(qū)域皮脂腺發(fā)育不全很常見。建議系統(tǒng)性使用異維A酸阻止病情進(jìn)展，治療瘢痕的點(diǎn)陣激光值得嘗試。日光性粉刺，日曬和吸煙在發(fā)病機(jī)制起作用，也叫老年性粉刺。初起是小的閉合性粉刺，逐漸發(fā)展成大的開放性粉刺，呈黑色，皮損出現(xiàn)在黃色、增厚、彈性組織變形的皮膚。外用維A酸，根據(jù)粉刺硬度選擇不同濃度，口服異維A酸0.2mg/（kg·d）甚至更低劑量持續(xù)4-6個(gè)月，粉刺慢慢脫落，皮脂腺增生也會消退，小棘毛壅病也消失了。小棘毛壅病，常在鼻部、前額、面頰、軀干特別是肩胛區(qū)，表現(xiàn)為棘狀角栓，幾乎每個(gè)皮脂腺毛囊的毛孔都因黃褐色至黑色的角栓物而擴(kuò)張，缺乏炎癥。外用維A酸和其他角質(zhì)溶解劑有一定療效，鼻部的病變對這些藥物反應(yīng)不佳，可選擇擠出或使用氨基丙烯酸酯機(jī)械去除，有報(bào)道755nm翠綠寶石激光安全有效，療效維持20周。其他的病介紹包括擴(kuò)張孔、毛鞘棘皮瘤、粟粒狀皮膚骨瘤（四環(huán)素類藥物與磷酸鹽形成的復(fù)合物，略帶藍(lán)色）。10. 痤瘡相關(guān)綜合征本章介紹了痤瘡相關(guān)綜合征，其實(shí)就是各種疾病集合在一體的命名，表現(xiàn)為當(dāng)中各種疾病都有的臨床表現(xiàn)，只列舉一些詳細(xì)介紹的綜合征，部分一筆帶過。學(xué)習(xí)完本章，感覺將內(nèi)科內(nèi)分泌的課程復(fù)習(xí)了一遍。暴發(fā)性痤瘡，幾乎只累及男孩，多見于13-16歲，毫無征兆突然幾周內(nèi)迅速出現(xiàn)嚴(yán)重痤瘡。典型臨床癥狀：發(fā)熱，持續(xù)數(shù)天到數(shù)周；不同程度白細(xì)胞升高；血沉升高；CRP升高；正色性正常紅細(xì)胞性貧血；循環(huán)免疫復(fù)合物及蛋白尿和其他腎功能異常；肝脾大伴疼痛；小腿脛前結(jié)節(jié)性紅斑；骨和關(guān)節(jié)炎病變。初發(fā)與聚合性痤瘡類似，暴發(fā)性痤瘡常見特征是潰瘍，潰瘍基底部是凝膠狀的無定形物質(zhì)。治療首先給1-2周糖皮質(zhì)激素，劑量為0.2-0.5mg/（kg·d）,然后加異維A酸，劑量為0.2-0.5mg/（kg·d），2-3周后糖皮質(zhì)激素逐漸減量。只要炎性皮損在，異維A酸就維持，直至所有潰瘍上皮覆蓋，可能需要3-5個(gè)月。異維A酸的量根據(jù)情況調(diào)整，避免化膿性肉芽腫樣血管病變的暴發(fā)，可用氯倍他索封包。暴發(fā)性痤瘡遠(yuǎn)期預(yù)后良好，但瘢痕難以避免。SAPHO綜合征，滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨質(zhì)增生和骨炎的首字母縮寫，一種自身炎癥性疾病，累及關(guān)節(jié)和皮膚。符合三個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷：①伴或不伴皮膚表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎；②與膿皰型銀屑病或掌跖膿皰病或嚴(yán)重痤瘡相關(guān)的急性或慢性無菌性關(guān)節(jié)炎；③存在某一種皮膚表現(xiàn)的無菌性骨炎。主要累及兒童和年輕人。本病具有自限性， 一般1年內(nèi)緩解，很少或不復(fù)發(fā)。治療經(jīng)驗(yàn)有限，一線用藥包括非甾體類抗炎藥和解熱鎮(zhèn)痛藥。全身或關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢素A、米氟米特和四環(huán)素可改善骨骼和皮膚炎癥?？笽L-1拮抗劑和IL-17阻滯劑被認(rèn)為難治性SAPHO患者潛在治療選擇。PDE4抑制劑阿普斯特成功治療SAPHO綜合征。二膦酸鹽有助于治療骨關(guān)節(jié)炎性病變。PAPA綜合征，無菌性化膿性關(guān)節(jié)炎、壞疽性膿皮病和痤瘡三聯(lián)征首寫字母縮寫命名。罕見的常染色體顯性遺傳病，染色體15q上的各種突變影響PSTPIP1基因?qū)е碌模唧w發(fā)病機(jī)制通路可參考書中詳細(xì)的圖。通常在兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的、疼痛的無菌性單關(guān)節(jié)炎，伴有明顯的中性粒細(xì)胞浸潤。持續(xù)性病程導(dǎo)致關(guān)節(jié)糜爛和破壞，皮膚癥狀在年輕人更常見，青春期后可見嚴(yán)重的結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡和壞疽性膿皮病，可能持續(xù)到成年期。治療上可應(yīng)用IL-A拮抗劑（如阿那白滯素）和TNF-α抑制劑。各種免疫抑制劑，療效不確定。阿那白滯素和口服異維A酸聯(lián)合應(yīng)用可能是治療PAPA綜合征中嚴(yán)重痤瘡的不錯(cuò)選擇。PASH綜合征，壞疽性膿皮病、痤瘡和化膿性汗腺炎。反復(fù)發(fā)作的疼痛性嚴(yán)重痤瘡和化膿性汗腺炎/反常性痤瘡/穿掘性終毛毛囊炎皮損出現(xiàn)在青春期，成年后則出現(xiàn)不伴有關(guān)節(jié)炎的壞疽性膿皮病。治療上聯(lián)合應(yīng)用英夫利昔單抗、環(huán)孢素和氨苯砜是能是嚴(yán)重病例的治療選擇。PASS綜合征，壞疽性膿皮病、痤瘡、化膿性汗腺炎和血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎。高熱和嚴(yán)重的下背部疼痛，以及炎癥活躍的皮損。依那西普改善關(guān)節(jié)炎，但皮損無改善。一例患者使用阿那白滯素，皮膚和關(guān)節(jié)癥狀迅速緩解。英夫利昔單抗可控制風(fēng)濕病和幾乎改善所有皮膚癥狀。Apert綜合征，存在S252W FGFR2表皮鑲嵌突變。罕見的尖頭并指（趾）綜合征I型，特征為四肢、椎骨和顱骨早閉、手足及面部嚴(yán)重畸形。中重度痤瘡是該病的皮膚特征，痤瘡發(fā)于青春期，可表現(xiàn)為油性皮膚、粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫或瘢痕。治療上，口服異維A酸，劑量范圍10-40mg/d，主要作用機(jī)制是維A酸介導(dǎo)的p53上調(diào)可減弱雄激素受體和IGF-1受體的表達(dá)，也可能減弱FGFR2的表達(dá)，從而減少過度激活的Akt-mTORC1信號傳導(dǎo)。非典型先天性腎上腺增生（NCAH），先天性腎上腺增生（CAH）是一組異質(zhì)性常染色體遺傳性疾病組成，大多數(shù)（90-95%）歸因于皮質(zhì)醇和（或）醛固酮生物合成路徑的21-羥化酶（染色體6p21.3上的21-羥化酶基因CYP21）缺乏，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素缺乏以及雄激素過多。痤瘡和多毛是CAH主要皮膚表現(xiàn)，通常在青春期出現(xiàn)。嚴(yán)重囊腫性痤瘡對抗生素和異維A酸的治療抵抗與NCAH有關(guān)，部分NCAH女性同時(shí)患有PCOS，可能存在胰島素抵抗。實(shí)驗(yàn)室檢查可行ACTH刺激實(shí)驗(yàn)，治療上典型的CAH通過口服糖皮質(zhì)激素，在醛固酮缺乏時(shí)使用氟氫可的松來減少雄激素的過多合成。NCAH治療取決患者主要臨床問題，痤瘡或多毛，可給于口服糖皮質(zhì)激素，睡前口服低劑量潑尼松龍2.5-5.0mg/d或低劑量地塞米松0.25-0.75mg，后者腎上腺抑制風(fēng)險(xiǎn)更高，可監(jiān)測血清DHEAS確保治療有效性。但在控制不佳的21-羥化酶缺乏者，DHEAS水平也常常出現(xiàn)下降或正常低值。多囊卵巢綜合征（PCOS），有遺傳背景，與攝入脫脂奶有關(guān)聯(lián)。23-35%PCOS出現(xiàn)痤瘡，而痤瘡患者中PCOS患病率為27%。臨床特征為多囊卵巢、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、不孕，具體表現(xiàn)為痤瘡、多毛（更具特異性）、皮贅、黑棘皮病、胰島素抵抗、肥胖、生育能力下降。PCOS是功能性卵巢高雄激素血癥，抗苗勒管激素（AMH）通過阻斷芳香酶對FSH產(chǎn)生異常持續(xù)抑制作用，干擾竇卵泡生長和分化。治療上，肥胖患者應(yīng)降低體重，胰島素增敏劑和口服避孕藥是最常用的方法，頑固性痤瘡口服異維A酸，二甲雙胍是超說明書用藥，維生素D缺乏可對應(yīng)補(bǔ)充維生素D。HAIR-AN綜合征，高雄激素血癥（HA）-胰島素抵抗（IR）-黑棘皮病（AN），遺傳代謝缺陷導(dǎo)致。臨床表現(xiàn)為油皮、多毛癥、痤瘡、黑棘皮病、雄激素性脫發(fā)、聲音低沉、陰蒂肥大、肌肉質(zhì)量變化、肥胖、伴糖尿病癥狀的嚴(yán)重胰島素抵抗、月經(jīng)不調(diào)。與其他自身免疫性或內(nèi)分泌性疾病相關(guān)，如橋本甲狀腺炎、Graves病、白癜風(fēng)、庫欣綜合征、Cohen綜合征、肢端肥大癥、CAH和胰島素瘤。治療類似于PCOS，二甲雙胍和抗雄激素（螺內(nèi)酯）也可與口服避孕藥聯(lián)合使用。手術(shù)（膽胰分流術(shù)或卵巢梭形切除術(shù)） 聯(lián)合激素抑制促性腺激素可能是目前頑固性病例最有效的方法。11.化膿性汗腺炎/反常性痤瘡/穿掘性終毛毛囊炎看標(biāo)題就知道說的其實(shí)都是一種病，只不過不同時(shí)期的認(rèn)知命名不同，因?yàn)榱?xí)慣沿用。作者指出，標(biāo)題汗腺炎是錯(cuò)誤的名稱，因?yàn)轫斆诤瓜傥幢皇芾郏ㄟ@個(gè)在病理組織膿腫階段其實(shí)有受累，只是早期不受累頂泌汗腺和外泌汗腺）。1989年，Steger和Plweig提出“反常性痤瘡”作為這一組疾病相關(guān)的統(tǒng)稱，2017年Chen和Plewig重命名為“穿掘性終毛毛囊炎（DTHF）”。本病病因尚未明確，懷疑有激素和細(xì)胞免疫或者體液免疫異常。臨床重要特征：①主要累及成年人；②繼發(fā)性粉刺，實(shí)際上是瘢痕，有多個(gè)開口，連接2個(gè)或多個(gè)毛囊；③伴竇道的膿腫；④罕見部位的竇道，深入腹股溝、臀部、肛周、乳房的皮膚，偶爾累及四肢，甚至穿過筋膜和肌肉；⑤形成增生性瘢痕和攣縮畸形，奇形怪狀的水腫，尤其在腋窩和腹股溝；⑥多出膿腫散發(fā)惡臭，被革蘭氏染色陽性和（或）陰性菌污染；⑦心身問題，社交影響，與伴侶或在工作發(fā)生沖突。可以用MR或超聲評估瘺管的情況?？赡懿l(fā)抑郁、焦慮、代謝綜合征、心血管疾病、脊柱關(guān)節(jié)炎、皮膚攣縮、生殖器淋巴水腫，罕見的包括鱗癌、細(xì)菌性腦膜炎、支氣管炎、肺炎、間質(zhì)性角膜炎和系統(tǒng)性淀粉樣變、腎病綜合征等。組織病理學(xué)上，最早的炎癥事件是毛囊上皮的節(jié)段性破裂，外源性物質(zhì)如角質(zhì)細(xì)胞的溢出，細(xì)菌及毒性酶、皮脂產(chǎn)物和毛發(fā)進(jìn)入真皮。引發(fā)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤，形成慢性肉芽腫。早期不累及頂泌汗腺和外泌汗腺，一旦破裂會迅速蔓延，連通的一切都會液化。治療上，各種各樣的方法通常是徒勞的，包括X線（致皮膚癌可能性），使用腋窩或頭皮脫毛劑量；雌激素、孕激素、抗雄激素（二甲雙胍、非那雄胺用于男性患者）等；疫苗；局部或系統(tǒng)應(yīng)用抗生素（克林霉素600mg、利福平600mg分兩次服用，10-12周）；糖皮質(zhì)激素和維A酸；生物制劑（阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗）等。這些療效不佳，也不能長期控制疾病的長期發(fā)展。談一下手術(shù)治療，因?yàn)榧膊∏忠u性和進(jìn)展性，等待是無用的，對病變超過活動邊界的廣泛切除。可以植皮、皮瓣、肌皮瓣等二期愈合都可，不可避免瘢痕，手術(shù)平均復(fù)發(fā)率13-27%，總體上遠(yuǎn)低于僅用抗生素或生物制劑的。術(shù)前和術(shù)后護(hù)理，口服異維A酸0.5-1.0mg/（kg·d）3-4個(gè)月預(yù)處理有助于手術(shù)切除和水腫，也利于術(shù)后恢復(fù)。糖皮質(zhì)激素也可以作為手術(shù)前另外一種低成本的抗炎輔助藥，通常予潑尼松龍0.5-1.0mg/（kg·d）。穿掘性蜂窩織炎或頭皮毛囊炎/頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎/頭皮穿掘性終毛毛囊炎，目前最常用的術(shù)語是頭部膿腫性穿掘性毛囊周圍炎，本病通常始于頭頂部一簇毛囊炎，延伸至頭皮中央?yún)^(qū)或枕部，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為結(jié)節(jié)、膿腫和竇道、瘺管，無全身癥狀或輕微，并發(fā)瘢痕性脫發(fā)或瘢痕疙瘩，雄激素性脫發(fā)部位不累及。最嚴(yán)重的并發(fā)癥是鱗癌，還有淋巴水腫、淋巴瘀滯象皮病、疣狀癌和粘液性腺癌。治療上，口服異維A酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、利福平、氨苯砜或阿奇霉素可提高療效。手術(shù)切除后植皮或不植皮仍是最佳治療方法。（近年因?yàn)楣鈩恿Ο煼ㄊ⑿?，部分手術(shù)會配合光動力治療，具體的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)目前較少，可作為一種選擇）藏毛病，一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥，最常見于骶尾部，指間、臍、陰莖和眶/鼻/耳為不常累及的部位?，F(xiàn)流行的假設(shè)是，毛發(fā)侵入和穿透引發(fā)炎癥，骶尾部機(jī)械力所致。手術(shù)廣泛局部切除結(jié)合二期愈合是較為理想的辦法，激光脫毛主要是防止復(fù)發(fā)。鑒別診斷：項(xiàng)部硬結(jié)性毛囊炎/頸項(xiàng)部瘢痕性痤瘡，一種慢性、進(jìn)行性、特發(fā)性炎癥，發(fā)生在頸后的毛囊周圍。主要累及有色人種年輕男性，黑人發(fā)病率比較高。組織學(xué)上既不是尋常痤瘡的變異型，也不是真正的瘢痕疙瘩。命名為“頸項(xiàng)部瘢痕性痤瘡”或“硬化結(jié)節(jié)性毛囊炎”更恰當(dāng)。初始開始于畸形毛囊周圍炎，接著漏斗部下段、峽部或者兩者水平處，毛囊壁被削弱，裸露的毛干釋放到真皮引發(fā)異物肉芽腫。治療上非常困難，避免刺激和剪短頭發(fā)是重要預(yù)防措施?？煽诜惥SA酸、皮損內(nèi)注射激素、激光、切除、放射性療法等。12. 玫瑰痤瘡的流行病學(xué)與遺傳學(xué)流行病學(xué)，玫瑰痤瘡是一種慢性炎癥性皮膚病，女性發(fā)病率高于男性，白種人更容易患病，該病也出現(xiàn)在黑人、亞裔和西班牙裔人。主要累及成人面部，累及眼部不少見（3-58%），兒童罕見，更容易累及眼部，可能是兒童玫瑰痤瘡的唯一表現(xiàn)。家族史以及淺膚色是此病易感因素，光暴露程度與紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張亞型的發(fā)生嚴(yán)重程度相關(guān)。易感遺傳因素，遺傳因素的關(guān)聯(lián)和發(fā)現(xiàn)比較復(fù)雜，大致了解就行，需要詳細(xì)理解可以細(xì)讀書本，基因的位點(diǎn)并非對應(yīng)只有一種表現(xiàn)，某些位點(diǎn)與其他疾病有很大的關(guān)聯(lián)。玫瑰痤瘡與調(diào)節(jié)炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)應(yīng)激和皮膚色素沉著的各種遺傳位點(diǎn)有關(guān)，這些遺傳位點(diǎn)包括IRF4、IL13、 HLADRA、HLA-DRB1、位于PSMB9和HLA- DMB之間的一段HLA基因區(qū)域、HERC2- OCA2、SLC45A2、位于NRXN3和DIO2之間的一段基因區(qū)域、被OVOL1 和SNX32夾在中間的一段HLA基因區(qū)域、MC1R、TACR3、 NOD2/CARD15、GSTT1及GSTM1。玫瑰痤瘡，尤其是女性，表現(xiàn)出一系列自身免疫性疾病，與炎癥性腸病、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌和基底細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這些疾病都有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激信號的增強(qiáng)。13.玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制有多種因素，如表皮屏障功能紊亂、CAMP介導(dǎo)的炎癥伴有炎性小體活化、血管反應(yīng)性增強(qiáng)、固有免疫增強(qiáng)、神經(jīng)源性炎癥、血管生成、纖維化和蠕形螨過多定植。本章主要基于ER應(yīng)激增強(qiáng)，整合發(fā)病有關(guān)的素有公認(rèn)的臨床觸發(fā)因素、細(xì)胞傳感器和上調(diào)的細(xì)胞效應(yīng)因子。ER應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)( unfolded protein response,UPR)，在上皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中的作用及慢性炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中有重要功能。UPR是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中處理的一種細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，在各種刺激下激活，包括上皮屏障功能紊亂、微生物防御、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔中錯(cuò)誤折疊蛋白積累相關(guān)的細(xì)胞損傷。ER應(yīng)激上調(diào)CAMP表達(dá)，而CAMP是高生物活性抗菌肽LL-37的前體蛋白。LL-37在維持皮膚炎癥、肥大細(xì)胞活化、Th17 細(xì)胞極化、血管生成和纖維化中發(fā)揮重要作用。皮脂腺和表皮屏障功能紊亂，與健康對照組相比，玫瑰痤瘡患者的總皮脂分泌量無顯著變化，但成分有所改變：疹膿皰型玫瑰痤瘡患者肉豆蔻酸(C14:0)的皮脂濃度較高，長鏈脂肪酸花生四烯酸(C20:0)、山崳酸(C22:0)、二十三烷酸(C23:0)和二十四烷酸(C24:0)及順-11-二十烷酸皮脂水平較低。這些局部脂肪酸異常與面部表皮屏障功能障礙有關(guān)。肉豆蔻酸是皮膚滲透性的強(qiáng)效增強(qiáng)劑，會損害表皮屏障功能。皮脂腺細(xì)胞能產(chǎn)生包括CAMP在內(nèi)的大量抗菌肽導(dǎo)致一系列的皮膚炎癥。玫瑰痤瘡誘因，最關(guān)鍵的誘因是慢性紫外線暴露，UV-A和B誘發(fā)人表皮ER應(yīng)激，可誘發(fā)炎癥、血管生成和纖維化?；景l(fā)病機(jī)制可以通過下面三張論文原圖理解清楚。
玫瑰痤瘡是高度敏感的皮膚病，易對冷熱溫度變化、化學(xué)刺激物（酸和表面活性劑）、機(jī)械刺激、辛辣食物（辣椒素）、紅酒（白藜蘆醇）和心理壓力（P物質(zhì)）產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。這些刺激由瞬時(shí)受體電位香草酸受體亞家族(TRPV)通道感知。TRPV1-4通道和瞬時(shí)受體電位錨蛋白1(TRP ankyrin 1,TRPA1)可表達(dá)于神經(jīng)、角質(zhì)形成細(xì)胞、免疫細(xì)胞和肥大細(xì)胞。在所有玫瑰痤瘡亞型中均能觀察到感覺神經(jīng)元、血管和免疫細(xì)胞上TRP離子通道密度增加。不同亞型玫瑰痤瘡中TRPV表達(dá)不同。
炎癥，玫瑰痤瘡患者面部皮膚表皮的CAMP和胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5(kallikrein5,KLK5)的表達(dá)水平異常升高，KLK5將CAMP分解成生物活性片段LL-37。除了CAMP表達(dá)和KLK5活化增加外， Toll樣受體2（Toll-like receptor，TLR2）也存在過表達(dá)。TLR2增加角質(zhì)形成細(xì)胞的絲氨酸蛋白酶生成并增加生物活性CAMP肽(尤其是 LL-37)的釋放。細(xì)胞內(nèi)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2 ( nucleotide-binding oligomerization domain protein 2, NOD2)的R702W突變也與玫瑰痤瘡的發(fā)病有關(guān)，NOD1和 NOD2等細(xì)胞內(nèi)傳感器會促進(jìn)ER應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。
血管高反應(yīng)性，ER應(yīng)激誘導(dǎo)物TRPV1對血管張力調(diào)節(jié)，導(dǎo)致潮紅、皮膚血管擴(kuò)張、血管對酸堿變化反應(yīng)。皮膚高敏感性，皮膚高敏感性、疼痛閾值降低和面部皮膚刺痛是玫瑰痤瘡臨床特征。ER應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生了一種即時(shí)且持久且痛點(diǎn)局限的疼痛表型。血管生成和淋巴管生成，主要是ER應(yīng)激增強(qiáng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和IL-8的高表達(dá)，從而誘導(dǎo)血管、淋巴管的生成。纖維化，ER應(yīng)激在TGF-β1和β2信號的激活中有直接的促纖維化作用。鞘氨醇1-磷酸（S1P）是ER應(yīng)激的關(guān)鍵脂介質(zhì)，確定為人類皮膚纖維化的重要誘因。蠕形螨，纖維化增強(qiáng)和基質(zhì)金屬蛋白酶活化調(diào)節(jié)玫瑰痤瘡粗糙的皮膚結(jié)構(gòu)，為蠕形螨提供有力的寄生條件。蠕形螨有86種（第16章寫140種），其中36種為特異性種群。內(nèi)生菌、蠕形螨相關(guān)細(xì)菌蛋白和排泄物可能進(jìn)一步增強(qiáng)ER應(yīng)激。作者認(rèn)為，蠕形螨及其微生物群不是玫瑰痤瘡的原因，而是自然病程的結(jié)果。14. 玫瑰痤瘡的臨床與分類玫瑰痤瘡(rosacea)是一種面中部的慢性皮膚病，其特征是頻發(fā)面部潮紅、持續(xù)性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張，并伴有炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為腫脹、丘疹和膿皰，結(jié)節(jié)少見?！懊倒屦畀彙焙汀俺扇损畀彙边@兩個(gè)術(shù)語具有誤導(dǎo)性，且已經(jīng)過時(shí)。痤瘡和玫瑰痤瘡是兩個(gè)獨(dú)立的疾病，盡管它們有時(shí)可能共存。臨床表現(xiàn)，好發(fā)于面中部：鼻部、臉頰、部、前額和眉間部位，不發(fā)生于眶周和口周區(qū)域。較少發(fā)生且通常被忽視的部位有頸部、胸部的V形區(qū)域、背部、禿發(fā)區(qū)域和上臂。皮損通常是對稱分布，也可出現(xiàn)一側(cè)更嚴(yán)重的情況，甚至有時(shí)只發(fā)生在單側(cè)。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為暗紅色斑和毛細(xì)血管擴(kuò)張，先是潮紅，隨后出現(xiàn)丘疹和丘膿皰疹。不伴有黑頭粉刺。如有，來源于其他皮膚病，例如日光性黑頭粉刺或接觸性痤瘡。在嚴(yán)重的病例，在罕見情況下，也可能出現(xiàn)結(jié)節(jié)。后期可出現(xiàn)肉芽腫樣改變，會有特殊的命名，如狼瘡樣玫瑰痤瘡。在男性，鼻贅和其他部位的肥大增生，包括下頦、耳部、前額和眼瞼是玫瑰痤瘡最終的組織反應(yīng)。女性很少發(fā)生肥大增生。女性的主觀癥狀通常輕微，盡管可能會出現(xiàn)令人不適的燒灼感。玫瑰痤瘡分級和主要特征典型表現(xiàn)：前兆期:可逆性陣發(fā)性紅斑（玫瑰痤瘡傾向，容易臉紅和潮紅，容易被各種非特異性刺激物誘發(fā)），需要與由交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)面部紅斑或圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后潮熱相鑒別。I期:持續(xù)性中度紅斑伴散在的毛細(xì)血管擴(kuò)張（紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型），紅斑持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天，充血性紅斑，玻片按壓會變白。只持續(xù)幾分鐘，不是玫瑰痤瘡。血管擴(kuò)張進(jìn)展性，首先鼻部→鼻唇溝、面頰→眉間和頦部甚至頦下。II期:持續(xù)性紅斑，大量毛細(xì)血管擴(kuò)張，伴有丘疹和膿皰（丘疹膿皰型），大多數(shù)病例進(jìn)展終于此期。癥狀可蔓延至整個(gè)面部，甚至頭皮尤其是禿頂?shù)幕颊哳^皮，典型為瘙癢性膿皰，正常菌群或無菌。還可能累及頸部、耳后和胸骨前區(qū)。III期:持續(xù)性深紅斑，密集的毛細(xì)血管擴(kuò)張，血管呈放射狀分布，尤其好發(fā)于鼻部，伴有丘疹、膿皰，甚至有不同程度的斑塊狀腫脹和結(jié)節(jié)特殊類型。少數(shù)會進(jìn)展到此階段，炎癥浸潤、結(jié)締組織增生和膠原団塊狀沉積。皮脂腺增生和過度生長面部出現(xiàn)臍狀丘疹。肥大增生是最終出現(xiàn)的畸形外觀，典型的表現(xiàn)是鼻贅。鼻贅，幾乎只發(fā)生在40歲以上男性，臨床分級：1級累及鼻尖；2級累及鼻下半部、鼻尖和鼻翼；3級累及鼻下半部、鼻尖和鼻翼，可見結(jié)節(jié)；4級累及整個(gè)鼻部，包括鼻梁和鼻唇溝。病理分級：腺型、纖維增生型、纖維血管型、光化型。眼玫瑰痤瘡，可能是內(nèi)眥靜脈溫度調(diào)節(jié)不良和皮脂腺、瞼板腺功能不全及改變所致，干眼癥很常見。眼科癥狀多樣性，主要癥狀就是眼睛燒灼、撕裂、畏光、異物感，包括瞼緣炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、前房虹膜炎，甚至角膜炎。后瞼緣炎是玫瑰痤瘡的典型表現(xiàn)，只有前瞼緣炎時(shí)往往是脂溢性皮炎。出現(xiàn)角膜炎往往提示預(yù)后不良。病史應(yīng)該詢問眼睛對陽光反應(yīng)，建議由眼科醫(yī)生全面檢查。容易復(fù)發(fā)，需要長期服藥。成人小劑量多西環(huán)素40-50mg/d，每日1次或隔日1次，或每周2次或3次。阿奇霉素滴眼液（每日2次）和米諾環(huán)素聯(lián)合使用，從50mg/d每日1次減到50mg每周2次。狼瘡樣或肉芽腫性玫瑰痤瘡，病程呈慢性持續(xù)性，表現(xiàn)為在彌漫性發(fā)紅且增厚的皮膚上出現(xiàn)許多棕紅色的丘疹或小結(jié)節(jié)，常常累及下瞼。玻片壓診顯示狼瘡樣浸潤。作者認(rèn)為狼瘡樣玫瑰痤瘡、肉芽腫性玫瑰痤瘡（V-VI型非洲患者主要組織學(xué)改變）、Lewandowsky玫瑰痤瘡樣結(jié)核疹和顏面播散性粟粒性狼瘡均為同一種類型的玫瑰痤瘡，但更傾向于使用狼瘡樣玫瑰痤瘡這一術(shù)語。暴發(fā)性玫瑰痤瘡，好發(fā)青春期后婦女，多數(shù)有玫瑰痤瘡病或面部潮紅史，激素變化是誘因。病情進(jìn)展迅速，數(shù)天或數(shù)周內(nèi)皮疹暴發(fā)，面部發(fā)紅發(fā)紫和腫脹是突出表現(xiàn)，皮脂溢出是特征，皮損表現(xiàn)為巨大融合紫紅色結(jié)節(jié)，內(nèi)有竇道，含惡臭分泌物，很少累及眼部。不出現(xiàn)全身反應(yīng)。紅色部分是與暴發(fā)性痤瘡的區(qū)別?？诜娔崴升?.5mg/kg/d，連續(xù)數(shù)周，隨后異維A酸或多西環(huán)素或阿奇霉素替代。作者建議口服激素1-2周后低劑量異維A酸（10-20mg/d）。后續(xù)介紹了類固醇玫瑰痤瘡（類固醇治療導(dǎo)致的玫瑰痤瘡惡化和類固醇誘發(fā)的玫瑰痤瘡樣皮炎）、鹵素玫瑰痤瘡（系統(tǒng)使用碘化物或溴化物）、革蘭氏陰性玫瑰痤瘡（長期抗生素治療改變了局部微生態(tài)）、持續(xù)水腫性玫瑰痤瘡（不是常見特征，被漏診）和兒童玫瑰痤瘡（病程良性，可有眼部受累，特發(fā)性面部無菌性肉芽腫很少發(fā)生在兒童期）。組織病理學(xué)，通常不具有診斷價(jià)值，共同特征是皮膚光損傷，不同于痤瘡，玫瑰痤瘡不只是局限于皮脂腺毛囊，實(shí)際是一種血管疾病。實(shí)驗(yàn)室檢查，沒有特征性的檢查。鑒別診斷，許多疾病可與玫瑰痤瘡混淆，包括尋常痤瘡、蠕形螨病、脂溢性皮炎、慢性盤狀紅斑狼瘡、梅毒、結(jié)核、結(jié)節(jié)病、口周皮炎、面部真菌病、上腔靜脈阻塞、二尖瓣狹窄、紅細(xì)胞增多癥、類癌臉紅綜合征、多形性日光疹、光敏性或光毒性皮炎及類固醇誘發(fā)的毛囊炎、嗜中性皮脂腺炎。Haber 綜合征是一種非常罕見的家族遺傳性玫瑰痤瘡樣皮膚病，早期即出現(xiàn)持續(xù)性面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、疣狀丘疹和萎縮性凹陷性瘢痕。15.玫瑰痤瘡的治療治療的目標(biāo)是降低下游內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激，首先規(guī)避玫瑰痤瘡的觸發(fā)因素并進(jìn)行適當(dāng)?shù)钠つw護(hù)理：防曬和保濕。預(yù)防措施包括:紫外線防護(hù)和避免過長日曬，避免熱飲及過冷過熱的環(huán)境，皮膚保濕以改善皮膚屏障功能，避免刺激物如乳酸、化學(xué)剝脫劑或強(qiáng)力清潔劑，限制辛辣飲食，減少酒精攝入(尤其是紅酒)，避免過度運(yùn)動。在藥物治療前，應(yīng)強(qiáng)調(diào)這些預(yù)防措施。局部用藥看下圖，環(huán)孢素A乳膏書本提了初步研究療效優(yōu)于多西環(huán)素。
針對面部潮紅和持久性紅斑，除了局部應(yīng)用溴莫尼定之類的，還可以選擇普萘洛爾（β受體阻滯劑）或卡維地洛（β受體阻滯劑和α-1腎上腺素能受體阻斷劑，至少6個(gè)月內(nèi)每天2次逐漸加量至12.5mg），激光（治療前先抗炎）和肉毒也用于緩解持久性那難治性紅斑。鼻贅治療，可以手術(shù)或者CO2激光，術(shù)前可以口服高劑量1.0mg/kg/d數(shù)月以縮小鼻贅。16.人類和動物蠕形螨人類皮膚支持物種多樣性，是細(xì)菌、酵母菌和螨蟲的良好棲息地。它們大多是共生者在毛囊中自我滋養(yǎng)和生長，它們不存在于汗腺和其末端汗管中，可能是IgA分泌到末端汗管中以及抗菌肽。
蠕形螨的效果圖
人體蠕形螨與人類可能存在某種互惠的相互作用，這是基于以下推測：蠕形螨可通過清除多余的皮脂及蛋白質(zhì)，或以居住在同一皮脂腺毛囊中的痤瘡丙酸桿菌為食，而發(fā)揮清道夫的作用。一般分為毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum）和皮脂蠕形螨（Demodex brevis）兩種，已鑒定出包括種和亞種在內(nèi)超過140種蠕形螨，可感染許多其他哺乳動物。人體蠕形螨早在8700萬年前就已經(jīng)進(jìn)化為兩個(gè)種系，并且有不同的人類傳播進(jìn)化史。相比毛囊蠕形螨，皮脂蠕形螨表現(xiàn)出更多的地理和種內(nèi)結(jié)構(gòu)的多樣性，且與狗相關(guān)的螨蟲種系接近。
毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨示意圖
成年人身上幾乎都可以發(fā)現(xiàn)蠕形螨，但在兒童身上往往不常見或找不到，在油性皮膚的青少年和年輕人身上也少得出奇。在接下來的三四十年里，蠕形螨的數(shù)量會不斷增加。老年人患病率接近100%。毛囊蠕形螨長0.3-0.4mm，腹部細(xì)長，有條紋。其與皮脂腺關(guān)系密切，棲居在皮脂腺毛囊開口處、皮脂腺導(dǎo)管和皮脂腺小葉中。皮脂蠕形螨比毛囊蠕形螨短，它通常寄生于皮脂腺和瞼板腺中。螨蟲喜歡皮脂分泌多的地方。有證據(jù)表明皮脂中的膽固醇酯和堿性環(huán)境尤其適合蠕形螨的生長。它們多見于前額、臉頰、鼻部和鼻唇溝，但也可以出現(xiàn)在頭皮、外耳、睫毛毛囊和臉板腺以及上胸部。一些老年人面部毛囊蠕形螨可感染皮脂腺毛囊。但并不是每個(gè)毛囊都有螨蟲，定植不均勻。
毛囊蠕形螨顯微鏡放大圖
皮脂蠕形螨顯微鏡放大圖
診斷技術(shù)，皮膚表面活檢技術(shù)是目前推薦用于檢測螨蟲的標(biāo)準(zhǔn)方法。最好的檢測方法是在玻璃載玻片上滴一滴氰基丙烯酸酯，將其接觸可疑區(qū)域30~60s，快速將其拉起，用浸油固定，在光學(xué)顯微鏡下用10倍或20倍物鏡檢查。一般情況下，皮損中螨蟲數(shù)超過5個(gè)/cm2即被認(rèn)為具有致病性。對于大規(guī)模感染，通過顯微鏡下觀察皮脂腺毛囊內(nèi)容物、皮膚刮片或粘貼膠帶上的螨蟲。除了慢性肉芽腫型蠕形螨病外，很少需要組織學(xué)檢查。
蠕形螨病，人體蠕形螨由互惠共生轉(zhuǎn)化為機(jī)會性致病螨的誘因仍不清楚。正常成人皮膚幾乎總能找到蠕形螨，只有當(dāng)大量的螨蟲群居于毛囊時(shí)才可能致病，導(dǎo)致海綿樣水腫和角化不全。臨床，符合以下標(biāo)準(zhǔn)的可以定義為原發(fā)性蠕形螨?。òl(fā)病通常不對稱分布）：·沒有先前存在的或同時(shí)存在的炎癥性皮膚病如痤瘡、玫瑰痤瘡或口周皮炎?！てp處檢測到螨蟲定植數(shù)量異常增加?！ぶ挥薪?jīng)局部或系統(tǒng)性殺螨劑/殺蟲劑充分的治療才能緩解病情。繼發(fā)性蠕形螨病指在已有的皮膚疾病或系統(tǒng)性疾病基礎(chǔ)上，與之相關(guān)的蠕形螨異常增多。作者不贊成蠕形螨是玫瑰痤瘡的致病原因，玫瑰痤瘡是一種多因素疾病。有病因模型表明，在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，蠕形螨不是必要的致病原因。根據(jù)臨床皮損的形態(tài)，原發(fā)性和繼發(fā)性螨形螨病可以分為以下幾種：棘狀、丘疹膿皰性、斑塊狀、結(jié)節(jié)狀、聚合性、結(jié)痂狀和暴發(fā)型。棘狀蠕形螨病（spinulate demodicosis）也被稱為毛囊蠕形螨性糠疹（pityriasis folliculorum ），往往是蠕形螨病的初發(fā)表現(xiàn)，容易被漏診。由于蠕形螨的尾部（后體）突出于皮脂腺毛囊，臨床上表現(xiàn)為毛囊性角化過度性針樣皮損，伴或不伴有輕微的紅斑。螨蟲數(shù)量與炎癥的嚴(yán)重程度并不相關(guān)。皮損分布明顯不對稱，通常累及腔口周圍（眶周、口周、耳周）區(qū)域。通常無癥狀，但有時(shí)會很癢。暴發(fā)型蠕形螨病是指大量皮損呈暴發(fā)性發(fā)疹。頭皮、眼睛和耳朵也會受到影響。眼蠕形螨病常見，但容易被忽視，可表現(xiàn)為慢性臉緣炎、瞼板腺功能障礙、復(fù)發(fā)性瞼板腺囊腫和難治性角膜結(jié)膜炎。毛囊蠕形螨常常引起慢性前瞼緣炎，而皮脂蠕形螨常引起后瞼緣炎。瞼板腺功能障礙、角膜炎及眼蠕形螨病被證實(shí)與皮脂蠕形螨密切相關(guān)。雖然原發(fā)性丘疹膿皰性蠕形螨病和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡看上去很像，但缺乏面部潮紅和彌漫性背景紅斑以及皮損的非對稱分布更傾向診斷為原發(fā)性蠕形螨病。治療，人蠕形螨病的治療與其他兩種體外寄生蟲病即虱病和疥瘡類似，是基于共識和以疾病為導(dǎo)向的證據(jù)，而不是基于以患者為中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)。伊維菌素是主要的殺螨劑，最為有效的系統(tǒng)用藥。治療人蠕形螨病推薦的單次口服劑量為0.2 mg/kg，必要時(shí)，7-10天后可重復(fù)1次，對于犬全身蠕形螨病，推薦每天口服0.3%0.6mg/kg，共12周。最佳的殺螨劑/殺蟲劑的劑量還有待確定。其他殺疥蟲劑，如5%氯菊酯、10%-25%苯甲酸芐酯、10%克羅米通、1%林旦或0.5%馬拉硫磷也曾被用于治療蠕形螨病。用于治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的15%-20%壬二酸或0.75-2%甲硝唑主要是通過抗炎作用，殺滅蠕形螨所需的濃度可能要更高。作者經(jīng)驗(yàn)，低劑量口服異維A酸0.3 mg/kg/d，共4-6周，具有抑制皮脂的作用，并且可以縮小感染范圍。茶樹油（如含萜烷-4-醇成分的5%軟膏）已被證明在治療眼蠕形螨病方面很有前景。吡蟲啉/莫西汀、多拉菌素、異惡唑啉類如氟雷拉納、沙羅拉納和洛替拉納等藥物治療犬全身蠕形螨病的研究進(jìn)展，對伊維菌素治療無效的難治性病例，用來治療人時(shí)需警惕潛在對人的神經(jīng)毒性。17.痤瘡研究模型本章節(jié)主要介紹一些動物痤瘡模型，有皮脂腺、異維A酸與痤瘡的通路圖示，對科研有興趣的可以細(xì)讀，里面有很多關(guān)鍵通路的上下游信息。痤瘡是人類特有的疾病，目前尚沒有理想的痤瘡實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ湍芨采w人類尋常痤瘡的所有致病因素。痤瘡的動物模型：敘利亞倉鼠肋椎側(cè)腹器官和耳朵、兔耳痤瘡模型、犀牛鼠的小囊、HR-1小鼠。利用皮膚分離培養(yǎng)毛囊皮脂腺和導(dǎo)管，人類皮脂腺器官培養(yǎng)物在生理上與人皮脂腺最為接近，但只能在特定的培養(yǎng)基里存活7天。原代人皮脂腺細(xì)胞培養(yǎng)體外傳代不超過3-6代。永生化皮脂腺細(xì)胞(SZ95、SEB-1、SebE6E7)由原癌基因轉(zhuǎn)染形成(SV40大T抗原、 HPV17 E6和E7 )，可以使人的面部皮脂腺細(xì)胞永生化，即使經(jīng)過25-40次傳代，仍有活性。永生化的關(guān)鍵機(jī)制是基因守護(hù)者p53的失活。p53是抑制 mTORC1和誘導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，這解釋了研究異維A酸誘導(dǎo)死亡信號的關(guān)鍵局限性。18.痤瘡與玫瑰痤瘡的歷史這章介紹了痤瘡與玫瑰痤瘡的醫(yī)學(xué)知識和概念發(fā)展時(shí)間軸，從公元3世紀(jì)開始“akme”到1840年的“尋常痤瘡”，理解前輩們對疾病緩慢認(rèn)識的過程。痤瘡與玫瑰痤瘡歷史的每個(gè)階段都是醫(yī)學(xué)研究不斷更新的結(jié)果。到今天，分子生物和基因組學(xué)迅速發(fā)展提高了我們對痤瘡與玫瑰痤瘡的認(rèn)識。參考資料：
[1](德) 普萊維格 (Plewig, Gerd),(德) 梅爾尼克 (Melnik, Bodo),陳文杰.Plewig & Kligman痤瘡與玫瑰痤瘡[M].北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2021.[2]Melnik BC. Endoplasmic reticulum stress: key promoter of rosacea pathogenesis. Exp Dermatol. 2014 Dec;23(12):868-73. doi: 10.1111/exd.12517. Epub 2014 Oct 7. PMID: 25047092.[3]百度圖片.
