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兒童高鈣血癥常缺乏特異性臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)血清甲狀旁腺激素（PTH）的水平，可分為PTH依賴性和非PTH依賴性高鈣血癥，前者以原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)為主。兒童高鈣血癥病因復(fù)雜：新生兒及嬰兒期主要病因?yàn)獒t(yī)源性及遺傳性；兒童青少年則以原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)為主。臨床上可根據(jù)癥狀、體征和血清PTH、PTH相關(guān)蛋白、維生素D代謝產(chǎn)物等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行診斷分析。

高鈣血癥；原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；維生素D；甲狀旁腺激素；兒童

兒科臨床中，血總鈣濃度超過2.70～2.85 mmol/L（10.8～11.3 mg/dL）為高鈣血癥［1］。根據(jù)血鈣水平，高鈣血癥可分為輕度（2.7～3.0 mmol/L）、中度（＞3.0～3.4 mmol/L）、重度（＞3.4 mmol/L）。血鈣輕度升高者通常缺少特異的高鈣血癥表現(xiàn)，中重度高鈣血癥嬰幼兒可出現(xiàn)生長遲緩、厭食、胃食管 反流、嘔吐、便秘，多尿、脫水以及嗜睡、肌張力減低或易激惹甚或驚厥等。兒童高鈣血癥缺乏特異性癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，新生兒、嬰兒高鈣血癥可出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀甚至死亡。血鈣升高可以導(dǎo)致高血壓，影響心電傳導(dǎo)，致S-T段縮短、心臟停搏。鈣在腎臟沉著可出現(xiàn)腎鈣質(zhì)沉著癥、腎結(jié)石或血尿。腎臟表現(xiàn)可以是兒童高鈣血癥最早期的臨床表現(xiàn)［2］。

1    高鈣血癥的病因

不同年齡兒童的高鈣血癥有不同病因［3-4］，見表1。新生兒及嬰兒期主要以醫(yī)源性及遺傳性因素為主［5］；兒童青少年期以原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)為主，其中甲狀旁腺腺瘤占65%［1，6］。

2   高鈣血癥的判別

高鈣血癥引發(fā)的臨床癥狀均由有生理作用的離子鈣（或游離鈣）濃度升高所致。血清總鈣由3部分組成：（1）約15%的游離鈣與多種有機(jī)酸或者陰離子結(jié)合，如硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽和檸檬酸鹽。（2）約40%的鈣與白蛋白結(jié)合，其比例為每10 g/L的白蛋白結(jié)合0.2 mmol/L（0.8 mg/dL）的鈣。（3）剩余45%的鈣則以具有生理活性的離子（或游離）鈣的形式循環(huán)［7］。因此，蛋白結(jié)合增加可導(dǎo)致血清總鈣濃度升高，而血清離子鈣濃度無任何升高，這種現(xiàn)象被稱作假性高鈣血癥（偽高鈣血癥）［8］。臨床常見于嚴(yán)重脫水或多發(fā)性骨髓瘤伴高白蛋白血癥的患者。另一方面，低蛋白血癥時(shí)血清離子鈣濃度升高，而總血清鈣濃度可能正常。對(duì)于有高或低蛋白血癥患者，有條件時(shí)可直接測定血清游離鈣或者根據(jù)公式計(jì)算矯正血清鈣。矯正血清鈣=測得的血清總鈣（mg/dL）+0.8×［4.0-白蛋白（g/dL）］，進(jìn)而判斷是否存在高鈣血癥。酸堿平衡紊亂可導(dǎo)致離子鈣濃度改變而血清總鈣不變。急性呼吸性堿中毒時(shí)，鈣與白蛋白結(jié)合率的增加導(dǎo)致低鈣血癥，而慢性酸中毒時(shí)白蛋白與鈣結(jié)合的減少導(dǎo)致游離鈣升高，不易發(fā)現(xiàn)高鈣血癥。為了避免漏診、誤診，建議有條件者直接測定血清游離鈣。

3   高鈣血癥的臨床評(píng)估

雖然不同病因所致高鈣血癥的癥狀和體征相似， 但部分臨床特征還是有助于區(qū)分高鈣血癥的病因。以下線索提示可能為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)： 慢性無癥狀性高鈣血癥， 體格檢查正常， 無其他明顯高鈣血癥病因， 有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥家族史， 以及有多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征的證據(jù)。有大量飲用牛奶、 中草藥制劑以及補(bǔ)鈣、 維生素D等藥物史者提示可能為乳-堿綜合征以及藥物性高鈣血癥［9-10］。嬰幼兒期發(fā)病、 有家族高鈣血癥遺傳病史者， 提示家族性低尿鈣性高鈣血癥。

4   高鈣血癥的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估

通過測定血清PTH區(qū)分高鈣血癥是否為PTH依賴的高鈣血癥還是非PTH依賴的高鈣血癥，前者多為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，后者多為惡性腫瘤、維生素D中毒等。因此，高鈣血癥一旦成立，即可檢測PTH水平，其實(shí)驗(yàn)室評(píng)估及診斷流程見圖1［11］。

4.1　PTH測定　高鈣血癥時(shí)， 血清PTH濃度顯著升高者提示原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥， 但值得注意的是10%～20%的兒童原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血清PTH濃度處于正常上限［12］。家族性低尿鈣性高鈣血癥患者血清PTH水平常處于正常上限， 需要進(jìn)一步測24 h尿鈣或尿鈣肌酐比來鑒別［13］。血清PTH水平低或者處于正常低限（＜20 μg/L）符合非PTH介導(dǎo)的高鈣血癥，應(yīng)進(jìn)一步查PTH相關(guān)肽（PTHrP）幫助診斷。
4.2　PTHrP　PTHrP是一種表達(dá)于多種神經(jīng)內(nèi)分泌組織、上皮組織及來源于中胚層組織的正?；虍a(chǎn)物，常見于鱗狀細(xì)胞癌等實(shí)體腫瘤及非霍奇金淋巴瘤、慢性髓性白血病（急變期）導(dǎo)致的惡性腫瘤體液高鈣血癥（humoral hypercalcemia of malignancy），患者的內(nèi)源性PTH分泌被PTHrP介導(dǎo)的高鈣血癥抑制，血清PTH濃度低，1，25-二羥維生素D3［1，25-（OH）2D3］受到抑制［14-15］。大多數(shù)患者有明確的腫瘤病史，臨床常不用檢測PTHrP濃度，近期發(fā)生的高鈣血癥即可診斷惡性腫瘤體液高鈣血癥。此類情況兒童較少見，如果兒童患者有長期高鈣血癥和低PTH濃度，則應(yīng)考慮其他非PTH介導(dǎo)的高鈣血癥（如維生素D中毒）。
4.3　維生素D代謝產(chǎn)物　在高鈣血癥患兒血清PTH和PTHrP不高時(shí)，要測定維生素D代謝產(chǎn)物。25-羥維生素D3濃度＞374 nmol/L（150 μg/L）為維生素D中毒，常提示攝入維生素D或骨化二醇過多［16-18］。1，25-（OH）2D3升高的高鈣血癥患者除考慮骨化三醇攝入過多外， 須注意肉芽腫性病變或淋巴瘤可能， 如果沒有明顯的1，25-（OH）2D3升高原因， 須進(jìn)一步查找肺部、 腎、 肝、 眼和骨髓肉芽腫［19］。
4.4　其他檢查　高鈣血癥患者如有低水平的血清PTH、PTH相關(guān)蛋白和正?；虻退降木S生素D代謝產(chǎn)物，應(yīng)考慮為未被識(shí)別的骨質(zhì)吸收刺激（如多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺毒癥或維生素A中毒）和腎功能不全，仍處于補(bǔ)鈣治療，可進(jìn)一步查包括血清和尿蛋白電泳、促甲狀腺激素、維生素A和腎功能等以幫助診斷。

甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤引起的高鈣血癥中，尿鈣排出量通常升高或處于正常高值。但乳-堿綜合征、噻嗪類利尿劑及家族性低尿鈣性高鈣血癥等疾病中，腎臟鈣重吸收增加導(dǎo)致相對(duì)低尿鈣。

綜上， 高鈣血癥的診斷思路主要包括臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估兩方面， 高鈣血癥患者的發(fā)病年齡、 持續(xù)時(shí)間、是否存在臨床癥狀以及家族史和用藥情況等臨床資料，有助于明確高鈣血癥的病因。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤是高鈣血癥的主要原因，而兒童又以前者為多。血清PTH的檢測對(duì)于區(qū)分PTH依賴和非PTH依賴性高鈣血癥非常有益。PTHrP和維生素D代謝產(chǎn)物等的測定有助于鑒別非PTH依賴性的高鈣血癥。

參考文獻(xiàn) (略)

（2017-06-22收稿）