甲狀旁腺功能減退癥傳統(tǒng)療法著重于維持血漿鈣水平，常用藥物為口服鈣劑和活性維生素 D。通常情況下鈣劑和活性維生素 D 服用劑量較高，其所產(chǎn)生的長期不良后果（包括腎和腦鈣化）備受人們關(guān)注。目前 PTH 替代療法已在臨床上使用。
美國哥倫比亞大學(xué)的 Bilezikian 博士等對當(dāng)前甲狀旁腺功能減退癥治療手段和建議進(jìn)行總結(jié)。文章于 2016 年 1 月在線發(fā)表于雜志 Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 雜志上。
治療急性低鈣血癥
低鈣血癥定義為血清游離鈣（Ca2+）低于正常下限。甲狀旁腺功能減退癥患者低鈣血癥的治療不僅受實(shí)際鈣離子濃度的影響，而且也受相關(guān)癥狀的影響。在甲狀旁腺功能減退癥患者中，大多數(shù)患者鈣水平長期處于正常低值或輕微低鈣血癥范圍。低鈣血癥的癥狀與鈣降低的程度不總是一致的。癥狀的嚴(yán)重程度依賴于鈣的絕對值、降低速度以及個(gè)體間差異。不同患者有不同的表現(xiàn)。
1）鈣補(bǔ)充劑靜脈給藥的臨床情況
出現(xiàn)如下低鈣血癥臨床特征，可以考慮靜脈給予鈣：
癥狀：感覺異常、腳腕痙攣、支氣管或喉痙攣、抽搐、癲癇發(fā)作或精神狀態(tài)異常改變
體征：Chvostek 或 Trousseau 征、心動過緩、心肌收縮功能受損、QT 間期延長
此外，血鈣明顯降低（校正鈣 ≤ 7.0 mg/dL）但無癥狀患者，也可考慮靜脈給予鈣。因?yàn)榇藭r(shí)患者可能會突然發(fā)生喉痙攣和癲癇發(fā)作，危及生命。無法服用或吸收口服補(bǔ)充劑的患者會快速出現(xiàn)癥狀，盡管血清鈣還未降低到出現(xiàn)癥狀的水平。另外一些處于月經(jīng)周期 - 黃體期的婦女通常也會出現(xiàn)低鈣血癥的癥狀。
當(dāng)臨床情況需要緊急治療時(shí)，可靜脈給予鈣鹽，目的在于控制癥狀、逆轉(zhuǎn)臨床體征（如 QT 間期延長），使血清鈣水平恢復(fù)到正常低值范圍。
2）葡萄糖酸鈣
首先，靜脈給予葡萄糖酸鈣（1～2 g，相當(dāng)于 90～180 mg 鈣，溶于 50 ml 5% 葡萄糖溶液），輸注時(shí)間 10～20 min。由于葡萄糖酸鈣在數(shù)小時(shí)后才能增加鈣離子濃度，因此，快速給予葡萄糖酸鈣后，再緩慢滴注給藥。
臨床用葡萄糖酸鈣濃度 10%。與氯化鈣比較，葡萄糖酸鈣如果滲出到皮下間隙，不會導(dǎo)致組織壞死。配制鈣離子濃度為 1 mg/mL 的靜脈給藥溶液：取 11 g 葡萄糖酸鈣加入到生理鹽水或 5% 葡萄糖溶液中，使溶液最終體積為 1000 mL。采用葡萄糖、水或生理鹽水作為稀釋液。
靜脈給藥溶液不應(yīng)含碳酸氫鹽或磷酸鹽，因?yàn)闀纬刹蝗苄缘拟}鹽。葡萄糖酸鈣溶液起始給藥速度為 50-100 mL/h（相當(dāng)于 50-100 mg/h），滴注速度為 0.5-1.5 mg/kg 鈣 /h。8-10 h 后，可將給藥劑量調(diào)整為 15 mg/kg 體重，使血清鈣濃度升高到約 2 mg/dL（0.5 mmol/L）。在必要的情況下，監(jiān)測心電圖（ECG），例如地高辛治療時(shí)。
3）活性維生素 D 代謝物
除了鈣之外，還可給予活性維生素 D 代謝物。骨化三醇是治療甲狀旁腺功能減退癥首選藥物。骨化三醇起始給藥劑量通常為 0.25-0.5 μg，每天 2 次。該藥起效快，生物半衰期 4-6 h，使得它成為治療急性低鈣血癥的有益輔助療法。而且，單次口服給藥后，藥效反應(yīng)可持續(xù) 24 h。
對于有癥狀性低鈣血癥、需要緊急靜脈注射鈣的患者，應(yīng)當(dāng)考慮同時(shí)存在低鎂血癥的可能性。
甲狀旁腺功能減退癥傳統(tǒng)療法
標(biāo)準(zhǔn)療法包括口服鈣和維生素 D 補(bǔ)充劑。治療目標(biāo)：改善低鈣血癥癥狀；維持空腹血清鈣在正常低值范圍或稍低于正常低值；維持空腹血清磷水平在正常高值范圍或僅略微升高；避免或減輕高尿鈣癥；維持鈣磷產(chǎn)物水平低于正常上限；避免腎臟和其它軟組織異位鈣化。
在劑量調(diào)整期間，每周到每個(gè)月測定血清鈣、磷和肌酸酐濃度，一旦確定劑量后，每年測定 2 次。同時(shí)，也可考慮測定尿鈣以評估腎毒性。
1）鈣
碳酸鈣和枸櫞酸鈣是最常用的口服鈣補(bǔ)充劑。碳酸鈣中鈣含量為 40%，枸櫞酸鈣中鈣含量為 21%。碳酸鈣每天服用量少，價(jià)格便宜，因此更為符合成本 - 效益。在進(jìn)食的時(shí)候服用碳酸鈣，吸收最好。同時(shí)枸櫞酸鈣的吸收也較好，不用考慮進(jìn)食以及不需要胃酸。
因此，在胃酸缺乏或服用質(zhì)子泵抑制劑的患者中，枸櫞酸鈣可能更為有效。對于主訴便秘加重患者，枸櫞酸鈣也是首選。不推薦使用某一種天然形式的鈣，例如鎂鈣片劑，因?yàn)殒V鈣片劑含有大量的鉛和其它重金屬。珊瑚鈣，價(jià)格昂貴，其健康益處雖未被確認(rèn)，卻大受追捧。
葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣和乳酸鈣中鈣含量較低，長期補(bǔ)鈣時(shí)通常不會使用。無定形碳酸鈣比較穩(wěn)定，比結(jié)晶型的碳酸鈣更容易吸收。甲狀旁腺功能減退癥患者需要補(bǔ)充的鈣量差別很大，通常為 500-1000 mg，每天 2-3 次。
2）維生素 D 代謝產(chǎn)物
活性維生素 D（1,25- 二羥維生素 D；骨化三醇）刺激腸道鈣轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收，促進(jìn)骨重建。由于 PTH 能夠刺激 25- 羥維生素 D 羥化反應(yīng)，在甲狀旁腺功能減退患者中，PTH 缺乏與維生素 D 激活受損有關(guān)。因此，在補(bǔ)充鈣的同時(shí)，補(bǔ)充活性維生素 D 也是構(gòu)成長期治療甲狀旁腺功能減退癥的一部分。
骨化三醇給藥后達(dá)峰時(shí)間 3-6 小時(shí)，血清鈣濃度通常在 1-3 天后升高。在成人中清除半衰期 5-8 h。在甲狀旁腺功能減退癥患者中，骨化三醇常規(guī)給藥劑量為 0.25-2 μg/ 天。當(dāng)需要的給藥量高達(dá) 0.75 μg 時(shí)，骨化三醇通常分次給藥。當(dāng)順應(yīng)性和吸收成為問題時(shí)，可測定 1,25- 二羥維生素 D，并考慮非消化道給藥。
除美國外，在其它國家，維生素 D 類似物 1α- 羥基維生素 D（阿法骨化醇）和雙氫速甾醇用于治療甲狀旁腺功能減退癥。阿法骨化醇常規(guī)給藥劑量 0.5-3.0 μg/ 天，起效時(shí)間 1-3 天，消除時(shí)間 5-7 天。雙氫速甾醇常規(guī)給藥劑量 0.2-1.0 mg/ 天，起效時(shí)間 4-7 天，消除時(shí)間 7-21 天。雙氫速甾醇目前較少使用。
患者也可補(bǔ)充原型維生素 D2（麥角化醇）和維生素 D3（膽鈣化醇）。維生素 D3 比 D2 效應(yīng)更強(qiáng)。這類維生素半衰期 2-3 周。高鈣血癥是需要特別關(guān)注的一個(gè)問題，因?yàn)榇髣┝康木S生素 D 蓄積在大量脂肪組織中，一旦釋放出來，可導(dǎo)致長期高鈣血癥。血清 25- 二羥維生素 D 濃度應(yīng)保持在正常范圍，含量 >30ng/mL 比較合理。
3）輔助治療
噻嗪類利尿劑可用于增加遠(yuǎn)端腎小管鈣重吸收，通常聯(lián)合低鹽飲食使用，以促進(jìn)鈣滯留。開始治療 3-4 天后可觀察到對鈣排泄量的影響。氫氯噻嗪給藥劑量 25-100 mg 每天，由于血漿半衰期短，通常需要每天給藥 2 次。氯噻酮是另一個(gè)可使用的噻嗪類利尿劑，通常需要使用高劑量，但是高劑量會帶來副反應(yīng)，如低鉀血癥、低鎂血癥和低鈉血癥。
在使用氫氯噻嗪的時(shí)候，同時(shí)使用鉀補(bǔ)充劑或保鉀和保鎂利尿藥，以預(yù)防低鉀血癥和低鎂血癥的發(fā)生。由于自身免疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征 1 型（并發(fā) Addison's 病或常染色體顯性低鈣血癥），不建議先天性甲狀旁腺功能減退患者使用噻嗪類利尿劑。如有需要使用的情況，可考慮噻嗪類利尿劑，避免髓袢利尿劑。
長期治療的臨床因素
個(gè)體化療法是治療的關(guān)鍵點(diǎn)之一。為了優(yōu)化病人護(hù)理，個(gè)體化治療是必須的。公認(rèn)的目標(biāo)血清鈣濃度通常維持在正常低值，這種情況下低鈣血癥癥狀比較罕見。避免血清鈣濃度過高，即使在正常范圍內(nèi)也應(yīng)避免，因?yàn)檠邂}濃度過高會增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
最佳隨訪周期或最佳實(shí)驗(yàn)室和成像檢查頻率：根據(jù)病情控制情況測定血生化指標(biāo)（血清鈣、鉀、鎂、磷、白蛋白、肌酸酐）。在病情控制很好的患者中，每年或每半年進(jìn)行一次測定。但是，仍常常需要更頻繁地進(jìn)行監(jiān)測，例如每 3 個(gè)月或 6 個(gè)月。至少每年測定一次 24 h 尿鈣和肌酐排泄量，因?yàn)楦哜}尿癥在該疾病中是一個(gè)普遍關(guān)注的問題。
初始評估時(shí)，推薦對腎臟進(jìn)行超聲或計(jì)算機(jī)斷層掃描成像檢查。每 5 年或更短時(shí)間（如果有腎結(jié)石臨床表現(xiàn)）內(nèi)進(jìn)行重復(fù)超聲或其它成像檢查監(jiān)測腎結(jié)石或腎鈣質(zhì)沉著癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣化（尤其是基底核）是甲狀旁腺功能減退癥最常見的并發(fā)癥。
在長期甲狀旁腺功能減退癥患者中，對大腦基底核和其它部位的異位骨化進(jìn)行成像檢查是合理的。
甲狀旁腺功能減退癥患者面臨白內(nèi)障風(fēng)險(xiǎn)。推薦所有視力模糊或?qū)饷舾械幕颊哌M(jìn)行裂隙燈和眼底檢查。是否采取手術(shù)治療通常由眼科醫(yī)生決定。
隨訪期間，最為關(guān)鍵的點(diǎn)是讓患者參與到他們的醫(yī)療護(hù)理中。對甲狀旁腺功能減退患者進(jìn)行病病理生理、治療原則和并發(fā)癥臨床表現(xiàn)等相關(guān)的教育和培訓(xùn)。
TH 肽類替代療法
雖然鈣、活性維生素 D 以及噻嗪類利尿藥是治療甲狀旁腺功能減退癥的常用有效治療藥物，但是仍有一部分患者在這些藥物的治療下病情難以控制。對特立帕肽和 PTH 的研究為甲狀旁腺功能減退的治療開創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)元。2015 年 FDA 批準(zhǔn)重組人（rh）PTH 治療甲狀旁腺功能減退癥。
1）PTH 治療
多項(xiàng)臨床研究表明，PTH 每天一次和每天兩次靜脈給藥可有效維持正常血清鈣濃度和尿鈣排泄量，療效優(yōu)于傳統(tǒng)療法。接受 PTH 治療患者不必同時(shí)服用骨化三醇補(bǔ)充劑、噻嗪類利尿劑和磷結(jié)合劑。
TH 泵控釋給藥系統(tǒng)可使鈣平穩(wěn)上升，減少波動性，可避免注射給予 PTH 后鈣突然性升高。同時(shí)，還可使尿鈣排泄量明顯降低。PTH 泵控釋給藥可同時(shí)使骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物、血清鈣和尿鈣排泄量正?；?。這種給藥方法減少 PTH 每天使用量，也減少鎂補(bǔ)充劑用量。
2）rh PTH 療法
早期研究結(jié)果顯示，rh PTH 每天給藥 1 次或隔天給藥可有效維持血清鈣濃度，同時(shí)顯著減少口服鈣和維生素 D 的量。
在為期 4 年的研究中，rh PTH 也能顯著減少口服鈣和維生素 D 使用量，維持血清鈣濃度，增加腰椎骨礦物密度，穩(wěn)定髖骨密度。此外，給予 rh PTH 后，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物快速增加，骨形成和骨重吸收標(biāo)志物達(dá)峰值。給予 rh PTH 還能改善甲狀旁腺功能減退患者生活質(zhì)量。
對 rh PTH 進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，rh PTH 給藥劑量 >50 μg/ 天可有效減少鈣補(bǔ)充劑和活性維生素 D 補(bǔ)充劑用量，將血清鈣水平維持在正常范圍。
rh PTH 最常見的副反應(yīng)包括肌肉痙攣、感覺異常、頭痛和惡心。
治療建議
FDA 批準(zhǔn) rh PTH 作為鈣和維生素 D 的輔助療法，推薦用于經(jīng)傳統(tǒng)療法單獨(dú)治療后病情不能很好控制的患者。評估患者病情是否控制良好，可通過如下幾個(gè)問題來判斷：
1 患者血清鈣變化幅度是否很大？是否經(jīng)常出現(xiàn)明顯的低鈣或高鈣血癥？
2 血清磷酸鹽或鈣磷代謝產(chǎn)物是否維持在可接受的范圍？
3 優(yōu)化傳統(tǒng)療法后，高鈣尿癥引起的腎臟并發(fā)癥或不良尿生化成石風(fēng)險(xiǎn)是否高？
4 患者是否有腎臟并發(fā)癥表現(xiàn)，如腎鈣質(zhì)沉著癥、腎結(jié)石或慢性腎疾??？
5 為了控制低鈣血癥癥狀，需要的口服藥物的劑量是否過大？
6 患者是否有影響胃腸道鈣和維生素 D 吸收的疾病，如吸收不良、炎性腸病或乳糜瀉？
7 患者是否有鈣敏感受體激活突變引起的常染色體顯性遺傳低鈣血癥？這些患者腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)很高。
此外，rh PTH 價(jià)格昂貴，將其作為甲狀旁腺功能減退癥療法時(shí)應(yīng)該考慮藥物費(fèi)用。
1）rh PTH 治療方法
起始劑量 50 μg/ 天，大腿皮下注射，同時(shí)將活性維生素 D 的劑量降低 50%。開始給藥后每 3～7 天和每次改變給藥劑量時(shí)監(jiān)測血清鈣濃度。每 4 周一次逐漸增加 rh PTH 的給藥劑量，以停止服用活性維生素 D，并將口服鈣補(bǔ)充劑的量減少到 500 mg/ 天，同時(shí)保持血清鈣濃度在正常低值范圍內(nèi)。達(dá)到穩(wěn)定治療方案后，每 3～6 個(gè)月監(jiān)測血清鈣和磷水平，至少每年檢測一次尿鈣排泄量。
停止接受 rh PTH 治療患者，在停用 rh PTH 前，血清 25- 羥維生素 D 應(yīng)當(dāng)處于正常范圍。對于單純接受 rh PTH 治療而沒有服用任何鈣劑和維生素 D 類似物的患者來說，短期內(nèi)同時(shí)服用 rh PTH、骨化三醇或維生素 D3 是必須的，待 3～4 天的常規(guī)療法完全發(fā)揮療效后再停用 rh PTH。
而且，在停用長期 rh PTH 療法之前，應(yīng)當(dāng)考慮可能會引起突發(fā)性低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)升高的潛在因素，如吸收不良、疾病和絕經(jīng)前婦女經(jīng)期。
2）安全性
雖然 FDA 批準(zhǔn) rh PTH 用于甲狀旁腺功能減退的治療，但同時(shí)也發(fā)出黑框警告，因?yàn)檠芯勘砻?PTH 分子本身可導(dǎo)致大鼠骨肉瘤。目前尚未有接受 PTH 治療患者發(fā)生骨肉瘤的臨床證據(jù)。
高鈣血癥是需要關(guān)注的另一個(gè)安全性問題，可通過嚴(yán)密監(jiān)測患者，調(diào)整鈣、活性維生素 D 和 rh PTH 的劑量來緩解。
編輯： 張開平
聯(lián)系客服
