近段時間看到了一個很好的病例《青年重度骨質(zhì)疏松病因探索》，病例中提到一個青年女性，患者因「反復的全身酸痛 2 年余，家中 1 月」入院，既往因輕微外力，曾多次骨折。
入院前 4 個月查骨密度示腰椎 T：-6.0，Z：-5.9；髖 T：-4.3，Z：-4.3；股骨頸 T：-4.9，Z：-4.9。曾被診斷為 「重度骨質(zhì)疏松」，然而住院后檢查發(fā)現(xiàn)血鈣 3.16 mmol/L，血磷 0.42 mmol/L，全段甲狀旁腺激素 1231 pg/mL，25 羥基-維生素 D 15.652 ng/mL，最終證實患者是因為甲狀旁腺腺瘤引起。
講課的老師逐層給我們講解了從骨質(zhì)疏松到發(fā)現(xiàn)高鈣血癥，再到診斷甲狀旁腺腺瘤的過程。從病例的學習中體會到兩點：
一是骨質(zhì)疏松的病人，其血鈣的濃度并不是降低的，臨床工作中我們經(jīng)常碰到一些病人說：「我有骨質(zhì)疏松，要復查一下鈣離子的濃度升上來了嗎」？
這種認識其實是錯誤的，血清鈣的降低并不意味著骨鈣的流失，相反骨質(zhì)疏松的病人血清鈣離子的濃度可能是升高的，就像該病例中一樣。
再一個學習到的是高鈣血癥的診斷思路，在本篇文章中我們一起學習一下高鈣血癥的診斷思路。
診斷高鈣血癥，我們首先要了解鈣離子的代謝過程和調(diào)節(jié)激素。
鈣的來源主要是食物，其吸收的主要部位在腸道，沒有被吸收的鈣元素則通過糞便排出，通過腸道吸收進入血液循環(huán)的鈣，大部分被儲存在骨骼中，其余則存在于細胞外液中，鈣離子可以在細胞外液和血液循環(huán)中流動。
血液循環(huán)中的鈣離子大部分與白蛋白處于結(jié)合狀態(tài)，僅有一小部分處于游離狀態(tài)，我們化驗中測得的鈣離子濃度則是總鈣的濃度，總鈣濃度會受白蛋白濃度的影響，因此我們首先要通過校正公式進行校正。【單位校正鈣濃度 = 血清鈣離子 + 0.02 *（40 － 血白蛋白）】
進入體內(nèi)的鈣元素通過腎臟排出，而且在骨骼和細胞外液間保持動態(tài)平衡，鈣離子的調(diào)節(jié)，則通過甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素和活性維生素 D。
甲狀旁腺激素通過激活骨組織釋放鈣，促進腸道和腎小管重吸收鈣，升高鈣離子的濃度。維生素 D 作用則是通過骨組織、腸道和腎臟三個部位升高血鈣濃度。降鈣素則是作用于腎臟和骨骼，降低血鈣、血磷。
圖表 1 高廣龍作圖
了解了鈣的代謝和調(diào)節(jié)，理解高鈣血癥的病因就非常簡單了，發(fā)生高鈣血癥的離不開骨、腎、腸。溶骨作用增強，釋放鈣、磷；腎臟重吸收鈣增加；腸道吸收鈣、磷增加都會升高血鈣。
我們可以依據(jù)是否由 PTH 介導再次歸類，區(qū)分為 PTH 依賴性高鈣血癥和非 PTH 依賴性高鈣血癥。
PTH 依賴性高鈣血癥主要包括甲狀旁腺功能亢進癥、家鈣族性低尿鈣性高鈣血癥和鋰鹽中毒。
（1）甲狀旁腺功能亢進
甲狀旁腺功能亢進常見于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進以及一些可以直接分泌真性 PTH 的惡性腫瘤。
原發(fā)性甲旁亢主要見于甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生或者甲狀旁腺腺癌釋放過量甲狀旁腺激素所致。
繼發(fā)性甲旁亢多見于維生素 D 缺乏或者腎小管酸中毒等原因引起的血鈣降低，反饋性刺激甲狀旁腺合成及分泌甲狀旁腺激素，導致血鈣升高。
三發(fā)性甲旁亢多由于腸吸收不良綜合征或者慢性腎功能衰竭等原因引起的長期低血鈣，導致繼發(fā)性甲旁亢，繼而刺激甲狀旁腺組織增生或產(chǎn)生腺瘤，引起的分泌過量的甲狀旁腺激素。
此外一些惡性腫瘤，如卵巢癌、小細胞肺癌，有時可以直接分泌真性 PTH，產(chǎn)生類似于甲狀旁腺功能亢進的作用。
（2）家族性低尿鈣性高鈣血癥
該病是一類常染色體顯性遺傳病，以終身非進展性輕到中度高鈣血癥、正?；蜉p度升高的 PTH 和低尿鈣排泄為特征。
此病主要由于為鈣敏感受體基因（CaSR）發(fā)生失活性突變所致。CaSR 的失活突變使得鈣的調(diào)定點升高，結(jié)果是 PTH 分泌不當和腎小管重吸收鈣離子增加。
（3）鋰鹽中毒
鋰鹽可使 PTH 分泌的鈣調(diào)定點升高，在血鈣升高后 PTH 分泌仍繼續(xù)分泌，并可伴有甲狀旁腺增生和腺瘤形成。
非 PTH 依賴性高鈣血癥常見于維生素 D 中毒、乳堿綜合征、部分惡性腫瘤、肉芽腫疾病和結(jié)節(jié)病以及部分內(nèi)分泌代謝疾病等。
（1）維生素 D 中毒、乳-堿綜合征
維生素 D 中毒、乳-堿綜合征導致的高鈣血癥主要由于腸道吸收鈣過多所致，其中維生素 D 中毒引起的高鈣血癥一般為輕度、無癥狀，停藥后可恢復。
（2）惡性腫瘤
約 20% 的惡性腫瘤患者，特別在晚期腫瘤也會發(fā)生高鈣血癥，當然惡性腫瘤引起高鈣血癥的病因也有不同。（注：分泌真性 PTH 的惡性腫瘤不在此類）
一類惡性腫瘤，如鱗狀細胞癌、腎細胞癌、膀胱移行細胞癌等可以產(chǎn)生甲狀旁腺激素樣蛋白 (PTHrP)，也會導致高鈣血癥。
當然有一些惡性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、淋巴細胞增生性疾病或者是白血病，因為直接破壞骨質(zhì)，也會發(fā)生高鈣血癥。
（3）肉芽腫疾病和結(jié)節(jié)病
此類患者，由于組織內(nèi)肉芽腫炎癥，巨噬細胞和上皮細胞分泌促使維生素 D 轉(zhuǎn)換為活化的 1，25-(OH)2 D3 增多，增加小腸鈣的吸收，從而產(chǎn)生高鈣血癥。
（4）內(nèi)分泌代謝疾病
一些內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤、肢端肥大癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥也會造成高鈣血癥。
甲狀腺功能亢進引起高鈣血癥主要由于骨轉(zhuǎn)換增加，成骨細胞和破骨細胞活性增強。
嗜鉻細胞瘤引起高鈣血癥，可能與合并多發(fā)分泌腺瘤或者產(chǎn)生 PTHrP 以及兒茶酚胺刺激甲狀旁腺釋放 PTH 有關(guān)。
了解了高鈣血癥的病因，其診斷流程也就呼之欲出了。
圖表 2 來自《中國實用兒科雜志》[1]
第一步還是重復查血鈣和白蛋白，通過校正公式排除低蛋白血癥對鈣離子的影響。確診了高鈣血癥后，我們要注意識別高鈣危象，有高鈣危象我們要緊急降鈣治療。
第二步就是測 PTH 的濃度，并且依據(jù) PTH 的濃度，分為 PTH 依賴性高鈣血癥和非 PTH 依賴性高鈣血癥。
我們先看 PTH 依賴組，此類中如果 PTH 顯著升高，主要見于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，常見甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生等疾??；PTH 正常或升高不明顯，我們需要繼續(xù)測 24 小時尿鈣與尿肌酐比值，如果尿鈣低于正常水平則考慮家族低尿鈣性高鈣血癥。
如果血清 PTH 水平低或者處于正常低限，我們需要繼續(xù)檢測 PTHrP、維生素 D 以及其他激素等，并且要結(jié)合腫瘤標志物和影像學的檢查結(jié)果，基本可以發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。如果沒有惡性腫瘤的證據(jù)則考慮維生素 D 中毒或者內(nèi)分泌的因素等。
高鈣血癥的診療思路比較簡單，我們只要理解了鈣離子的代謝過程以及調(diào)節(jié)因素，其診斷思路就比較好理解，筆者希望通過此篇文章我們對高鈣血癥診斷思路梳理，大家能夠在診斷高鈣血癥時有更清晰的思路。
參考文獻
[1] 王春林, 梁黎. 兒童高鈣血癥診斷思路 [J]. 中國實用兒科雜志,2017(9).
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