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2    低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的治療

2.1    AS    低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的治療主要聚焦在AS還是立即手術(shù)。自20世紀(jì)90年代以來，日本Kuma醫(yī)院和癌癥研究所 (CIH)開展了低風(fēng)險(xiǎn)PTMC進(jìn)行AS的前瞻性臨床研究。這些研究顯示低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的腫瘤增長(zhǎng)率和新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，Ito等［3］的研究顯示1235例病人隨訪60個(gè)月，腫瘤增大率為4.6%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.5%；Fukuoka等［11］的研究顯示409例病人隨訪81.6個(gè)月，腫瘤增大率為6.0%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.0%；在AS期間沒有病人發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死于甲狀腺癌。因此，在日本＞50%以上的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC病人選擇AS［12］。說明，在部分低危PTMC病人中可以采用AS的治療方案。

        目前，關(guān)于AS的臨床試驗(yàn)已經(jīng)在韓國(guó)、美國(guó)、巴西、意大利等國(guó)家廣泛開展。2018年韓國(guó)多中心回顧性臨床研究顯示370例PTMC病人在平均32.5個(gè)月的隨訪中，23.2%病人腫瘤體積增大，3.5%病人腫瘤最大直徑增大。＜45歲的病人體積增加的風(fēng)險(xiǎn)是老年病人的2倍（P=0.002）。在AS的過程中，58例病人因焦慮（37.9%）、腫瘤增大（32.8%）或出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（8.6%）而選擇手術(shù)治療。因此認(rèn)為符合低危 PTMC條件的病人可以選擇AS ，但在年輕病人中要慎重［13］。也有部分研究認(rèn)為甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高低不局限于結(jié)節(jié)最大直徑≤1.0 cm，如2017年美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心AS的291例低風(fēng)險(xiǎn)PTC病人中腫瘤最大徑1.1~1.5 cm者占20.3%［14］。2019年巴西的一項(xiàng)研究認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較低的PTC的標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥20歲，甲狀腺結(jié)節(jié)直徑≤1.2 cm，超聲診斷為中高度懷疑惡性腫瘤，不位于喉返神經(jīng)附近，無甲狀腺外侵犯或明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，細(xì)胞學(xué)檢查可疑甲狀腺乳頭狀癌（Bethesda Ⅴ）或診斷甲狀腺乳頭狀癌（Bethesda Ⅵ）［15］。2020年意大利單中心研究報(bào)告認(rèn)為超聲提示單個(gè)TR4或TR5結(jié)節(jié)，最大直徑≤1.3 cm，頸部未見可疑的淋巴結(jié)可以采用AS［16］。

        從各國(guó)各醫(yī)療中心的醫(yī)療數(shù)據(jù)可以看出AS達(dá)成一致共識(shí)的條件包括無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無甲狀腺腺體外侵犯、非病理學(xué)高危亞型、無氣管或喉返神經(jīng)侵犯；有爭(zhēng)議的點(diǎn)包括入組腫瘤直徑不同，總體標(biāo)準(zhǔn)是≤1.5 cm；評(píng)價(jià)腫瘤增大的標(biāo)準(zhǔn)不同，以體積增大50%更為敏感一些，但在2020年日本專家共識(shí)以及2016版中國(guó)專家共識(shí)仍推薦用最大徑增大3.0 mm作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［5,7］；其次在評(píng)判甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)部分醫(yī)療中心以TR4或TR5作為入組標(biāo)準(zhǔn)，而大部分建議以BethesdaⅤ或BethesdaⅥ作為入組條件。

2.2    消融治療    雖然AS在部分低風(fēng)險(xiǎn)PTMC研究中已經(jīng)顯示出積極的結(jié)果，但是仍有部分病人進(jìn)行了延遲性手術(shù)，其中最主要的原因是因?yàn)椴∪说慕箲]而并不是疾病本身的進(jìn)展［13,17］。超聲引導(dǎo)下射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）因美觀、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，對(duì)甲狀腺功能影響小等優(yōu)勢(shì)近年在國(guó)內(nèi)外發(fā)展迅速。Ding等［18］對(duì)38 個(gè) PTMC 結(jié)節(jié)采取RFA治療并進(jìn)行隨訪評(píng)估，結(jié)果顯示所有結(jié)節(jié)均完全消融，未出現(xiàn)并發(fā)癥，甲狀腺功能未受影響。消融后1年隨訪結(jié)節(jié)體積減少率（volume reduction ratio，VRR）為（99.34±3.49）%。Cho等［19］對(duì)RFA治療低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示在5年隨訪中無腫瘤局部進(jìn)展，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無病人接受延遲手術(shù)，沒有RFA相關(guān)的危及生命的直接并發(fā)癥，也沒有延遲性并發(fā)癥。但也有部分學(xué)者認(rèn)為RFA存在原發(fā)灶殘留、隱匿癌灶及隱匿陽(yáng)性淋巴結(jié)遺留，增加開放手術(shù)難度，可能損傷周圍重要組織以及針道種植等風(fēng)險(xiǎn)。因此，在2018年版《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識(shí)》［20］中，認(rèn)為符合以下全部條件的低危 PTMC 可以采用熱消融的方式治療：（1）非病理學(xué)高危亞型；（2）建議選擇腫瘤直徑≤5 mm（對(duì)腫瘤四周均未緊貼包膜者可放寬至直徑≤1 cm）；（3）無甲狀腺被膜受侵且無周圍組織侵犯；（4）癌灶不位于峽部；（5）無甲狀腺癌家族史；（6）無青少年或童年時(shí)期頸部放射暴露史；（7）無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)；（8）病人經(jīng)醫(yī)護(hù)人員充分告知后，仍拒絕外科手術(shù)，也拒絕密切隨訪的。整體而言，PTMC消融還缺乏相關(guān)安全性、有效性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦符合條件，遵循醫(yī)學(xué)倫理，病人充分知情的條件下開展。

2.3    多元化手術(shù)    因目前存在診斷的局限性，包括超聲評(píng)估甲狀腺包膜外浸潤(rùn)，超聲引導(dǎo)下FNAB評(píng)估高危病理學(xué)亞型以及術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此外科手術(shù)仍然是甲狀腺癌的主要治療方式。

        關(guān)于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC手術(shù)范圍是存在爭(zhēng)議的。有研究報(bào)道認(rèn)為cN0期的PTMC預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)并不能改善病人的遠(yuǎn)期生存，且術(shù)后并發(fā)癥多，影響病人的生存質(zhì)量，因此并不常規(guī)推薦清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)［21］。但我國(guó)專家共識(shí)達(dá)成的一致意見是常規(guī)清掃患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。有文獻(xiàn)報(bào)道cN0期PTMC隱匿性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30%，年齡≤45歲，男性，腫瘤直徑＞0.5 cm，雙側(cè)性和被膜侵犯是cN0 PTMC病人中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［22］。并且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是最常見的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位，也是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，二次手術(shù)會(huì)增加喉返神經(jīng)、甲狀旁腺損傷的發(fā)生率。因此，在有技術(shù)保障的前提下，cN0的PTMC病人應(yīng)行預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。

        隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展及病人對(duì)美容的需求，甲狀腺癌的手術(shù)方式呈現(xiàn)多元化，包括傳統(tǒng)開放手術(shù)、腔鏡甲狀腺手術(shù)、達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)。結(jié)合2017年《經(jīng)胸前入路腔鏡甲狀腺手術(shù)專家共識(shí)》［23］和2018年《經(jīng)口腔前庭入路腔鏡甲狀腺手術(shù)專家共識(shí)》［24］的手術(shù)適應(yīng)證：分化型甲狀腺癌直徑≤2 cm，無鄰近器官侵犯，無影像學(xué)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑≤2 cm且未融合固定，無頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，低風(fēng)險(xiǎn)PTMC符合腔鏡甲狀腺手術(shù)的適應(yīng)證。但腔鏡器械因“杠桿效應(yīng)”和“筷子效應(yīng)”，在操作時(shí)因清掃空間受限會(huì)造成清掃不徹底。目前Wu 等［25］采取經(jīng)胸經(jīng)口聯(lián)合入路清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)提高了淋巴結(jié)清掃的徹底性。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)因可提供三維立體影像；術(shù)野放大10~15倍，術(shù)中更易辨識(shí)神經(jīng)、血管和甲狀旁腺；機(jī)械臂提供7個(gè)自由度靈巧操作，克服了腔鏡甲狀腺手術(shù)視野及操作限制，其安全性和可行性已得到廣泛認(rèn)可。因此對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC病人，有多元化的手術(shù)方式可以選擇，但應(yīng)以“根治第一、功能保護(hù)第二、美容第三”的原則來選擇個(gè)體化的手術(shù)治療方式。

3    低風(fēng)險(xiǎn)PTMC治療中存在的問題

如何提高甲狀腺腺體外侵犯和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的準(zhǔn)確率。王嫻等［26］研究結(jié)果顯示，超聲對(duì) PTMC腺外侵犯的敏感度（51.7%）較低和特異度（86.7%）較高，鄰近氣管和雙側(cè)葉病變是假陰性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳蕾等［27］采用超聲造影聯(lián)合BRAF基因突變檢測(cè)診斷被腺外侵犯的準(zhǔn)確率為88.37%，顯著相關(guān)因素包括BRAF基因突變、結(jié)節(jié)與被膜接觸≥25%及被膜中斷。Lee等［28］研究了CT預(yù)測(cè)適合AS的PTMC病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率，結(jié)果顯示CT對(duì)中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均較高，分別為99.6%和97.1%，其準(zhǔn)確率和敏感度高于超聲。

        如何更早發(fā)現(xiàn)PTMC進(jìn)展及進(jìn)展危險(xiǎn)因素。Fukuoka 等［11］對(duì)384例480枚病灶的鈣化形態(tài)和腫瘤血管供應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)老年P(guān)TMC病人明顯表現(xiàn)出較強(qiáng)的鈣化模式和較差的血管供應(yīng)。在觀察過程中，鈣化強(qiáng)化和血管功能喪失均以時(shí)間依賴的方式發(fā)生，是非進(jìn)展性疾病的重要指標(biāo)。Hirokawa等［29］研究結(jié)果顯示高Ki-67指數(shù)、腺內(nèi)播散和正常甲狀腺實(shí)質(zhì)中的砂礫體是進(jìn)行性PTMC的指標(biāo)，可通過細(xì)胞學(xué)或術(shù)前超聲來進(jìn)行鑒別，從而排除不適合AS的病人。

        如何提高病人的生活質(zhì)量。選擇AS可以避免手術(shù)并發(fā)癥和不良事件，但病人可能會(huì)對(duì)疾病進(jìn)展感到焦慮。相比之下，手術(shù)可能會(huì)因?yàn)椴∪吮恢斡鴾p輕對(duì)癌癥的焦慮，但手術(shù)的副反應(yīng)可能會(huì)持續(xù)存在。Yoshida等［30］在一項(xiàng)橫斷面研究中使用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表比較20例AS病人和30例接受過手術(shù)病人的焦慮情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在調(diào)查時(shí)選擇AS比接受過手術(shù)的病人更容易有更深的焦慮。然而，焦慮程度與病人特質(zhì)焦慮相關(guān)，而與治療方式的選擇(AS或立即手術(shù))無關(guān)，與治療時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。Jeon等［31］采用SF-12問卷進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面研究，比較43例AS組和138例腺葉切除組的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)AS組心理負(fù)擔(dān)輕于手術(shù)組。Kong等［32］采用甲狀腺特異性生活質(zhì)量問卷對(duì)203例選擇AS的病人和192例接受手術(shù)的病人的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。與手術(shù)組相比，AS組在基線時(shí)的心理健康狀況和隨訪時(shí)的身心健康狀況均好于手術(shù)組。因此，醫(yī)生在和病人共同決策及后續(xù)的隨訪過程中，要充分考慮病人的利益和態(tài)度，并以恰當(dāng)?shù)膽B(tài)度提供適當(dāng)信息是非常必要的。

        綜上所述，對(duì)于無甲狀腺腺體外侵犯、非病理學(xué)高危亞型、無氣管或喉返神經(jīng)侵犯、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC病人可以采取的治療方式包括AS、消融治療、多元化的手術(shù)治療。但理想治療方案的確立需要評(píng)估三個(gè)不同的領(lǐng)域：首先是腫瘤本身的特征，如腫瘤的大小，位置等；其次是病人的特征如年齡、合并癥、心理狀態(tài)、依從性等；再次是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)特征，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作。盡管目前尚不能完全有效識(shí)別這些低風(fēng)險(xiǎn)PTMC，但分子檢測(cè)的發(fā)展可能有助于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的精準(zhǔn)診治；同時(shí)，需要更多的前瞻性、大數(shù)據(jù)的臨床研究和探索甲狀腺癌基因特征的基礎(chǔ)研究來提高甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層的準(zhǔn)確性，從而為病人提供更加精準(zhǔn)、個(gè)體化的治療方案。