成人低風險甲狀腺微小乳頭狀癌主動監(jiān)測的適應癥和策略：日本內(nèi)分泌外科協(xié)會甲狀腺微小乳頭狀癌管理工作組的共識聲明

摘要

背景: 如何管理低風險甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC；T1aN0M0)患者的問題最近已成為一個重要的臨床問題。自20世紀90年代以來，兩個日本中心對低風險PTMC進行了前瞻性主動監(jiān)測臨床試驗，報告了良好的結(jié)果。因此，這項政策在世界范圍內(nèi)被逐漸采用，以避免過度治療。然而，并非所有的PTMCs都適用于主動監(jiān)測，許多醫(yī)生仍然對在日常臨床實踐中應用管理政策猶豫不決。由日本內(nèi)分泌外科協(xié)會創(chuàng)建的PTMC管理工作組收集分析了文獻證據(jù)，并提出了目前關(guān)于主動監(jiān)測適應癥和具體策略的共識聲明，以促進對診斷為低風險PTMC的成年患者的管理。

總結(jié): 這些聲明為T1aN0M0低風險PTMC成年患者的主動監(jiān)測提供了適應癥。具有臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、由于癌侵襲導致的喉返神經(jīng)(RLN)麻痹或突出到氣管腔內(nèi)的PTMCs需要立即手術(shù)。細胞學上疑似侵襲性亞型的腫瘤建議立即手術(shù)。對于附著在氣管上或位于RLN沿線的腫瘤，也建議立即手術(shù)。實用策略包括診斷、決策、跟蹤和與實施自動化系統(tǒng)相關(guān)的監(jiān)控。老年患者的低風險PTMC進展率較低，然而，只要情況允許，我們建議繼續(xù)主動監(jiān)測。還描述了低風險PTMC優(yōu)化管理的未來任務(wù)，包括分子標記和患者報告的結(jié)果。

結(jié)論: 需要一個適當?shù)亩鄬W科團隊來準確評估主動監(jiān)測開始和期間的原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)，并與單個患者充分達成共同決定。如果應用得當，低風險PTMC的主動監(jiān)測是一種安全的管理策略，可提供良好的結(jié)果，并以低成本保持生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞: 甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC），主動監(jiān)測，適應癥，策略，工作組共識聲明，日本內(nèi)分泌外科協(xié)會

正式介紹

甲狀腺癌的發(fā)病率在全世界迅速上升(1–3).這種增加通常歸因于在廣泛采用諸如超聲檢查(US)和超聲引導的細針吸取細胞學檢查(FNAC)等成像方式后，小乳頭狀甲狀腺癌的檢出率的增加。以前只有在尸檢時才能發(fā)現(xiàn)小的甲狀腺癌。甲狀腺癌的死亡率保持穩(wěn)定。因此，人們越來越關(guān)注小甲狀腺癌的過度診斷和過度治療(1–5).

自20世紀90年代以來，庫馬醫(yī)院和CIH癌癥研究所醫(yī)院這兩家日本機構(gòu)對低風險(T1aN0M0)甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)進行了前瞻性主動監(jiān)測臨床研究(6,7).這些研究顯示了有利的結(jié)果:(i)癌癥生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的新出現(xiàn)率(LNM)較低；(ii)沒有因腫瘤生長或新LNM而接受手術(shù)的患者出現(xiàn)危及生命的復發(fā)或死于甲狀腺癌；和(iii)在主動監(jiān)測期間，沒有患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或死于甲狀腺癌(8–10)。

基于這些發(fā)現(xiàn)，日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會和日本甲狀腺外科學會(這兩個協(xié)會于2018年合并形成了現(xiàn)在的日本內(nèi)分泌外科協(xié)會[JAES])在2010年甲狀腺結(jié)節(jié)臨床治療指南中采用了低風險PTMC的主動監(jiān)測作為管理策略之一(11)。2015年，美國甲狀腺協(xié)會甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌成年患者管理指南將該管理策略視為替代管理策略(12)。

作為低風險PTMC的一種可接受的管理選擇，主動監(jiān)測已經(jīng)獲得了一定程度的共識。事實上，根據(jù)2018年對JAES成員機構(gòu)的調(diào)查，當時53.8%的低風險PTMC成年患者正在這些日本機構(gòu)接受主動監(jiān)測(13)。然而，許多醫(yī)療保健提供者仍然對在現(xiàn)實世界中提供主動監(jiān)測有各種各樣的擔憂。因此，由JAES創(chuàng)建的PTMC管理工作隊就主動監(jiān)測的適應癥和策略提出了目前的共識聲明，以促進對診斷為低風險PTMC的成年患者實施這種管理替代方案。

方法

PTMC管理問題JAES工作隊成員由JAES董事會任命，由11名內(nèi)分泌/甲狀腺外科醫(yī)生、1名頭頸外科醫(yī)生、1名內(nèi)分泌學家和1名專門研究甲狀腺疾病的病理學家組成。作為協(xié)商一致的方法，我們根據(jù)任務(wù)組采用了修改后的名義組流程(14)。

在工作組成員的參與下，創(chuàng)建了相關(guān)的臨床問題。使用搜索引擎(PubMed、Cochrane圖書館和Ichushi網(wǎng)站)搜索截至2019年6月的英語和日語相關(guān)文獻，并進行額外的手動搜索。我們確定了六項關(guān)于成人低風險PTC患者的主動監(jiān)測臨床研究(8,15–19)(表1)，但沒有發(fā)現(xiàn)比較立即手術(shù)和動脈粥樣硬化之間結(jié)果的隨機研究。陳述盡可能基于科學證據(jù)；在缺乏證據(jù)的情況下，采用適當?shù)脑瓌t（至少在目前是根據(jù)成員的協(xié)商一致決定適用的）。證據(jù)分級被認為不適合目前的共識聲明。

表1 .低危甲狀腺微小乳頭狀癌患者主動監(jiān)測的臨床研究

診斷和決策

PTMC主動監(jiān)測和立即手術(shù)的適應癥

PTMC被定義為最大直徑≤10毫米的甲狀腺乳頭狀癌。主動監(jiān)測的適應人群是患有低風險PTMC的成年患者。表2顯示了那些需要立即手術(shù)的病人。具有包括臨床LNM、遠處轉(zhuǎn)移(盡管非常罕見)和侵犯鄰近器官(特別是氣管和喉返神經(jīng)[RLN])在內(nèi)的高危特征的PTMC應立即進行手術(shù)，如果需要，應給予術(shù)后放射性碘治療。

表2 . 甲狀腺微小乳頭狀癌應立即手術(shù)而非主動監(jiān)測的適應證

1.存在臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移(罕見)

2.臨床上明顯侵入RLN或氣管

3.甲狀腺乳頭狀癌侵襲性亞型的細胞學診斷(罕見)

4.附著在氣管上的腫瘤，可能會侵入氣管

5.RLN沿線的腫瘤

6.與其他需要手術(shù)的甲狀腺或甲狀旁腺疾病相關(guān)

7.年齡＜20歲(無當前證據(jù))

RLN，喉返神經(jīng)。

當頸部淋巴結(jié)預防性地切除時，不僅在中央?yún)^(qū)，而且在側(cè)頸區(qū)都以相當高的比率檢測到顯微鏡下的LNM（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），甚至臨床上淋巴結(jié)陰性的PTMC。然而，根據(jù)接受主動監(jiān)測患者的結(jié)果，這種微小轉(zhuǎn)移在臨床上變得明顯的比率似乎較低。在出現(xiàn)臨床可見的LNM后進行的轉(zhuǎn)化手術(shù)是成功的，對患者的預后沒有損害。

此外，建議對FNAC特征提示侵襲性的PTC亞型，如高細胞變異型，立即手術(shù)治療，盡管缺乏直接證據(jù)，且僅基于FNAC在實踐中不容易診斷此亞型(20,21). Kuo et al.調(diào)查了18，260例常規(guī)PTMC的手術(shù)病例，發(fā)現(xiàn)97例PTMC高細胞變異型，90例經(jīng)PTMC彌漫硬化變異型(22)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，彌漫硬化型甲狀腺乳頭狀癌的甲狀腺外擴展(ETE)和LNM明顯比傳統(tǒng)的PTMC更頻繁，而高細胞型PTMC的腫瘤則明顯更大，腫瘤多樣性和ETE的比率高于傳統(tǒng)的甲狀腺乳頭狀癌(22)。對于附著在氣管上或位于RLN沿線的腫瘤，也建議立即手術(shù)，盡管這些特征不一定具有生物學侵襲性。

2018年出版的經(jīng)修訂的《JAES甲狀腺結(jié)節(jié)臨床實踐指南》建議，應由“一個適當?shù)尼t(yī)療團隊”來實施主動監(jiān)測(23)。一個包括在頸部成像方面經(jīng)驗豐富的超聲專家在內(nèi)的多學科團隊是進行主動監(jiān)測的必要條件，以在主動監(jiān)測開始和期間準確評估原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)，并與單個患者適當?shù)刈龀龉餐瑳Q定。重要的是，目前缺乏證據(jù)證明年齡小于20歲的患者主動監(jiān)測是安全的。

要點：主動監(jiān)測的適應患者是臨床上T1aN0M0低風險PTMC的成年患者。

對ETE（甲狀腺外擴展）和LNM（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）的評估

位于甲狀腺腹側(cè)的腫瘤，其超聲特征提示侵犯帶狀肌肉，不一定需要立即手術(shù)。此類病例進展后的轉(zhuǎn)化手術(shù)不會影響患者的生活質(zhì)量(QoL)，因為只需要部分切除肌肉。此外，這種最小的ETE對患者預后的影響很小。位于甲狀腺葉外側(cè)囊的PTMC很少侵犯頸動脈，使主動監(jiān)測成為可能。然而，對于背側(cè)的腫瘤，并懷疑侵入氣管或RLN，應非常仔細地決定管理策略。為了評估侵入氣管和RLN，不僅超聲成像很重要，而且計算機斷層掃描(CT)可能也是有用的，特別是在腫瘤鈣化模糊腫瘤與這些結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系的情況下。如有需要，采用纖維喉鏡檢查評估是否存在聲帶麻痹(24–26).

根據(jù)庫馬醫(yī)院的報告(27)，腫瘤和氣管之間的鈍角具有很高的侵襲風險(圖1)。如果在腫瘤和RLN行程之間沒有正常的甲狀腺組織分隔，RLN可能有入侵的危險(圖2)。在手術(shù)過程中，沒有顯示＜7毫米的PTMCs 侵入氣管或RLN。然而，51個≥7 mm的PTMCs中有12個(24%)腫瘤和氣管之間的呈鈍角需要切除軟骨或氣管的所有層。類似地，98個7毫米以上的甲狀腺癌中，有9個(9%)在腫瘤和RLN行程之間沒有正常的邊緣，需要在手術(shù)過程中進行刮除、部分切除或重建RLN。僅剛剛觸及氣管或遠離RLN行程的腫瘤可能是主動監(jiān)測的適應癥。

圖1 腫瘤和氣管之間的角度。A：鈍角；B：幾乎直角；C：銳角。L：左側(cè)；R：右側(cè)。

圖2 腫瘤和RLN之間邊緣存在(A)和缺乏(B)正常腺體分隔。RLN的路徑在右邊比在左邊更傾斜。因此，遠離氣管食管溝但位于背部區(qū)域的腫瘤仍有侵犯RLN的風險。L，左側(cè)；R，右側(cè)；RLN，喉返神經(jīng)。

超聲通常用于評估LNM（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。當懷疑側(cè)頸區(qū)LNM，建議FNAC洗出液測量甲狀腺球蛋白。在慢性甲狀腺炎的病例中經(jīng)常觀察到淋巴結(jié)腫大，需要仔細考慮個案(28)。 Ito et al. 報道稱，位于甲狀腺上極的PTMC更容易表現(xiàn)出臨床或病理上的外側(cè)LNM(29)，還有Jeon et al. 確定年齡≤50歲、男性和腫瘤中的微鈣化是頸側(cè)LNM的危險因素(30)。然而，由于沒有證據(jù)表明除了年輕之外的這些風險因素是疾病進展的預測因素，具有這些風險因素的病例不能被認為不是主動監(jiān)測的適應病例。

要點：ETE和LNM應該由超聲檢查來評價。需要的話可以增加CT成像。為了評估侵入氣管和RLN的情況，應特別注意腫瘤表面和氣管之間形成的角度，以及腫瘤和RLN行程之間是否存在正常的甲狀腺組織。

胸部CT對遠處轉(zhuǎn)移的評估

關(guān)于低風險PTMC遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，Sugitani et al.報道148例T1aN0 PTMC患者在手術(shù)治療后均未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或遠處復發(fā)(7)。Ito et al. 報道，在626名接受手術(shù)的T1aN0患者中，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移(6)。Choi et al.報道，4927例符合紀念斯隆·凱特琳癌癥中心(MSKCC)對主動監(jiān)測適應癥的低風險PTMC中，無一例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移(31)。 Reinke et al在803個甲狀腺乳頭狀癌中有6個(0.7%)發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，但527個T1aN0甲狀腺乳頭狀癌中沒有一個有遠處轉(zhuǎn)移(32)。此外，Kawano et al. 回顧了1000名連續(xù)接受胸部CT檢查的低風險PTMC患者，作為常規(guī)術(shù)前研究。他們報告說這些患者在胸部CT上都沒有轉(zhuǎn)移病灶(33)。綜上所述，低危PTMC的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低，常規(guī)胸部CT可能弊大于利。

至于主動監(jiān)測期間遠處轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，Sugitani et al.報告稱他們的230名患者中沒有一名出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移(平均隨訪60個月) (9)。Ito et al. 同樣在他們的1235例PTMC病例中沒有發(fā)現(xiàn)任何遠處轉(zhuǎn)移(平均隨訪60個月) (8)。Tuttle et al. 在中位隨訪25個月期間，MSKCC在291例低風險PTCs(定義為≤1.5 cm)中均未檢測到遠處轉(zhuǎn)移(16)，表明在低風險PTMC的主動監(jiān)測期間出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也極低。

要點：在主動監(jiān)測開始時，不推薦胸部CT，但如果有疾病有進展，可以型胸部CT檢查。

影響成年PTMC病患者決策的因素

年齡

來自庫馬醫(yī)院的一項研究招募了1235例接受觀察的低風險PTMC患者，該研究顯示，年齡≥60歲的患者10年的進展率(腫瘤直徑增大至≥12 mm或出現(xiàn)LNM)為2.5%，年齡40-59歲的患者為4.9%，年齡＜40歲的患者為22.5%。多變量分析顯示年輕(≤40歲)是PTMC進展的獨立危險因素(優(yōu)勢比，4.348；95%置信區(qū)間[置信區(qū)間2.293–8.196]；p%3C 0.0001()8)。Miyauchi et al.估計，20多歲、30多歲、40多歲、50多歲、60多歲和70多歲患者疾病進展的終生概率分別為48.6%、25.3%、20.9%、10.3%、8.2%和3.5%(34)。其他研究也表明，老年患者的PTMC進展率較低(15–17,35).

要點:患有低風險PTMC的老年患者是主動監(jiān)測的理想適應人群。雖然年輕患者的腫瘤更有可能進展，但這些患者仍可能是主動監(jiān)測的適應人群，因為主動監(jiān)測后的轉(zhuǎn)化手術(shù)結(jié)果非常好，即使在20多歲的患者中，進展的終生概率也是＜50%。

多發(fā)

自2003年庫馬醫(yī)院首次報告主動監(jiān)測以來，多發(fā)性病變并未被視為排除標準。162例主動監(jiān)測中有30例(18.5%)為多發(fā)性病變(6)。Ito et al. 2010年發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性和孤立性病例的PTMC增大率沒有顯著差異。此外，在1055名接受即時手術(shù)的患者中，沒有觀察到多發(fā)性和無病生存率之間的顯著關(guān)聯(lián)(36)。2014年，他們對1235例主動監(jiān)測期間PTMC進展的危險因素進行了多變量分析，顯示多發(fā)不是腫瘤增大（≥3 mm）或出現(xiàn)LNM的危險因素(8).

Sugitani et al.在CIH和日本醫(yī)科大學附屬醫(yī)院登記、錯過1年的主動監(jiān)測的571例低風險PTMC，發(fā)現(xiàn)115例多發(fā)性病例和456例孤立病例的10年進展率分別為14.8%和12.2%(p= 0.51)。此外，通過多變量分析，多發(fā)性不是疾病進展的危險因素。在該研究中，10名有多處病變的患者中有9名被迫接受了甲狀腺全切除術(shù)，作者得出結(jié)論，對于多發(fā)型甲狀腺乳頭狀癌來說，選擇性甲狀腺切除術(shù)具有避免甲狀腺全切除術(shù)及其導致的手術(shù)并發(fā)癥的優(yōu)點(37)。美國、加拿大或韓國的低風險PTMC的主動監(jiān)測結(jié)果協(xié)議和報告中未將多發(fā)性列為排除標準(28,38–40)。

要點：沒有數(shù)據(jù)表明腫瘤的多發(fā)與腫瘤的增大和LNM現(xiàn)象有關(guān)。因此，PTMC多處病變的患者可以作為主動監(jiān)測的適應患者。

家族史

Uchino et al.回顧性分析6458例分化型甲狀腺癌手術(shù)病例，其中258例(4.0%)為家族性分化型甲狀腺癌。這些病例更有可能是多發(fā)性的，并在殘余甲狀腺中顯示復發(fā)，并且DFS率低于散發(fā)性甲狀腺癌。然而，家族性和散發(fā)性DTC之間的遠處復發(fā)率和總生存率沒有差異(41)。 Ito et al.報告稱，在6015例原發(fā)性甲狀腺癌手術(shù)病例中，273例(4.5%)具有家族性原發(fā)性甲狀腺癌和臨床病理特征(多發(fā)性除外)，家族性原發(fā)性甲狀腺癌和散發(fā)性原發(fā)性甲狀腺癌之間的DFS率和特定原因死亡率沒有差異。他們得出結(jié)論，家族性患者的治療策略應與散發(fā)性患者相同，除了家族性患者的手術(shù)建議時甲狀腺全切除術(shù)(42)。

Lupoli et al. 1999年分析了7例家族性PTMC病，報告了高的多發(fā)性率和LNM(43)。Capezzone et al. 回顧性分析291例PTMC外科病例(中位隨訪時間為8.3年)，并比較248例散發(fā)病例和43例家族性病例之間的變量。發(fā)現(xiàn)家族性病例更有可能在兩葉都有病理性病變，臨床LNM呈陽性，并有復發(fā)。因此，他們得出結(jié)論，在管理PTMC時應充分考慮家族史(44)。然而， Ito et al.發(fā)現(xiàn)家族性和散發(fā)性病例之間的LNM增大和外觀沒有顯著差異(8)。因此家族史的存在不應成為主動監(jiān)測的禁忌癥。然而，家族性PTC可能更具攻擊性。當計劃對主動監(jiān)測后家族性病例進行手術(shù)時，應考慮甲狀腺全切除術(shù)。

要點:有PTC家族史的患者中的PTMC可能是主動監(jiān)測的適應人群。

生育和懷孕意愿

在適當?shù)墓芾硐?，妊娠?/span>PTC患者表現(xiàn)出良好的結(jié)局，患者可以安全分娩。Shindo et al. 在庫馬醫(yī)院，分析了懷孕期間的低風險PTMC患者，并報告與年齡調(diào)整對照組(27名患者中的3名，11.1%)相比，懷孕期間增大≥3毫米的比例較高(9名患者中的4名，44.4%)；p= 0.0497) (45)。然而，這一研究隊列較小，觀察周期較短。

隨后 Ito et al.通過對庫馬醫(yī)院的病例增加研究周期，調(diào)查了具有低風險PTMC妊娠能力的女性患者是否可以成為主動監(jiān)測的適應患者。在這份報告中，50名低風險PTMC患者有51次妊娠。盡管4名患者(8%)顯示PTMC直徑增加≥3毫米，但其余46名患者(92%)未觀察到大小變化。4例增大病例中，2例分娩后手術(shù)，無復發(fā)。其余2例因產(chǎn)后無腫大而接受連續(xù)動脈栓塞治療(46).

要點:由于仔細和持續(xù)的監(jiān)測能夠安全管理懷孕期間的低風險PTMC，希望生育患者和已經(jīng)懷孕的患者可以成為主動監(jiān)測的適應對象。

鈣化

Fukuoka et al. 報道鈣化程度與PTMCs的增大有關(guān)。他們調(diào)查了384名患者(484個病灶，平均經(jīng)歷了6.8年的主動監(jiān)測，將患者分為四類鈣化:無鈣化、微鈣化、大鈣化和邊緣鈣化(15)。每組的平均年齡分別為52.1、54.2、56.3和60.1歲，增大≥3毫米的比例分別為9.6%、5.5%、3.2%和0%。鈣化程度與患者年齡顯著相關(guān)，粗大鈣化的腫瘤增大的可能性很小。此外，在主動監(jiān)測期間，25.1%和51.8%的病變在5年和10年的隨訪中分別顯示鈣化程度增加。多變量分析中，粗大鈣化(內(nèi)部或邊緣)的病例顯示顯著較低的增大率(優(yōu)勢比，0.34[置信區(qū)間0.11-0.87]；p= 0.022).

庫馬醫(yī)院的一項研究(47)，180例患者在一年后接受手術(shù)治療，160例監(jiān)測期間無腫瘤增大的病例中有13.8%出現(xiàn)大鈣化≥2 mm并伴有聲影，而18例腫瘤增大病例中無一例出現(xiàn)。相比之下，Oh et al.韓國的研究人員對273例觀察時間≥1年(中位值，42個月)的低風險PTMC進行了研究，并證明與微鈣化的病例相比，在主動監(jiān)測開始時出現(xiàn)大鈣化的病例更有可能顯示腫瘤體積增大≥50%，這與來自日本的報告不一致(35)。綜上所述，與鈣化強的結(jié)節(jié)相比，鈣化弱的低風險PTMCs可能會進展，但據(jù)報道鈣化會隨著時間的推移而變強。因此，伴有或不伴有鈣化的PTMC仍然是制動監(jiān)測的適應人群。

要點：沒有令人信服的證據(jù)將基于鈣化程度或類型的PTMCs患者排除在主動監(jiān)測管理策略之外。

血流豐富

2010年，Sugitani et al. （9)在CIH的研究表明，在平均監(jiān)測五年的230名患者(300個病灶)中，血管豐富的腫瘤(33個病灶，12%)比血管不豐富的腫瘤(245個病灶，88%)顯示出更高的增大率≥3mm(30.3%對3.7%；p%3C 0.0001)。此外，在2016年，Fukuoka et al.在同一機構(gòu)中，研究了每個腫瘤的血管隨時間的變化與預后之間的關(guān)系(15)。根據(jù)他們的數(shù)據(jù)，在主動監(jiān)測開始時血管豐富的70個病灶中，14.6%的病灶增大≥3毫米，顯著高于血管不豐富的410個病灶的增大率(4.6%)。此外，在主動監(jiān)測期間，61.4%血管豐富的PTMC患者的血管減少。多變量分析中，在最近的檢查中，血管形成不良的病例顯示腫瘤增大率明顯較低(優(yōu)勢比，0.17[置信區(qū)間0.07-0.43]；p= 0.0004)。因此，盡管血管豐富的腫瘤比血管不豐富的腫瘤有更高的增大風險，但低風險PTMCs的血管隨著時間的推移而減少。

重點:缺乏證據(jù)表明將基于血流豐富程度的PTMC患者排除在主動監(jiān)測管理策略之外。

與Graves病及良性結(jié)節(jié)共存

沒有報告顯示研究過Graves病對主動監(jiān)測下的PTMC的影響。考慮到Graves病患者手術(shù)后預后，研究結(jié)論并不一致(48–51)。Graves病的共存是否影響PTMCs的生物學行為仍不清楚。然而，至少沒有證據(jù)表明此類病例應被排除主動監(jiān)測適應癥之外。治療Graves病引起的促甲狀腺激素水平的變化可能會影響主動監(jiān)測期間的腫瘤增大。

關(guān)于共存的良性結(jié)節(jié)，雖然由于良性結(jié)節(jié)的擴大，將來可能會需要進行手術(shù)，但沒有證據(jù)表明良性結(jié)節(jié)患者的PTMC可排除在主動監(jiān)測之外。

要點:沒有證據(jù)表明患有Graves病或良性結(jié)節(jié)的患者應被排除在PTMC主動監(jiān)測之外。治療策略應根據(jù)并存疾病的手術(shù)指征而定。

隨診和監(jiān)測

如表1a所示在主動監(jiān)測狀態(tài)下，少量的PTMC表現(xiàn)為進展，即腫瘤增大或新的LNM出現(xiàn)。因此，隨訪檢查是強制性的，以避免因疾病進展而忽視手術(shù)的需要。表3總結(jié)了主動監(jiān)測期間的改為手術(shù)治療（轉(zhuǎn)化手術(shù)）的指征。

表3 .甲狀腺微小乳頭狀癌主動監(jiān)測期間的轉(zhuǎn)化手術(shù)指征

1.腫瘤直徑達到13毫米

2.出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

3.患者選擇意愿的變化

4.出現(xiàn)其他需要手術(shù)的甲狀腺疾病或甲狀旁腺疾病

兩次檢查之間的間隔

在兩個日本機構(gòu)進行的主動監(jiān)測前瞻性研究方案中，超聲檢查在主動監(jiān)測開始時每年進行兩次檢查，之后每年至少進行一次檢查。由經(jīng)驗豐富的檢查人員評估了腫瘤大小和新甲狀腺病變外觀的變化以及LNM(8,15)。主動監(jiān)測的其他協(xié)議建議超聲每年檢查一次或兩次(39)，或在開始接受檢查后兩年內(nèi)每六個月檢查一次，此后，如果沒有變化，則每一年或兩年檢查一次(28,38,40)。雖然沒有關(guān)于超聲檢查最佳間隔的比較研究發(fā)表，但大多數(shù)前瞻性研究采用每六個月或一年檢查一次作為隨訪。沒有證據(jù)表明兩次檢查之間的時間間隔何時可以進一步延長，例如每2-3年一次。

要點:建議有經(jīng)驗的檢查人員在主動監(jiān)測開始后的1-2年內(nèi)每6個月對PTMC進行一次超聲評估，如果沒有發(fā)現(xiàn)疾病進展，則此后每年進行一次評估。

腫瘤增大的定義和手術(shù)的適當時機

腫瘤大小由超聲在矢狀和冠狀切面圖像上測量，最大值一般視為最大直徑。Ito et al.2007年將增大定義為“最大直徑增加≥3毫米”(52)。2010年， Ito et al. (36) a和Sugitani et al. （9)報告了長期觀察的該定義下的增大率，這個定義很簡單，因此被許多中心采用。根據(jù)這一定義，在主動監(jiān)測期間，沒有患者出現(xiàn)RLN麻痹或遠處轉(zhuǎn)移。

最近，一些研究人員通過測量三維測量體積變化(16,17,39)。另一份報告發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積的倍增時間為腫瘤生長速率提供了非常有用的標記(35)。他們報告說，腫瘤體積的評估可以準確地反映腫瘤大小的變化，并可用作其他惡性腫瘤中使用的未來生長的潛在預后標記。然而，這種方法似乎過于敏感，因為結(jié)節(jié)從6 × 6 × 6mm生長到7 × 7 × 7mm的生長率為59%。這兩個日本機構(gòu)都將最大直徑≥3毫米的增加視為增大而非體積，并沒有報告外科手術(shù)干預太晚的病例。腫瘤體積的測量受到觀察者高度可變性的影響，因為超聲是一種二維技術(shù)，并且體積是用這種二維測量的所有潛在缺陷外推的(53)。因此，基于最大直徑的評價是一種簡單實用的方法。

至于手術(shù)的時間，Miyauchi 和 Ito指出，如果患者愿意，可以允許主動監(jiān)測持續(xù)到腫瘤直徑達到13毫米(24)，因為最大PTMC增加3毫米(即最大直徑增加10毫米)會形成13毫米的腫瘤。Sakai et al.報道，5年和10年T1bN0M0疾病進展系數(shù)(最大直徑，11–16毫米；平均，11.7毫米)分別為5%和12%，顯示出與T1aN0M0的無差異，且沒有一個＜15毫米的PTC T1bN0M0顯示術(shù)后復發(fā)(54)。

Miyauchi et al.對169例PTC患者的腫瘤體積進行了動力學分析，報告顯示只有3%的患者腫瘤體積增長較快(增長率為3倍0.5/年)，17%的患者腫瘤體積甚至縮小了(3倍0.1/年)，且增大結(jié)節(jié)的發(fā)生率隨著年齡的增長而降低(55)。關(guān)于PTMC增大后的臨床過程，伊藤以及其他人分析了一系列824個低風險PTMCs，報告稱，在曾經(jīng)顯示最大直徑≥3 mm和腫瘤體積≥50%的腫瘤中，分別只有7.7%和3.8%顯示進一步增大。與增大前相比，增大后的生長速度顯著減少，許多病例還顯示了腫瘤縮小(56)。這些發(fā)現(xiàn)表明，直徑超過10毫米后立即進行PTMCs手術(shù)并不總是必要的。對于這種情況，可以考慮腫瘤位置(侵犯RLN和氣管的可能性)、生長速度和患者偏好來進行連續(xù)主動監(jiān)測。

要點:為了評估腫瘤生長，應該使用最大腫瘤徑線，并且在超聲上≥3毫米的增加被認為代表腫瘤增大。當最大PTMC直徑超過10毫米時，不一定需要立即手術(shù)。

主動監(jiān)測期間是否應該進行TSH抑制治療？

尚無關(guān)于低風險PTMC主動監(jiān)測期間促甲狀腺激素抑制治療的隨機前瞻性試驗發(fā)表，但已有一些關(guān)于促甲狀腺激素水平與腫瘤增大之間關(guān)系的報告發(fā)表。Sugitani以及其他人（57)報告稱，在增大組(≥3 mm)和非增大組之間，323名患者(415個病灶)診斷時的促甲狀腺激素水平和主動監(jiān)測期間的平均促甲狀腺激素水平(平均隨訪，6.5年)沒有差異。在多變量分析中，診斷時的促甲狀腺激素水平并不被認為是腫瘤增大的重要預測因子，主動監(jiān)測期間的平均促甲狀腺激素水平與腫瘤體積的變化沒有顯著相關(guān)性。

相比之下， Ito et al. 報告(8)在一系列1235例病例中(平均隨訪60個月)，1184例未接受促甲狀腺激素抑制治療的患者中有57例(4.8%)出現(xiàn)腫瘤增大，而51例接受促甲狀腺激素抑制治療的患者中只有1例(2.0%)出現(xiàn)PTMC增大。盡管差異不顯著，但接受促甲狀腺激素抑制治療的患者中沒有一個出現(xiàn)臨床疾病進展(腫瘤大小達到12毫米或更大或出現(xiàn)新的LNM)，他們建議促甲狀腺激素抑制治療可能預防低風險PTMC進展。Kim et al.(58)報告說，在126名患者的動脈粥樣硬化中(中位隨訪，26個月)，高促甲狀腺激素組的腫瘤體積增長率≥50%高于其他組。他們報告說，促甲狀腺激素水平高是PTMC增大的獨立危險因素，促甲狀腺激素水平 >2.50 mIU/L的低風險PTMC患者的無進展生存率明顯低于其他組?；谝陨纤?，不能排除高促甲狀腺激素水平影響低風險PTMC進展的可能性，但至少目前還不能得出促甲狀腺激素抑制治療對患者有益的結(jié)論。主動抑制促甲狀腺激素可能對心臟或骨骼產(chǎn)生不利影響，尤其是對老年患者(59)。將促甲狀腺激素水平保持在較低的正常水平以避免過度刺激對年輕患者來說是可以接受的，因為他們的甲狀腺乳頭狀癌更有可能擴大。

要點:關(guān)于促甲狀腺激素抑制療法在低風險PTMC主動監(jiān)測期間的效果，沒有足夠的證據(jù)。如有需要實施進行時，將促甲狀腺激素水平保持在正常的低水平可能是最好的。

主動監(jiān)測應該延續(xù)多久，多少年？

如前所述，低風險PTMC的進展率被認為隨著年齡的增長而降低。然而，高齡是預測預后不良的最重要因素之一(60)。在低概率情況下，如果老年患者的PTMC病有所進展且未能早期發(fā)現(xiàn)，則可能會出現(xiàn)危及生命的情況。目前，沒有證據(jù)表明什么時候和什么年齡可以停止主動監(jiān)測。

終身持續(xù)主動監(jiān)測并不代表主動監(jiān)測策略的缺點，因為在手術(shù)治療后后，除了需要定期的術(shù)后隨訪外，可能還需要給予甲狀腺激素治療。Oda et al.比較了即刻手術(shù)和主動監(jiān)測的10年醫(yī)療管理成本。據(jù)報道，在日本醫(yī)療系統(tǒng)中，即時手術(shù)組的費用比主動監(jiān)測組高約4.1倍(61)。在一份來自香港的報告中，在開始治療后的16年中，采用輔助醫(yī)療組的醫(yī)療費用較低，并且在治療后的成本表現(xiàn)比直接手術(shù)組更好(62)。

要點:低風險PTMC進展的發(fā)生率會隨著年齡的增長而降低。然而，如果老年患者的PTMCs進展，他們可能預后不良。沒有證據(jù)表明多少年后可以停止監(jiān)測。因此建議終生監(jiān)測。

未來研究的主題

分子標記

PTC中常見的基因改變包括 BRAF, RAS,和RET/PTC 突變。 BRAF基因突變是最常見的一種，一些研究人員報告說，這種突變在PTMC中與ETE、LNM和復發(fā)有關(guān)(63–66)。BRAF和TERT 啟動子突變組合與臨床PTCs預后不良相關(guān)(67)。Yabuta et al.檢查主動監(jiān)測病例轉(zhuǎn)化手術(shù)后PTMC標本，并報告說，BRAF基因突變在穩(wěn)定疾病組(61%)、腫瘤增大組(70%)和LNM組(80%)之間沒有顯著差異。這些病例中沒有一例呈TERT啟動子基因突變陽性(68)。而 de Biase et al. 報告，431名PTMC中有4.7%有TERT基因突變。然而，這些突變與他們隊列中的侵襲性特征或臨床結(jié)果無關(guān)(69)。

要點：目前，缺乏PTMCs與生物學行為相關(guān)的可靠分子標記。

患者報告的結(jié)果

患者的視角代表著重要的信息。選擇主動監(jiān)測可以避免手術(shù)并發(fā)癥和不良事件，但患者可能會對疾病進展感到焦慮。相比之下，手術(shù)可能會減少對“癌癥”的焦慮，因為病人已經(jīng)“治愈”，但手術(shù)的副作用可能會持續(xù)。

關(guān)于甲狀腺癌患者的焦慮， Hedman et al.發(fā)現(xiàn)盡管已經(jīng)過去了14-17年，仍有48%的診斷為DTC的患者報告了關(guān)于復發(fā)的焦慮，(70)。Sawka et al.報告指出，即使對PTMC患者來說，對疾病的焦慮在一定程度上影響了他們的日常生活(71–73)。Smulever et al. 研究結(jié)果顯示，135例PTC ≤15 mm的患者中，僅有26例(19%)在細胞學診斷時選擇了主動監(jiān)測，許多患者以焦慮作為選擇手術(shù)的理由(74)。相比之下，Davies et al.在庫馬醫(yī)院對234名接受主動監(jiān)測的患者進行了半結(jié)構(gòu)式訪談和現(xiàn)場觀察的混合方法調(diào)查研究。盡管37%的患者對癌癥的進展感到不安，但60%的患者回答說，與早期的主動監(jiān)測相比，他們的焦慮已經(jīng)減輕。此外，83%的患者認為主動監(jiān)測是他們個人的最佳管理策略(75)。

已經(jīng)發(fā)表了數(shù)量有限的研究，比較了接受主動監(jiān)測和立即接受手術(shù)的患者之間的焦慮。Yoshida et al. 在一項使用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表的橫斷面研究中，比較了20名接受主動監(jiān)測的患者和30名接受手術(shù)的患者之間的焦慮，發(fā)現(xiàn)選擇主動監(jiān)測的患者往往比調(diào)查時接受手術(shù)的患者有更深的焦慮。然而，焦慮的程度與每個患者的特質(zhì)焦慮相關(guān)，而與管理的選擇(如或立即手術(shù))無關(guān)(76)。

Jeon以及其他人在一項橫斷面研究中，使用12項簡表(SF-12)問卷比較了43名接受主動監(jiān)測治療的患者和148名接受甲狀腺腺葉切除術(shù)的患者的生活質(zhì)量，并報告說主動監(jiān)測組的心理負擔低于甲狀腺腺葉切除術(shù)組(系數(shù)，7.71[置信區(qū)間15.26-0.16]；p= 0.045) (77)。Kong et al.縱向比較了203名接受主動監(jiān)測治療的患者和192名接受手術(shù)治療的患者，采用甲狀腺特異性生活質(zhì)量問卷。他們報告說，在調(diào)查開始時的心理健康和八個月調(diào)查結(jié)束時的心理和身體健康方面，主動監(jiān)測組優(yōu)于外科手術(shù)組(78).

主動監(jiān)測組在身體生活質(zhì)量方面似乎優(yōu)于手術(shù)，但焦慮可能比立即手術(shù)觀察到的更強烈。有了適當?shù)慕忉尯歪t(yī)療保健提供者的態(tài)度，患者的焦慮被認為會逐漸減少，但在未來的輔助治療系統(tǒng)和手術(shù)中，需要對患者報告的結(jié)果進行長期的比較研究。在共同決策和隨訪過程中，考慮患者的價值觀和偏好并以適當?shù)膽B(tài)度提供適當?shù)男畔⒅陵P(guān)重要(79).

要點：關(guān)于低風險PTMC管理的實證證據(jù)仍然不足，需要在未來進行長期的比較研究。

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