KirklinBarratt-Cardiac Surgery-21章心臟移植
環(huán)磷酰胺
環(huán)磷酰胺是從氮芥中提取的烷基化劑;它通過烷基化和交聯(lián)DNA鏈干擾DNA復(fù)制。B細(xì)胞和T細(xì)胞都會受其影響，對B細(xì)胞的毒性更大。這一特性使得環(huán)磷酰胺在出現(xiàn)抗供體抗體陽性和再發(fā)排斥反應(yīng)時可替代其他抗增殖藥物(霉酚酸酯或硫唑嘌呤)。其臨床特點和劑量列于表21-13。
臨床應(yīng)用 免疫抑制維持治療;如果懷疑是抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，可用以代替硫唑嘌呤 |
機制 通過干擾DNA復(fù)制抑制淋巴細(xì)胞增殖 抑制B細(xì)胞反應(yīng). |
劑量 與環(huán)孢素或他克莫司合用時，最大劑量一般為1-1.5 mg·kg?1·d?1。必要時可減少劑量，保證白細(xì)胞計數(shù)高于3000·mL?1。 |
目標(biāo)濃度 無法測量血藥濃度 |
不良反應(yīng) 骨髓抑制，約7-10天抑制效果最為明顯。骨髓抑制作用可與其他骨髓抑制藥物相協(xié)同。 出血性膀胱炎、脫發(fā)、胃腸道不適、間質(zhì)性肺炎(罕見) |
來源：Kirklin和他的同事
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤最初作為抗腫瘤藥物，已被證明對治療白血病、銀屑病和成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效。它是一種葉酸類似物，可與二氫葉酸還原酶競爭性地結(jié)合。這種葉酸拮抗劑會抑制嘌呤合成，從而抑制淋巴細(xì)胞和其他其他快速分裂細(xì)胞系的增值。甲氨蝶呤對體液免疫和細(xì)胞免疫g16,K1,L8均有很大的影響，并已被用作標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制方案的有效輔助藥物，用于復(fù)發(fā)或持續(xù)性急性排斥反應(yīng)C19、H16。甲氨蝶呤的臨床特點及給藥方法見表 21-14。
臨床應(yīng)用 當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性的急性排斥反應(yīng)時與霉芬酸類藥物聯(lián)用，或在維持性免疫抑制治療期間代替硫唑嘌呤。 |
機制 葉酸拮抗劑，對淋巴細(xì)胞及其它快速分裂細(xì)胞系具有抗增殖作用 |
劑量 成人:每8-12小時服用1- 5mg，每周3次，一般作為輔助治療使用3 -12周 |
目標(biāo)濃度 無法檢測血液濃度 |
不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。當(dāng)給予甲氨蝶呤時，其他骨髓抑制藥物如硫唑嘌呤應(yīng)停用或減少。 密切監(jiān)測白細(xì)胞計數(shù)是很重要的，因為在心臟移植受者中曾發(fā)生過與嚴(yán)重骨髓抑制相關(guān)的致命感染。最常見的副作用包括腸胃不適，肝毒性，腎毒性，口腔炎，過敏性肺炎. |
來源：Kirklin和他的同事
西羅莫司
西羅莫司是放線菌Streptomyces hyscopicus的天然產(chǎn)物，最早于1965年從復(fù)活島采集的土壤樣本中分離出來F8,V5。西羅莫司是一種結(jié)構(gòu)與他克莫司相似但作用機制不同的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。它屬于一類新的免疫抑制藥物，稱為雷帕霉素(TOR)抑制劑。TOR是一種細(xì)胞質(zhì)酶，在T細(xì)胞表面向細(xì)胞核傳遞信號，促進淋巴細(xì)胞生長和增殖A5 。TOR似乎在細(xì)胞和體液效應(yīng)器功能中都發(fā)揮著重要作用A1。與環(huán)孢素和他克莫司一樣，西羅莫司是一種與抑免蛋白結(jié)合并發(fā)揮免疫作用的前藥。與環(huán)孢素和他克莫司相比，西羅莫司既不抑制鈣調(diào)磷酸酶也不抑制T細(xì)胞因子的產(chǎn)生。相反，它抑制生長因子刺激的細(xì)胞增殖。其凈效應(yīng)是選擇性阻斷細(xì)胞因子信號介導(dǎo)的細(xì)胞分裂和增殖，并在G1期阻滯細(xì)胞周期。因此，西羅莫司與環(huán)孢素和他克莫司具有協(xié)同作用。
西羅莫司可以與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合替代硫唑嘌呤或霉酚酸鹽，也可以作為第四種藥物加入西羅莫司以控制復(fù)發(fā)性或難治性排斥反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)重要的腎功能障礙時，它可以替代環(huán)孢素或他克莫司，并與類固醇和霉酚酸鹽聯(lián)合使用，盡管這種聯(lián)合可能增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險。在移植后的最初幾周內(nèi)使用西羅莫司應(yīng)注意，因為它可能嚴(yán)重?fù)p害創(chuàng)面愈合。其臨床特點和毒性在表 21-15中進行了總結(jié)。
臨床應(yīng)用 維持免疫抑制中作為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的替代品，或作為第四種藥物 |
機制 抑制TOR/抑制T細(xì)胞分化和增殖/抑制B細(xì)胞活化和增殖/抑制間充質(zhì)細(xì)胞增殖/促進T細(xì)胞凋亡 |
劑量 2-5 mg·天?1 PO |
目標(biāo)濃度 谷濃度：5-15 ng·mL?1 |
不良反應(yīng) 高膽固醇血癥，甘油三酯升高，血小板減少癥(劑量相關(guān))，傷口愈合不良 |
來源：Kirklin和他的同事
關(guān)鍵詞:TOR，雷帕霉素靶標(biāo)
抗胸腺細(xì)胞球蛋白
抗胸腺細(xì)胞球蛋白(anti - thymocyte globulin, ATG)是一種多克隆抗淋巴細(xì)胞制劑，含有不同數(shù)量的針對T細(xì)胞分子的特異性抗體。針對HLA I類和II類抗原以及粘附分子(CD11a/C18)的抗體已被發(fā)現(xiàn)B18。
ATG在臨床上既可用作移植后5 - 7天的預(yù)防性免疫誘導(dǎo)治療，也可用作治療復(fù)發(fā)性或持續(xù)性排斥反應(yīng)的免疫抑制方式。在出現(xiàn)早期腎功能障礙(特別是血清肌酐超過2mg·dL - 1)時，ATG可以替代鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，直到腎功能恢復(fù)正常。其引起的淋巴細(xì)胞嚴(yán)重減少、免疫抑制使得患者容易被感染，特別是巨細(xì)胞病毒感染。因此，在ATG治療期間需預(yù)防性使用更昔洛韋抗病毒治療。
目前在美國可用的商業(yè)制劑是兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白。重組制劑中含有5 mg胸腺球蛋白，其中大于90%的為兔γ免疫球蛋白。標(biāo)準(zhǔn)劑量為1.5 mg·kg - 1·day - 1，通過中心靜脈導(dǎo)管注入超過4 - 6小時，并給藥5 - 14天。ATG的臨床特點和劑量在表21-16中總結(jié)。
臨床應(yīng)用 預(yù)防排斥反應(yīng)(誘導(dǎo)治療)，類固醇耐藥或復(fù)發(fā)性排斥，排斥伴血流動力學(xué)障礙 |
機制 多克隆抗T細(xì)胞抗體制劑，阻斷表面受體(抑制TCR/抗原肽相互作用)，抑制抗原呈遞細(xì)胞作用，破壞T淋巴細(xì)胞 |
劑量 具體的劑量，預(yù)用藥和過敏測試根據(jù)具體的抗胸腺細(xì)胞制劑而有所不同。 |
目標(biāo)濃度 T細(xì)胞計數(shù)低于預(yù)處理水平的10%，但在許多移植中心并沒有常規(guī)測量 |
不良反應(yīng) 血小板減少癥、關(guān)節(jié)痛、水腫、蕁麻疹、發(fā)燒、寒戰(zhàn); 不同制劑的不良反應(yīng)有所不同； 罕見的全身性并發(fā)癥，包括低血壓、過敏反應(yīng)、呼吸窘迫、血清病. |
來源：Kirklin和他的同事
關(guān)鍵詞:TCR, T細(xì)胞受體
單克隆抗體
與缺乏特異性的多克隆制劑相比，單克隆抗體具有潛在的優(yōu)勢，因為它們可以將某些特定的細(xì)胞表面分子作為治療靶點。免疫抑制和相關(guān)副作用發(fā)生的機制取決于抗體和同型的靶點以及用于產(chǎn)生抗體的物種。單克隆抗體通常來自小鼠或大鼠。但一些抗體，比如目前的抗IL-2受體抗體，通過移除單抗隆小鼠中不參與編碼抗原抗體結(jié)合區(qū)域的基因部分進行移除，再使用人類抗體分子缺失編碼的蛋白部分從而實現(xiàn)“人源化”。這有利于減少單克隆制劑的致敏副作用。
OKT3 (Anti-CD3) CD3抗原存在于幾乎所有成熟的T淋巴細(xì)胞上，并且與T細(xì)胞受體的抗原識別位點密切相關(guān)。在T細(xì)胞受體與細(xì)胞外的抗原接觸后，CD3復(fù)合物向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，啟動T細(xì)胞的激活。
OKT3是一種小鼠單克隆抗體，特異性作用于CD3復(fù)合物與抗原- MHC復(fù)合物結(jié)合后參與跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因為CD3只在T細(xì)胞上表達，給予OKT3后可以在30到60分鐘內(nèi)從外周血中消耗CD3細(xì)胞。雖然一些細(xì)胞經(jīng)過吞噬后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，但許多T淋巴細(xì)胞通過CD3復(fù)合物的脫落或封頂?shù)日{(diào)節(jié)而避免了細(xì)胞死亡。當(dāng)OKT3停藥后，抗體水平低于治療水平時，T淋巴細(xì)胞可以在數(shù)小時內(nèi)在T細(xì)胞受體復(fù)合體上重新表達CD3分子。停藥后CD3+細(xì)胞迅速重現(xiàn)的現(xiàn)象(多克隆ATG治療后不會出現(xiàn)這種現(xiàn)象)，加上臨床觀察在OKT3給藥后1周內(nèi)偶爾出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，促使一些臨床項目會在在OKT3治療結(jié)束后的幾天內(nèi)常規(guī)增加類固醇劑量。
OKT3主要用于誘導(dǎo)治療或治療急性或難治性排斥反應(yīng)。其臨床特點和劑量概述于表 21-17。
臨床應(yīng)用 預(yù)防排斥(誘導(dǎo)治療)，類固醇耐藥或復(fù)發(fā)性排斥，排斥伴血流動力學(xué)障礙 |
機制 單克隆抗CD3抗體，通過調(diào)節(jié)或消除T細(xì)胞表面的CD3分子來阻斷其識別異體抗原 |
劑量 每日靜脈注射2.5-5毫克，通常持續(xù)7-14天 |
監(jiān)測 測量T細(xì)胞標(biāo)記物，CD3+細(xì)胞的絕對細(xì)胞計數(shù)<10個·mL?1，小于淋巴細(xì)胞總數(shù)的5% |
不良反應(yīng) 細(xì)胞因子釋放綜合征:發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、肌痛、輕度高血壓; 抗鼠抗體的產(chǎn)生 重復(fù)或長期給藥會增加巨細(xì)胞病毒感染和移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率。 |
來自Kirklin和他的同事K14。
抗CD25 (達利珠單抗或巴西利昔單抗) 目前可用的兩種抗CD25抗體，達利珠單抗或巴西利昔單抗是人源化的IgG1單克隆抗體，可與激活T淋巴細(xì)胞上的IL-2高親和力受體的α鏈(Tac亞基)，進行特異性結(jié)合。它們含有大約90%的人類和10%的小鼠抗體序列。這些抗體與細(xì)胞因子IL-2競爭占有IL-2受體。激活的T細(xì)胞分泌IL-2通過刺激特定的T細(xì)胞亞群克隆增生，來促進T細(xì)胞聚集。
抗IL-2受體單克隆抗體需與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶阻斷劑(環(huán)孢素或他克莫司)聯(lián)合使用，以減少IL-2的數(shù)量，其對任何未被阻斷的IL-2受體均有效?？笴D25單克隆抗體的臨床特點和劑量見表21-18。
臨床應(yīng)用 預(yù)防排斥(誘導(dǎo)治療) |
機制 抗T淋巴細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)-2受體單克隆抗體 |
劑量 巴西利昔單抗:體外循環(huán)結(jié)束后給予20mg IV。術(shù)后第4天給予重復(fù)劑量20 mg IV。 達利珠單抗移植前24小時內(nèi)給予1mg·kg - 1 IV，每14天加給4次。 |
監(jiān)測 無臨床應(yīng)用。 |
不良反應(yīng) 無嚴(yán)重不良反應(yīng)報告。 |
來自Kirklin和他的同事K14。
血漿置換法
血漿置換是指從患者體內(nèi)取出血液，通過離心或膜過濾分離血漿，然后用新鮮血漿或5%白蛋白置換血漿。在治療急性排斥反應(yīng)中，血漿置換可有效清除抗體(抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng))以及在急性排斥反應(yīng)中可能釋放的可溶性介質(zhì)，包括IL-1、IL-6、TNF-α、B4、S12和過敏性毒素C3a。其中一些介質(zhì)，如TNF-α和IL-1，對肌細(xì)胞的收縮性有直接的抑制作用，并且血漿置換后，在血流動力學(xué)受影響的排斥反應(yīng)的患者中經(jīng)常能觀察到射血分?jǐn)?shù)的提高。血漿置換技術(shù)需要將大口徑留置導(dǎo)管插入頸內(nèi)靜脈、鎖骨下靜脈或股靜脈。雖然血漿置換過程中偶有補體介導(dǎo)的反應(yīng)發(fā)生，但副作用通常是溫和的。只要纖維蛋白原水平維持在100 mg·dL - 1以上，出血并發(fā)癥的可能性就很低。臨床上治療血流動力學(xué)障礙的排斥反應(yīng)時，只要纖維蛋白原水平保持在100mg·dL - 1以上，可連續(xù)3天進行血漿置換。
移植術(shù)后在受體中發(fā)現(xiàn)抗供體抗體時需進行血漿置換，通常每隔一周進行一次，直到不再檢測到這些抗體為止。
免疫吸附
血漿置換通過濾出血漿來去除免疫球蛋白，無論如何，都是一個被動的過程。而免疫吸附技術(shù)則使用含有免疫吸附劑的濾柱來特異性結(jié)合免疫球蛋白，以去除特異性抗體。一些中心使用免疫吸附技術(shù)來治療受體中存在抗供心HLA I類抗體的患者A8,I1,K17。
通過這種治療方法，急性血管排斥反應(yīng)的患者射血分?jǐn)?shù)得到改善，PRA顯著降低O5。
光分離置換法
光置換是一種基于白細(xì)胞置換的免疫調(diào)節(jié)療法。它包括抽血，用離心分離法分離全血，然后將紅細(xì)胞和血漿返回給病人。白細(xì)胞用8-甲氧補骨脂(一種光敏劑)處理，并在光激活室中暴露在紫外線下。這些經(jīng)過處理的白細(xì)胞隨后再被輸回患者體內(nèi)(圖21-11)。
關(guān)鍵詞:8-MOP, 8-甲氧基補骨脂素;UVA紫外線。
1）UVAR XTS儀器從患者身上抽血
5）經(jīng)過處理的白細(xì)胞被輸回病人體內(nèi)。
4）UVA光活化。
2）全血離心分離;紅細(xì)胞和血漿被送回病人體內(nèi)。3）白細(xì)胞用8-甲氧基補骨脂素處理并暴露于UVA光下
譯者：朱家德
編輯：黃琰
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