導(dǎo)讀：免疫系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等多種疾病的原因。如何讓紊亂的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常是醫(yī)療領(lǐng)域最具誘惑力的目標(biāo)之一?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)取得了極大成功。更妙的是，本刊一名特約記者剛好是為數(shù)不多的幾名接受了新療法治療的患者之一。
在加州大學(xué)舊金山分校免疫耐受網(wǎng)絡(luò)與糖尿病中心主任杰夫·布魯斯特恩辦公室的窗臺(tái)上，放著一個(gè)模型。這個(gè)模型差不多有1米高，打開(kāi)開(kāi)關(guān)后粉色和藍(lán)色的氖光燈會(huì)顯示出“布魯斯特恩俱樂(lè)部”這幾個(gè)字。這類(lèi)東西在酒吧里很常見(jiàn)，但這里顯然不是酒吧。布魯斯特恩是世界上最著名的免疫生物學(xué)家之一，上世紀(jì)80年代，當(dāng)布魯斯特恩和岳父一起在芝加哥大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里工作的時(shí)候，一天晚上他為布魯斯特恩制作了這個(gè)模型。在那之后，它一直跟隨著布魯斯特恩。每天晚上，當(dāng)夜色漸深、大家都感到疲倦的時(shí)候，布魯斯特恩就會(huì)打開(kāi)開(kāi)關(guān)，然后在布魯斯·斯普林斯汀的歌聲陪伴下，繼續(xù)自己的研究工作?！斑@是我們的特別聚會(huì)?！辈剪斔固囟髡f(shuō)。布魯斯特恩已經(jīng)在類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)室工作了差不多30年，努力解決最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)難題：防止免疫系統(tǒng)攻擊人體。這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)困擾了醫(yī)學(xué)界幾十年。在各個(gè)方面來(lái)說(shuō)，我們都能將免疫系統(tǒng)看作是世界上最復(fù)雜、最龐大的軍隊(duì)。這支軍隊(duì)沒(méi)有領(lǐng)袖，可能的敵人多達(dá)數(shù)百萬(wàn)種。每天軍隊(duì)成員都在人體內(nèi)巡邏，隨時(shí)準(zhǔn)備防御對(duì)人體的攻擊。這是一種典型的無(wú)政府狀態(tài)，但是絕大多數(shù)情況下，免疫系統(tǒng)都能做出及時(shí)而正確的反應(yīng)。通過(guò)一種我們尚未了解的機(jī)制，正常的免疫系統(tǒng)能夠很好地區(qū)分哪些是我們的身體組織，不去觸碰它們；哪些是入侵者，需要將其摧毀。人體免疫系統(tǒng)是極具摧毀性的。當(dāng)進(jìn)行器官移植的時(shí)候，免疫系統(tǒng)會(huì)將移植的器官看作是危險(xiǎn)的入侵者而發(fā)起瘋狂攻擊，這就是眾所周知的排異反應(yīng)。但發(fā)生最多的還是免疫系統(tǒng)疾病，這種情況下免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊正常的組織和器官。目前已知有80多種疾病都與免疫系統(tǒng)混亂有關(guān)，其中包括I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、牛皮癬等。根據(jù)美國(guó)自體免疫性疾病學(xué)會(huì)公布的數(shù)據(jù)，每年僅在美國(guó)就有5000多萬(wàn)人受到這些疾病的威脅。理想的免疫調(diào)節(jié)藥物應(yīng)該僅以引起問(wèn)題的部分免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，然而，現(xiàn)狀卻是絕大多數(shù)免疫抑制藥物都以抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，這會(huì)導(dǎo)致服用這些藥物的患者容易出現(xiàn)多種問(wèn)題：短期內(nèi)容易出現(xiàn)感染等問(wèn)題，長(zhǎng)期則增大患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。今年56歲的布魯斯特恩幾乎將自己的職業(yè)生涯都投入到了改進(jìn)這種原始粗暴的治療方法上。在他的“俱樂(lè)部”成立之初，有無(wú)數(shù)個(gè)夜晚他都在研制一種名為OKT3的器官移植藥物，他和其他一些研究人員認(rèn)為，這種藥物很可能對(duì)多發(fā)性硬化和I型糖尿病也同樣有作用。但問(wèn)題在于，這種藥物有嚴(yán)重的副作用，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致服用者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)致命的免疫過(guò)度狀況。不過(guò)最后，布魯斯特恩和他的研究小組成功改變了藥物的結(jié)構(gòu)，在動(dòng)物試驗(yàn)中成功避免了副作用。之后，他開(kāi)始研究這種藥物還能做些什么。1987年，他開(kāi)始與內(nèi)分泌學(xué)家凱文·洛德展開(kāi)合作。洛德與布魯斯特恩是芝加哥大學(xué)的校友，他們兩人合作研究OKT3對(duì)I型糖尿病的作用。I型糖尿病也是一種免疫系統(tǒng)疾病，由一種名為T(mén)細(xì)胞的白細(xì)胞錯(cuò)誤摧毀了胰臟中分泌胰島素的細(xì)胞所引起。隨著研究的深入，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，OKT3成功抑制了做試驗(yàn)的小白鼠的I型糖尿病的發(fā)展。而且改進(jìn)后的藥物就像制導(dǎo)導(dǎo)彈一樣，僅對(duì)免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)了問(wèn)題的細(xì)胞起作用，而沒(méi)有傷及無(wú)辜。布魯斯特恩與洛德認(rèn)為，也許能用OKT3以及類(lèi)似的藥物控制調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，使其回復(fù)到最初的健康狀態(tài)，使一切恢復(fù)正常。在免疫學(xué)領(lǐng)域，這被稱(chēng)為免疫耐受性。按照洛德的說(shuō)法，這是最具誘惑性的醫(yī)學(xué)目標(biāo)?，F(xiàn)在，隨著一系列有針對(duì)性的免疫療法取得突破，我們已經(jīng)前所未有地接近這個(gè)目標(biāo)。耶魯大學(xué)人類(lèi)與平移免疫學(xué)項(xiàng)目的主管喬丹·鮑勃公開(kāi)對(duì)這個(gè)學(xué)科目前的狀態(tài)表示樂(lè)觀?！拔覀冋谶M(jìn)行一場(chǎng)控制人類(lèi)免疫系統(tǒng)的革命?！钡搅?995年，布魯斯特恩和洛德已經(jīng)迫不及待地想要將試驗(yàn)對(duì)象從小白鼠換成人類(lèi)了。他們急切地想要知道，是否OKT3在治療人類(lèi)I型糖尿病方面也能取得積極的效果。很可能它無(wú)法徹底治愈I型糖尿病，但是只要它能停止病情的惡化—一般情況下，隨著分泌胰島素細(xì)胞的逐漸死亡，I型糖尿病患者的病情會(huì)逐漸惡化—那就是一個(gè)了不起的突破。于是在2000年，他們就改良的藥物開(kāi)始了臨床試驗(yàn)。這也是我參與到他們的試驗(yàn)里來(lái)的原因。
2001年冬天，也就是我上大學(xué)的最后一年，我的身體出現(xiàn)了一些異常。我總是感到饑餓，而且口渴難忍。我做夢(mèng)都在喝碳酸飲料，并不時(shí)得從床上爬起來(lái)，對(duì)著衛(wèi)生間的水龍頭痛飲一番。然而，盡管我?guī)缀醪煌５爻院龋w重卻只減輕了7千克。我的視力開(kāi)始變差，總是頭暈而且筋疲力盡。2月的一個(gè)下午，在狼吞虎咽地吃了滿(mǎn)滿(mǎn)一大盤(pán)子食物后，我開(kāi)始嘔吐。在我昏睡了一天后情況也沒(méi)有好轉(zhuǎn)后，跟我住一個(gè)宿舍的兄弟建議我應(yīng)該去學(xué)生健康中心去看看。一名醫(yī)生在了解了我的癥狀后給我進(jìn)行了血糖檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我的血糖值是標(biāo)準(zhǔn)值的將近5倍。醫(yī)生幾乎立即得出結(jié)論：我患上了I型糖尿病。沒(méi)有人徹底了解是什么原因引發(fā)了I型糖尿病—也許是病毒，也許是一種環(huán)境毒素。但無(wú)論原因是什么，這都是一種嚴(yán)重的疾病。作為一種激素，胰島素能控制血液中的葡萄糖進(jìn)出細(xì)胞，而這些葡萄糖是細(xì)胞工作的燃料。如果它的分泌出現(xiàn)了問(wèn)題，無(wú)論你吃下了多少東西仍然會(huì)感到饑餓。在1922年胰島素被發(fā)現(xiàn)之前，患上I型糖尿病就等于被宣判了死刑。我被確診是在周六的早上，在學(xué)生健康中心沒(méi)有糖尿病專(zhuān)家在值班，所以我的朋友給我找來(lái)了一大堆關(guān)于I型糖尿病的書(shū)籍，于是整個(gè)周末我都在盡可能多地了解與I型糖尿病有關(guān)的知識(shí)。我先是了解到，今天這種疾病已經(jīng)不再是絕癥，這讓我松了一口氣。但是我也發(fā)現(xiàn)，情況并不是很樂(lè)觀。假如我不能精確控制自己的血糖濃度，這種疾病會(huì)摧毀我的腎臟，導(dǎo)致失明、心臟病、截肢等一系列可怕的后果，甚至有可能讓我的生命只剩下不超過(guò)10年時(shí)間。我還不得不修正自己對(duì)糖尿病的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。例如，我了解到自己所患的I型糖尿病能通過(guò)每天注射人工合成胰島素的方法得到控制，而II型糖尿病患者則不得不制定飲食、鍛煉和服藥的綜合計(jì)劃。而且I型糖尿病也并不像之前人們認(rèn)為的那樣僅會(huì)發(fā)生在兒童時(shí)期，實(shí)際上在任何年齡階段都可能出現(xiàn)。一旦患上這種疾病，生活就要面對(duì)更多挑戰(zhàn)。盡管人工合成胰島素能夠幫我維持生命，但是它對(duì)治愈這種疾病沒(méi)有任何幫助。我需要精確控制自己的血糖水平，這就意味著我要經(jīng)常測(cè)量血糖并注射合適劑量的胰島素。如果血糖濃度過(guò)高，就會(huì)引發(fā)前面提到過(guò)的那些可怕疾病；而如果血糖濃度過(guò)低，就會(huì)導(dǎo)致大腦缺乏能量，引發(fā)癲癇、昏迷，甚至讓我喪命。讓情況更復(fù)雜的是，從壓力過(guò)大到患上小病的各種因素都會(huì)導(dǎo)致血糖濃度的變化?？刂铺悄虿∈且粓?chǎng)漫長(zhǎng)而折磨人的戰(zhàn)斗，而且隨著越來(lái)越多分泌胰島素的細(xì)胞被你的免疫系統(tǒng)殺死，局面會(huì)變得更加難以控制。我感到絕望，因?yàn)槲铱吹降氖且粋€(gè)沒(méi)有希望的未來(lái)。在我被確診后，我的母親、一名職業(yè)護(hù)士立即開(kāi)始尋找各種可能的臨床試驗(yàn)方法，并通過(guò)一篇論文的參考文獻(xiàn)了解到了布魯斯特恩和洛德的研究。于是，在一個(gè)寒冷的2月下午，我和父母一起來(lái)到了哥倫比亞大學(xué)醫(yī)療中心Naomi Berrie糖尿病中心，向洛德了解關(guān)于他的研究的更多情況。我的父親很猶豫—畢竟免疫系統(tǒng)不是能隨便亂動(dòng)的—他希望能了解，與潛在的副作用相比，這種藥物的療效是否值得冒險(xiǎn)。他問(wèn)洛德，假如是他自己的孩子得了I型糖尿病，他會(huì)給孩子使用這種藥物嗎？“是的，我會(huì)。”洛德，“我有3個(gè)女兒，而且我自己就是一名I型糖尿病患者?！庇谑俏蚁铝藳Q心。我在協(xié)議書(shū)上簽了字，進(jìn)行了一系列預(yù)先血液檢測(cè)。當(dāng)洛德讓我抽簽以決定我是參加治療組還是對(duì)照組的時(shí)候，我深吸了一口氣。也許是我的愿望起了作用，我抽到的紙條上寫(xiě)著醒目的“藥物”兩個(gè)字(這次試驗(yàn)并不是盲測(cè))。7天之后，我開(kāi)始了為期12天的第一療程治療。每天，護(hù)士都會(huì)將一種冰冷的神秘?zé)o色液體注射進(jìn)我的靜脈。(對(duì)照組同樣每6個(gè)月接受一次“治療”，只不過(guò)他們注射的是安慰劑。)第一次注射后，我的血壓有輕微的下降，很快我的手掌開(kāi)始脫皮。但是除此之外，我沒(méi)有看到這種藥物起作用的其他信號(hào)。但是我并不擔(dān)心。這是在確診后，我第一次感到有機(jī)會(huì)將自己的內(nèi)分泌系統(tǒng)控制在自己手里。
研究人員通常是很謹(jǐn)慎的，一般不會(huì)假設(shè)某種藥物在人類(lèi)身上會(huì)取得與動(dòng)物試驗(yàn)相同的效果，但是I型糖尿病是個(gè)例外。盡管我沒(méi)有感覺(jué)到藥物起作用，但是我體內(nèi)的免疫系統(tǒng)很快發(fā)生了意義深遠(yuǎn)的變化，這些變化研究人員仍然在試圖理解。短期看，我體內(nèi)的免疫系統(tǒng)停止了攻擊分泌胰島素的細(xì)胞。為什么會(huì)發(fā)生這種變化，就連布魯斯特恩與洛德也并不完全清楚。最新的解釋是，這種藥物對(duì)I型糖尿病有兩種重要的效果。首先，它能抑制T細(xì)胞攻擊胰臟，防止它們殺死剩余的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞；其次，它能增加一種名為調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的數(shù)量。據(jù)認(rèn)為這種細(xì)胞會(huì)像哨兵一樣在人體內(nèi)巡邏，在T細(xì)胞過(guò)度活躍前讓一切恢復(fù)正常。而在免疫系統(tǒng)秩序恢復(fù)正常、有問(wèn)題的T細(xì)胞開(kāi)始恢復(fù)之后，新生的正常T細(xì)胞將會(huì)處于受控狀態(tài)。我后來(lái)知道，布魯斯特恩的藥物就是所謂的抗CD3單克隆抗體。通過(guò)綁定到T細(xì)胞表面的CD3受體上，這種藥物能改變細(xì)胞的功能方式。而且根據(jù)未經(jīng)證實(shí)的猜測(cè)，它似乎對(duì)出了問(wèn)題的T細(xì)胞更具效果。之后我每隔幾個(gè)月就會(huì)來(lái)到洛德的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行后續(xù)治療。與此同時(shí)，對(duì)照組的人逐漸喪失了制造胰島素的能力，我的身體的胰島素分泌水平也并不穩(wěn)定—實(shí)際上，是在增加。但這并不意味著我的疾病被治愈，我依然需要嚴(yán)格注意自己的飲食、活動(dòng)和胰島素劑量。但是，我的身體依然在制造胰島素這個(gè)事實(shí)說(shuō)明我的疾病更容易被控制，這給了我參加治療之前所沒(méi)有的希望。2002年，布魯斯特恩和洛德在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表論文稱(chēng)，在接受了1年的治療后，12名患者中有9人依然保持有胰島素制造能力，而對(duì)照組的12名患者中只有兩人。此外，依然保持胰島素制造能力的9名患者體內(nèi)的胰島素水平都比剛剛確診時(shí)要高，這也意味著首個(gè)以極小的副作用就能終止了人類(lèi)I型糖尿病發(fā)展的藥物的成功。他們的成果受到了同行的一致好評(píng)?！八麄兊陌l(fā)現(xiàn)給無(wú)數(shù)人帶來(lái)了希望?！眹?guó)際青少年糖尿病研究基金會(huì)免疫治療項(xiàng)目的主管提奧多拉·斯特伊夫說(shuō)。免疫耐受網(wǎng)絡(luò)臨床試驗(yàn)小組的副主任馬里奧·埃勒斯也表達(dá)了類(lèi)似的觀點(diǎn)。“以前治療這種疾病只能依靠服用副作用極大的抗免疫藥物，現(xiàn)在人們終于看到了新希望?！卑＠账拐f(shuō)，“只有經(jīng)過(guò)嘗試你才能知道是否一種藥物有效。一旦療效得到證實(shí)，那就為很多患者找到了一條新路?！毖芯咳藛T開(kāi)始就類(lèi)似的藥物進(jìn)行嘗試。2005年，一個(gè)由法國(guó)糖尿病專(zhuān)家魯西那·切特諾德領(lǐng)導(dǎo)的小組進(jìn)行了試驗(yàn)，給80名剛剛患上I型糖尿病不久的患者使用一種改進(jìn)的抗CD3藥物并取得了成功。與此同時(shí)，布魯斯特恩和洛德也在繼續(xù)他們的研究。去年夏天，一些當(dāng)初與我一起接受治療的病友參與了洛德的后續(xù)試驗(yàn)，此外他還在研究抗CD3藥物對(duì)預(yù)防高危人群患上I型糖尿病方面的作用。目前已經(jīng)有兩種抗CD3單克隆抗體進(jìn)入第三階段臨床試驗(yàn)，制藥巨頭禮來(lái)制藥和葛蘭素史克正在努力讓這兩種藥物通過(guò)美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，此外還有另外一種類(lèi)似藥物處于早期開(kāi)發(fā)階段。如果一切順利，那么抗CD3藥物有望在兩年內(nèi)得到美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，成為首批療效得到證實(shí)的對(duì)I型糖尿病有效的靶向藥物。
靶向免疫療法的益處絕不僅僅是治療I型糖尿病那么簡(jiǎn)單。雖然與普通的免疫抑制藥物相比，抗CD3單克隆抗體更精準(zhǔn)，但是依然會(huì)帶來(lái)間接損害。這是因?yàn)樗械腡細(xì)胞上都有它的受體，而不僅僅是那些攻擊胰臟的T細(xì)胞。因此它仍然有一些我們不希望的副作用，例如減少人們對(duì)感染的抵抗能力。但是另一方面，抗CD3單克隆抗體的不夠精準(zhǔn)也讓它能對(duì)其他一些頑癥起作用。已經(jīng)有多種以它為主要成分的治療牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎藥物在試驗(yàn)之中，而且它也被認(rèn)為對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化會(huì)有作用?！八赡軐?duì)相當(dāng)數(shù)量的疾病都有療效。”洛德說(shuō)。還有一些與抗CD3單克隆抗體相似的抗體也被證明是非常有用的—它們都對(duì)某種受體具有靶向作用，能治療某種免疫系統(tǒng)混亂。近期一種名為美羅華的藥物吸引了眾多關(guān)注，這種藥物作用于另一種免疫細(xì)胞B細(xì)胞的表面，1997年時(shí)被首次證明對(duì)非何杰金氏病有效。最初它被作為一種癌癥治療藥物，但是近期被發(fā)現(xiàn)對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他一些自體免疫性疾病有效。在近期一項(xiàng)針對(duì)紅斑狼瘡治療的研究中，這種藥物也獲得了不錯(cuò)的療效。在治療這幾種疾病上，美羅華的效果至少能與常規(guī)的治療藥物持平。而且就像其他精確靶向藥物一樣，它的毒副作用也小得多。研究人員同樣發(fā)現(xiàn)了其他藥物的免疫規(guī)劃作用。例如，腫瘤壞死因子拮抗劑不僅在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上取得了突破性的效果，在治療其他疾病方面也被證明有一定療效，目前已經(jīng)在眼部疾病、器官移植、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥等疾病上進(jìn)行臨床試驗(yàn)。“一種針對(duì)某種疾病開(kāi)發(fā)的藥物被證明在治療其他疾病方面也有出色的效果，我認(rèn)為這是一件相當(dāng)令人興奮的事情?！痹诒磉_(dá)自己的樂(lè)觀上已經(jīng)很謹(jǐn)慎的布魯斯特恩說(shuō)。
在接受治療幾年后，我被要求與一些接受加州大學(xué)舊金山分校資助治療的糖尿病患者分享自己的經(jīng)歷。他們認(rèn)為我的故事具有很好的激勵(lì)作用—我的身體依然在分泌胰島素，這是多么了不起的臨床試驗(yàn)！但是在會(huì)談結(jié)束的時(shí)候，我感覺(jué)自己就像個(gè)傻瓜。因?yàn)榈侥壳盀橹惯@種藥物依然沒(méi)有獲得許可，我只不過(guò)是世界上僅有的一點(diǎn)接受了試驗(yàn)性治療的人而已。而且即使能夠獲得這種藥，它也僅對(duì)剛剛患上I型糖尿病、身體還有胰島素分泌能力的人有效，這無(wú)疑對(duì)我的絕大多數(shù)聽(tīng)眾都不適用。這就好像我走進(jìn)一個(gè)擠滿(mǎn)了失去全部財(cái)產(chǎn)的人的房間，去向他們傳授彩票購(gòu)買(mǎi)技巧一樣可笑。而且雖然我幸運(yùn)地得到了這種藥，但是我的病也并沒(méi)有痊愈。要想徹底被治愈，我需要替換掉那些被我的免疫系統(tǒng)干掉的能生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞。I型糖尿病患者數(shù)以萬(wàn)計(jì)，根本沒(méi)有足夠數(shù)量的捐贈(zèng)胰臟能滿(mǎn)足如此龐大的需求，因此惟一的希望只能來(lái)自干細(xì)胞。我需要的干細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)少，只要一茶匙就足夠了，而且只要通過(guò)簡(jiǎn)單的門(mén)診注射就能將干細(xì)胞植入我的體內(nèi)。但不幸的是，事情并不是這么簡(jiǎn)單。首先，假如你將能生產(chǎn)胰島素的新細(xì)胞移植到體內(nèi)—無(wú)論是來(lái)自捐贈(zèng)者還是干細(xì)胞—那些神經(jīng)錯(cuò)亂的T細(xì)胞同樣會(huì)將它們殺死。就算它們僥幸能活下來(lái)，那么你也會(huì)遇到將異體組織或細(xì)胞移植到體內(nèi)不可避免的問(wèn)題—排異反應(yīng)。除非你注入體內(nèi)的細(xì)胞來(lái)自自身或者雙胞胎的兄弟姐妹，否則免疫系統(tǒng)會(huì)將它們視為入侵者而對(duì)它們發(fā)動(dòng)猛烈攻擊。這意味著即使干細(xì)胞療法也需要使用免疫調(diào)節(jié)藥物才可能成功，而這也正是布魯斯特恩在免疫耐受網(wǎng)絡(luò)上試圖解決的問(wèn)題。從我被確診患上I型糖尿病到現(xiàn)在已經(jīng)9年了。我始終與洛德保持著聯(lián)系，現(xiàn)在他已經(jīng)是耶魯大學(xué)自體免疫中心的主任，在這里他還創(chuàng)建了另一個(gè)糖尿病研究人員交流的網(wǎng)絡(luò)TrialNet。去年夏天，他接受了一項(xiàng)研究抗CD3抗體的有效時(shí)間的資助，我很高興地成為接受治療的試驗(yàn)者之一。按照協(xié)議，在禁食了一整夜之后，我喝下了一瓶營(yíng)養(yǎng)液，胳膊上插著靜脈導(dǎo)管躺在床上4個(gè)小時(shí)，以便護(hù)士能抽取血液樣本，檢查是否我的身體還在生產(chǎn)胰島素。結(jié)果？我的身體依然在分泌可測(cè)量數(shù)量的胰島素，而這種情況在一般的I型糖尿病患者身上是不可能出現(xiàn)的。不幸的是，我體內(nèi)的胰島素水平在呈下降趨勢(shì)。在接受治療9年后，我體內(nèi)的胰島素水平只有接受治療兩年后的一半，而且我擔(dān)心我的免疫系統(tǒng)殺死所有分泌胰島素的細(xì)胞只不過(guò)是個(gè)時(shí)間問(wèn)題。我的希望是抗CD3藥物能盡快獲得美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，好讓我能盡快接受第二輪治療，甚至帶來(lái)布魯斯特恩與洛德乃至每個(gè)患有糖尿病的人共同夢(mèng)想的未來(lái)：徹底治愈。布魯斯特恩已經(jīng)等不及抗CD3單克隆抗體的上市了，他只能勉強(qiáng)猜測(cè)“那些負(fù)責(zé)監(jiān)管的家伙之所以拖這么久是為了盡可能多地發(fā)現(xiàn)副作用”。他希望抗CD3單克隆抗體能盡快上市并在多種疾病的治療中發(fā)揮作用?！凹偃缢茉诿髂昊蛘吆竽晟鲜校蔷吞袅?。”他說(shuō)，“那樣我會(huì)覺(jué)得自己真的為人類(lèi)健康做了點(diǎn)什么。”
導(dǎo)讀：免疫系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等多種疾病的原因。如何讓紊亂的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常是醫(yī)療領(lǐng)域最具誘惑力的目標(biāo)之一?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)取得了極大成功。更妙的是，本刊一名特約記者剛好是為數(shù)不多的幾名接受了新療法治療的患者之一。
在加州大學(xué)舊金山分校免疫耐受網(wǎng)絡(luò)與糖尿病中心主任杰夫·布魯斯特恩辦公室的窗臺(tái)上，放著一個(gè)模型。這個(gè)模型差不多有1米高，打開(kāi)開(kāi)關(guān)后粉色和藍(lán)色的氖光燈會(huì)顯示出“布魯斯特恩俱樂(lè)部”這幾個(gè)字。這類(lèi)東西在酒吧里很常見(jiàn)，但這里顯然不是酒吧。布魯斯特恩是世界上最著名的免疫生物學(xué)家之一，上世紀(jì)80年代，當(dāng)布魯斯特恩和岳父一起在芝加哥大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里工作的時(shí)候，一天晚上他為布魯斯特恩制作了這個(gè)模型。在那之后，它一直跟隨著布魯斯特恩。每天晚上，當(dāng)夜色漸深、大家都感到疲倦的時(shí)候，布魯斯特恩就會(huì)打開(kāi)開(kāi)關(guān)，然后在布魯斯·斯普林斯汀的歌聲陪伴下，繼續(xù)自己的研究工作?！斑@是我們的特別聚會(huì)?！辈剪斔固囟髡f(shuō)。布魯斯特恩已經(jīng)在類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)室工作了差不多30年，努力解決最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)難題：防止免疫系統(tǒng)攻擊人體。這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)困擾了醫(yī)學(xué)界幾十年。在各個(gè)方面來(lái)說(shuō)，我們都能將免疫系統(tǒng)看作是世界上最復(fù)雜、最龐大的軍隊(duì)。這支軍隊(duì)沒(méi)有領(lǐng)袖，可能的敵人多達(dá)數(shù)百萬(wàn)種。每天軍隊(duì)成員都在人體內(nèi)巡邏，隨時(shí)準(zhǔn)備防御對(duì)人體的攻擊。這是一種典型的無(wú)政府狀態(tài)，但是絕大多數(shù)情況下，免疫系統(tǒng)都能做出及時(shí)而正確的反應(yīng)。通過(guò)一種我們尚未了解的機(jī)制，正常的免疫系統(tǒng)能夠很好地區(qū)分哪些是我們的身體組織，不去觸碰它們；哪些是入侵者，需要將其摧毀。人體免疫系統(tǒng)是極具摧毀性的。當(dāng)進(jìn)行器官移植的時(shí)候，免疫系統(tǒng)會(huì)將移植的器官看作是危險(xiǎn)的入侵者而發(fā)起瘋狂攻擊，這就是眾所周知的排異反應(yīng)。但發(fā)生最多的還是免疫系統(tǒng)疾病，這種情況下免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊正常的組織和器官。目前已知有80多種疾病都與免疫系統(tǒng)混亂有關(guān)，其中包括I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、牛皮癬等。根據(jù)美國(guó)自體免疫性疾病學(xué)會(huì)公布的數(shù)據(jù)，每年僅在美國(guó)就有5000多萬(wàn)人受到這些疾病的威脅。理想的免疫調(diào)節(jié)藥物應(yīng)該僅以引起問(wèn)題的部分免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，然而，現(xiàn)狀卻是絕大多數(shù)免疫抑制藥物都以抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，這會(huì)導(dǎo)致服用這些藥物的患者容易出現(xiàn)多種問(wèn)題：短期內(nèi)容易出現(xiàn)感染等問(wèn)題，長(zhǎng)期則增大患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。今年56歲的布魯斯特恩幾乎將自己的職業(yè)生涯都投入到了改進(jìn)這種原始粗暴的治療方法上。在他的“俱樂(lè)部”成立之初，有無(wú)數(shù)個(gè)夜晚他都在研制一種名為OKT3的器官移植藥物，他和其他一些研究人員認(rèn)為，這種藥物很可能對(duì)多發(fā)性硬化和I型糖尿病也同樣有作用。但問(wèn)題在于，這種藥物有嚴(yán)重的副作用，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致服用者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)致命的免疫過(guò)度狀況。不過(guò)最后，布魯斯特恩和他的研究小組成功改變了藥物的結(jié)構(gòu)，在動(dòng)物試驗(yàn)中成功避免了副作用。之后，他開(kāi)始研究這種藥物還能做些什么。1987年，他開(kāi)始與內(nèi)分泌學(xué)家凱文·洛德展開(kāi)合作。洛德與布魯斯特恩是芝加哥大學(xué)的校友，他們兩人合作研究OKT3對(duì)I型糖尿病的作用。I型糖尿病也是一種免疫系統(tǒng)疾病，由一種名為T(mén)細(xì)胞的白細(xì)胞錯(cuò)誤摧毀了胰臟中分泌胰島素的細(xì)胞所引起。隨著研究的深入，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，OKT3成功抑制了做試驗(yàn)的小白鼠的I型糖尿病的發(fā)展。而且改進(jìn)后的藥物就像制導(dǎo)導(dǎo)彈一樣，僅對(duì)免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)了問(wèn)題的細(xì)胞起作用，而沒(méi)有傷及無(wú)辜。布魯斯特恩與洛德認(rèn)為，也許能用OKT3以及類(lèi)似的藥物控制調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，使其回復(fù)到最初的健康狀態(tài)，使一切恢復(fù)正常。在免疫學(xué)領(lǐng)域，這被稱(chēng)為免疫耐受性。按照洛德的說(shuō)法，這是最具誘惑性的醫(yī)學(xué)目標(biāo)?，F(xiàn)在，隨著一系列有針對(duì)性的免疫療法取得突破，我們已經(jīng)前所未有地接近這個(gè)目標(biāo)。耶魯大學(xué)人類(lèi)與平移免疫學(xué)項(xiàng)目的主管喬丹·鮑勃公開(kāi)對(duì)這個(gè)學(xué)科目前的狀態(tài)表示樂(lè)觀?！拔覀冋谶M(jìn)行一場(chǎng)控制人類(lèi)免疫系統(tǒng)的革命?！钡搅?995年，布魯斯特恩和洛德已經(jīng)迫不及待地想要將試驗(yàn)對(duì)象從小白鼠換成人類(lèi)了。他們急切地想要知道，是否OKT3在治療人類(lèi)I型糖尿病方面也能取得積極的效果。很可能它無(wú)法徹底治愈I型糖尿病，但是只要它能停止病情的惡化—一般情況下，隨著分泌胰島素細(xì)胞的逐漸死亡，I型糖尿病患者的病情會(huì)逐漸惡化—那就是一個(gè)了不起的突破。于是在2000年，他們就改良的藥物開(kāi)始了臨床試驗(yàn)。這也是我參與到他們的試驗(yàn)里來(lái)的原因。
2001年冬天，也就是我上大學(xué)的最后一年，我的身體出現(xiàn)了一些異常。我總是感到饑餓，而且口渴難忍。我做夢(mèng)都在喝碳酸飲料，并不時(shí)得從床上爬起來(lái)，對(duì)著衛(wèi)生間的水龍頭痛飲一番。然而，盡管我?guī)缀醪煌５爻院?，體重卻只減輕了7千克。我的視力開(kāi)始變差，總是頭暈而且筋疲力盡。2月的一個(gè)下午，在狼吞虎咽地吃了滿(mǎn)滿(mǎn)一大盤(pán)子食物后，我開(kāi)始嘔吐。在我昏睡了一天后情況也沒(méi)有好轉(zhuǎn)后，跟我住一個(gè)宿舍的兄弟建議我應(yīng)該去學(xué)生健康中心去看看。一名醫(yī)生在了解了我的癥狀后給我進(jìn)行了血糖檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我的血糖值是標(biāo)準(zhǔn)值的將近5倍。醫(yī)生幾乎立即得出結(jié)論：我患上了I型糖尿病。沒(méi)有人徹底了解是什么原因引發(fā)了I型糖尿病—也許是病毒，也許是一種環(huán)境毒素。但無(wú)論原因是什么，這都是一種嚴(yán)重的疾病。作為一種激素，胰島素能控制血液中的葡萄糖進(jìn)出細(xì)胞，而這些葡萄糖是細(xì)胞工作的燃料。如果它的分泌出現(xiàn)了問(wèn)題，無(wú)論你吃下了多少東西仍然會(huì)感到饑餓。在1922年胰島素被發(fā)現(xiàn)之前，患上I型糖尿病就等于被宣判了死刑。我被確診是在周六的早上，在學(xué)生健康中心沒(méi)有糖尿病專(zhuān)家在值班，所以我的朋友給我找來(lái)了一大堆關(guān)于I型糖尿病的書(shū)籍，于是整個(gè)周末我都在盡可能多地了解與I型糖尿病有關(guān)的知識(shí)。我先是了解到，今天這種疾病已經(jīng)不再是絕癥，這讓我松了一口氣。但是我也發(fā)現(xiàn)，情況并不是很樂(lè)觀。假如我不能精確控制自己的血糖濃度，這種疾病會(huì)摧毀我的腎臟，導(dǎo)致失明、心臟病、截肢等一系列可怕的后果，甚至有可能讓我的生命只剩下不超過(guò)10年時(shí)間。我還不得不修正自己對(duì)糖尿病的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。例如，我了解到自己所患的I型糖尿病能通過(guò)每天注射人工合成胰島素的方法得到控制，而II型糖尿病患者則不得不制定飲食、鍛煉和服藥的綜合計(jì)劃。而且I型糖尿病也并不像之前人們認(rèn)為的那樣僅會(huì)發(fā)生在兒童時(shí)期，實(shí)際上在任何年齡階段都可能出現(xiàn)。一旦患上這種疾病，生活就要面對(duì)更多挑戰(zhàn)。盡管人工合成胰島素能夠幫我維持生命，但是它對(duì)治愈這種疾病沒(méi)有任何幫助。我需要精確控制自己的血糖水平，這就意味著我要經(jīng)常測(cè)量血糖并注射合適劑量的胰島素。如果血糖濃度過(guò)高，就會(huì)引發(fā)前面提到過(guò)的那些可怕疾??；而如果血糖濃度過(guò)低，就會(huì)導(dǎo)致大腦缺乏能量，引發(fā)癲癇、昏迷，甚至讓我喪命。讓情況更復(fù)雜的是，從壓力過(guò)大到患上小病的各種因素都會(huì)導(dǎo)致血糖濃度的變化。控制糖尿病是一場(chǎng)漫長(zhǎng)而折磨人的戰(zhàn)斗，而且隨著越來(lái)越多分泌胰島素的細(xì)胞被你的免疫系統(tǒng)殺死，局面會(huì)變得更加難以控制。我感到絕望，因?yàn)槲铱吹降氖且粋€(gè)沒(méi)有希望的未來(lái)。在我被確診后，我的母親、一名職業(yè)護(hù)士立即開(kāi)始尋找各種可能的臨床試驗(yàn)方法，并通過(guò)一篇論文的參考文獻(xiàn)了解到了布魯斯特恩和洛德的研究。于是，在一個(gè)寒冷的2月下午，我和父母一起來(lái)到了哥倫比亞大學(xué)醫(yī)療中心Naomi Berrie糖尿病中心，向洛德了解關(guān)于他的研究的更多情況。我的父親很猶豫—畢竟免疫系統(tǒng)不是能隨便亂動(dòng)的—他希望能了解，與潛在的副作用相比，這種藥物的療效是否值得冒險(xiǎn)。他問(wèn)洛德，假如是他自己的孩子得了I型糖尿病，他會(huì)給孩子使用這種藥物嗎？“是的，我會(huì)?！甭宓拢拔矣?個(gè)女兒，而且我自己就是一名I型糖尿病患者。”于是我下了決心。我在協(xié)議書(shū)上簽了字，進(jìn)行了一系列預(yù)先血液檢測(cè)。當(dāng)洛德讓我抽簽以決定我是參加治療組還是對(duì)照組的時(shí)候，我深吸了一口氣。也許是我的愿望起了作用，我抽到的紙條上寫(xiě)著醒目的“藥物”兩個(gè)字(這次試驗(yàn)并不是盲測(cè))。7天之后，我開(kāi)始了為期12天的第一療程治療。每天，護(hù)士都會(huì)將一種冰冷的神秘?zé)o色液體注射進(jìn)我的靜脈。(對(duì)照組同樣每6個(gè)月接受一次“治療”，只不過(guò)他們注射的是安慰劑。)第一次注射后，我的血壓有輕微的下降，很快我的手掌開(kāi)始脫皮。但是除此之外，我沒(méi)有看到這種藥物起作用的其他信號(hào)。但是我并不擔(dān)心。這是在確診后，我第一次感到有機(jī)會(huì)將自己的內(nèi)分泌系統(tǒng)控制在自己手里。
研究人員通常是很謹(jǐn)慎的，一般不會(huì)假設(shè)某種藥物在人類(lèi)身上會(huì)取得與動(dòng)物試驗(yàn)相同的效果，但是I型糖尿病是個(gè)例外。盡管我沒(méi)有感覺(jué)到藥物起作用，但是我體內(nèi)的免疫系統(tǒng)很快發(fā)生了意義深遠(yuǎn)的變化，這些變化研究人員仍然在試圖理解。短期看，我體內(nèi)的免疫系統(tǒng)停止了攻擊分泌胰島素的細(xì)胞。為什么會(huì)發(fā)生這種變化，就連布魯斯特恩與洛德也并不完全清楚。最新的解釋是，這種藥物對(duì)I型糖尿病有兩種重要的效果。首先，它能抑制T細(xì)胞攻擊胰臟，防止它們殺死剩余的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞；其次，它能增加一種名為調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的數(shù)量。據(jù)認(rèn)為這種細(xì)胞會(huì)像哨兵一樣在人體內(nèi)巡邏，在T細(xì)胞過(guò)度活躍前讓一切恢復(fù)正常。而在免疫系統(tǒng)秩序恢復(fù)正常、有問(wèn)題的T細(xì)胞開(kāi)始恢復(fù)之后，新生的正常T細(xì)胞將會(huì)處于受控狀態(tài)。我后來(lái)知道，布魯斯特恩的藥物就是所謂的抗CD3單克隆抗體。通過(guò)綁定到T細(xì)胞表面的CD3受體上，這種藥物能改變細(xì)胞的功能方式。而且根據(jù)未經(jīng)證實(shí)的猜測(cè)，它似乎對(duì)出了問(wèn)題的T細(xì)胞更具效果。之后我每隔幾個(gè)月就會(huì)來(lái)到洛德的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行后續(xù)治療。與此同時(shí)，對(duì)照組的人逐漸喪失了制造胰島素的能力，我的身體的胰島素分泌水平也并不穩(wěn)定—實(shí)際上，是在增加。但這并不意味著我的疾病被治愈，我依然需要嚴(yán)格注意自己的飲食、活動(dòng)和胰島素劑量。但是，我的身體依然在制造胰島素這個(gè)事實(shí)說(shuō)明我的疾病更容易被控制，這給了我參加治療之前所沒(méi)有的希望。2002年，布魯斯特恩和洛德在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表論文稱(chēng)，在接受了1年的治療后，12名患者中有9人依然保持有胰島素制造能力，而對(duì)照組的12名患者中只有兩人。此外，依然保持胰島素制造能力的9名患者體內(nèi)的胰島素水平都比剛剛確診時(shí)要高，這也意味著首個(gè)以極小的副作用就能終止了人類(lèi)I型糖尿病發(fā)展的藥物的成功。他們的成果受到了同行的一致好評(píng)?！八麄兊陌l(fā)現(xiàn)給無(wú)數(shù)人帶來(lái)了希望。”國(guó)際青少年糖尿病研究基金會(huì)免疫治療項(xiàng)目的主管提奧多拉·斯特伊夫說(shuō)。免疫耐受網(wǎng)絡(luò)臨床試驗(yàn)小組的副主任馬里奧·埃勒斯也表達(dá)了類(lèi)似的觀點(diǎn)。“以前治療這種疾病只能依靠服用副作用極大的抗免疫藥物，現(xiàn)在人們終于看到了新希望?！卑＠账拐f(shuō)，“只有經(jīng)過(guò)嘗試你才能知道是否一種藥物有效。一旦療效得到證實(shí)，那就為很多患者找到了一條新路。”研究人員開(kāi)始就類(lèi)似的藥物進(jìn)行嘗試。2005年，一個(gè)由法國(guó)糖尿病專(zhuān)家魯西那·切特諾德領(lǐng)導(dǎo)的小組進(jìn)行了試驗(yàn)，給80名剛剛患上I型糖尿病不久的患者使用一種改進(jìn)的抗CD3藥物并取得了成功。與此同時(shí)，布魯斯特恩和洛德也在繼續(xù)他們的研究。去年夏天，一些當(dāng)初與我一起接受治療的病友參與了洛德的后續(xù)試驗(yàn)，此外他還在研究抗CD3藥物對(duì)預(yù)防高危人群患上I型糖尿病方面的作用。目前已經(jīng)有兩種抗CD3單克隆抗體進(jìn)入第三階段臨床試驗(yàn)，制藥巨頭禮來(lái)制藥和葛蘭素史克正在努力讓這兩種藥物通過(guò)美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，此外還有另外一種類(lèi)似藥物處于早期開(kāi)發(fā)階段。如果一切順利，那么抗CD3藥物有望在兩年內(nèi)得到美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，成為首批療效得到證實(shí)的對(duì)I型糖尿病有效的靶向藥物。
靶向免疫療法的益處絕不僅僅是治療I型糖尿病那么簡(jiǎn)單。雖然與普通的免疫抑制藥物相比，抗CD3單克隆抗體更精準(zhǔn)，但是依然會(huì)帶來(lái)間接損害。這是因?yàn)樗械腡細(xì)胞上都有它的受體，而不僅僅是那些攻擊胰臟的T細(xì)胞。因此它仍然有一些我們不希望的副作用，例如減少人們對(duì)感染的抵抗能力。但是另一方面，抗CD3單克隆抗體的不夠精準(zhǔn)也讓它能對(duì)其他一些頑癥起作用。已經(jīng)有多種以它為主要成分的治療牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎藥物在試驗(yàn)之中，而且它也被認(rèn)為對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化會(huì)有作用。“它可能對(duì)相當(dāng)數(shù)量的疾病都有療效。”洛德說(shuō)。還有一些與抗CD3單克隆抗體相似的抗體也被證明是非常有用的—它們都對(duì)某種受體具有靶向作用，能治療某種免疫系統(tǒng)混亂。近期一種名為美羅華的藥物吸引了眾多關(guān)注，這種藥物作用于另一種免疫細(xì)胞B細(xì)胞的表面，1997年時(shí)被首次證明對(duì)非何杰金氏病有效。最初它被作為一種癌癥治療藥物，但是近期被發(fā)現(xiàn)對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他一些自體免疫性疾病有效。在近期一項(xiàng)針對(duì)紅斑狼瘡治療的研究中，這種藥物也獲得了不錯(cuò)的療效。在治療這幾種疾病上，美羅華的效果至少能與常規(guī)的治療藥物持平。而且就像其他精確靶向藥物一樣，它的毒副作用也小得多。研究人員同樣發(fā)現(xiàn)了其他藥物的免疫規(guī)劃作用。例如，腫瘤壞死因子拮抗劑不僅在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上取得了突破性的效果，在治療其他疾病方面也被證明有一定療效，目前已經(jīng)在眼部疾病、器官移植、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥等疾病上進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！耙环N針對(duì)某種疾病開(kāi)發(fā)的藥物被證明在治療其他疾病方面也有出色的效果，我認(rèn)為這是一件相當(dāng)令人興奮的事情。”在表達(dá)自己的樂(lè)觀上已經(jīng)很謹(jǐn)慎的布魯斯特恩說(shuō)。
在接受治療幾年后，我被要求與一些接受加州大學(xué)舊金山分校資助治療的糖尿病患者分享自己的經(jīng)歷。他們認(rèn)為我的故事具有很好的激勵(lì)作用—我的身體依然在分泌胰島素，這是多么了不起的臨床試驗(yàn)！但是在會(huì)談結(jié)束的時(shí)候，我感覺(jué)自己就像個(gè)傻瓜。因?yàn)榈侥壳盀橹惯@種藥物依然沒(méi)有獲得許可，我只不過(guò)是世界上僅有的一點(diǎn)接受了試驗(yàn)性治療的人而已。而且即使能夠獲得這種藥，它也僅對(duì)剛剛患上I型糖尿病、身體還有胰島素分泌能力的人有效，這無(wú)疑對(duì)我的絕大多數(shù)聽(tīng)眾都不適用。這就好像我走進(jìn)一個(gè)擠滿(mǎn)了失去全部財(cái)產(chǎn)的人的房間，去向他們傳授彩票購(gòu)買(mǎi)技巧一樣可笑。而且雖然我幸運(yùn)地得到了這種藥，但是我的病也并沒(méi)有痊愈。要想徹底被治愈，我需要替換掉那些被我的免疫系統(tǒng)干掉的能生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞。I型糖尿病患者數(shù)以萬(wàn)計(jì)，根本沒(méi)有足夠數(shù)量的捐贈(zèng)胰臟能滿(mǎn)足如此龐大的需求，因此惟一的希望只能來(lái)自干細(xì)胞。我需要的干細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)少，只要一茶匙就足夠了，而且只要通過(guò)簡(jiǎn)單的門(mén)診注射就能將干細(xì)胞植入我的體內(nèi)。但不幸的是，事情并不是這么簡(jiǎn)單。首先，假如你將能生產(chǎn)胰島素的新細(xì)胞移植到體內(nèi)—無(wú)論是來(lái)自捐贈(zèng)者還是干細(xì)胞—那些神經(jīng)錯(cuò)亂的T細(xì)胞同樣會(huì)將它們殺死。就算它們僥幸能活下來(lái)，那么你也會(huì)遇到將異體組織或細(xì)胞移植到體內(nèi)不可避免的問(wèn)題—排異反應(yīng)。除非你注入體內(nèi)的細(xì)胞來(lái)自自身或者雙胞胎的兄弟姐妹，否則免疫系統(tǒng)會(huì)將它們視為入侵者而對(duì)它們發(fā)動(dòng)猛烈攻擊。這意味著即使干細(xì)胞療法也需要使用免疫調(diào)節(jié)藥物才可能成功，而這也正是布魯斯特恩在免疫耐受網(wǎng)絡(luò)上試圖解決的問(wèn)題。從我被確診患上I型糖尿病到現(xiàn)在已經(jīng)9年了。我始終與洛德保持著聯(lián)系，現(xiàn)在他已經(jīng)是耶魯大學(xué)自體免疫中心的主任，在這里他還創(chuàng)建了另一個(gè)糖尿病研究人員交流的網(wǎng)絡(luò)TrialNet。去年夏天，他接受了一項(xiàng)研究抗CD3抗體的有效時(shí)間的資助，我很高興地成為接受治療的試驗(yàn)者之一。按照協(xié)議，在禁食了一整夜之后，我喝下了一瓶營(yíng)養(yǎng)液，胳膊上插著靜脈導(dǎo)管躺在床上4個(gè)小時(shí)，以便護(hù)士能抽取血液樣本，檢查是否我的身體還在生產(chǎn)胰島素。結(jié)果？我的身體依然在分泌可測(cè)量數(shù)量的胰島素，而這種情況在一般的I型糖尿病患者身上是不可能出現(xiàn)的。不幸的是，我體內(nèi)的胰島素水平在呈下降趨勢(shì)。在接受治療9年后，我體內(nèi)的胰島素水平只有接受治療兩年后的一半，而且我擔(dān)心我的免疫系統(tǒng)殺死所有分泌胰島素的細(xì)胞只不過(guò)是個(gè)時(shí)間問(wèn)題。我的希望是抗CD3藥物能盡快獲得美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，好讓我能盡快接受第二輪治療，甚至帶來(lái)布魯斯特恩與洛德乃至每個(gè)患有糖尿病的人共同夢(mèng)想的未來(lái)：徹底治愈。布魯斯特恩已經(jīng)等不及抗CD3單克隆抗體的上市了，他只能勉強(qiáng)猜測(cè)“那些負(fù)責(zé)監(jiān)管的家伙之所以拖這么久是為了盡可能多地發(fā)現(xiàn)副作用”。他希望抗CD3單克隆抗體能盡快上市并在多種疾病的治療中發(fā)揮作用?！凹偃缢茉诿髂昊蛘吆竽晟鲜?，那就太棒了?！彼f(shuō)，“那樣我會(huì)覺(jué)得自己真的為人類(lèi)健康做了點(diǎn)什么?！?/p>
導(dǎo)讀：免疫系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等多種疾病的原因。如何讓紊亂的免疫系統(tǒng)恢復(fù)正常是醫(yī)療領(lǐng)域最具誘惑力的目標(biāo)之一?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)取得了極大成功。更妙的是，本刊一名特約記者剛好是為數(shù)不多的幾名接受了新療法治療的患者之一。
在加州大學(xué)舊金山分校免疫耐受網(wǎng)絡(luò)與糖尿病中心主任杰夫·布魯斯特恩辦公室的窗臺(tái)上，放著一個(gè)模型。這個(gè)模型差不多有1米高，打開(kāi)開(kāi)關(guān)后粉色和藍(lán)色的氖光燈會(huì)顯示出“布魯斯特恩俱樂(lè)部”這幾個(gè)字。這類(lèi)東西在酒吧里很常見(jiàn)，但這里顯然不是酒吧。布魯斯特恩是世界上最著名的免疫生物學(xué)家之一，上世紀(jì)80年代，當(dāng)布魯斯特恩和岳父一起在芝加哥大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里工作的時(shí)候，一天晚上他為布魯斯特恩制作了這個(gè)模型。在那之后，它一直跟隨著布魯斯特恩。每天晚上，當(dāng)夜色漸深、大家都感到疲倦的時(shí)候，布魯斯特恩就會(huì)打開(kāi)開(kāi)關(guān)，然后在布魯斯·斯普林斯汀的歌聲陪伴下，繼續(xù)自己的研究工作。“這是我們的特別聚會(huì)。”布魯斯特恩說(shuō)。布魯斯特恩已經(jīng)在類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)室工作了差不多30年，努力解決最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)難題：防止免疫系統(tǒng)攻擊人體。這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)困擾了醫(yī)學(xué)界幾十年。在各個(gè)方面來(lái)說(shuō)，我們都能將免疫系統(tǒng)看作是世界上最復(fù)雜、最龐大的軍隊(duì)。這支軍隊(duì)沒(méi)有領(lǐng)袖，可能的敵人多達(dá)數(shù)百萬(wàn)種。每天軍隊(duì)成員都在人體內(nèi)巡邏，隨時(shí)準(zhǔn)備防御對(duì)人體的攻擊。這是一種典型的無(wú)政府狀態(tài)，但是絕大多數(shù)情況下，免疫系統(tǒng)都能做出及時(shí)而正確的反應(yīng)。通過(guò)一種我們尚未了解的機(jī)制，正常的免疫系統(tǒng)能夠很好地區(qū)分哪些是我們的身體組織，不去觸碰它們；哪些是入侵者，需要將其摧毀。人體免疫系統(tǒng)是極具摧毀性的。當(dāng)進(jìn)行器官移植的時(shí)候，免疫系統(tǒng)會(huì)將移植的器官看作是危險(xiǎn)的入侵者而發(fā)起瘋狂攻擊，這就是眾所周知的排異反應(yīng)。但發(fā)生最多的還是免疫系統(tǒng)疾病，這種情況下免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊正常的組織和器官。目前已知有80多種疾病都與免疫系統(tǒng)混亂有關(guān)，其中包括I型糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、牛皮癬等。根據(jù)美國(guó)自體免疫性疾病學(xué)會(huì)公布的數(shù)據(jù)，每年僅在美國(guó)就有5000多萬(wàn)人受到這些疾病的威脅。理想的免疫調(diào)節(jié)藥物應(yīng)該僅以引起問(wèn)題的部分免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，然而，現(xiàn)狀卻是絕大多數(shù)免疫抑制藥物都以抑制整個(gè)免疫系統(tǒng)為目標(biāo)，這會(huì)導(dǎo)致服用這些藥物的患者容易出現(xiàn)多種問(wèn)題：短期內(nèi)容易出現(xiàn)感染等問(wèn)題，長(zhǎng)期則增大患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。今年56歲的布魯斯特恩幾乎將自己的職業(yè)生涯都投入到了改進(jìn)這種原始粗暴的治療方法上。在他的“俱樂(lè)部”成立之初，有無(wú)數(shù)個(gè)夜晚他都在研制一種名為OKT3的器官移植藥物，他和其他一些研究人員認(rèn)為，這種藥物很可能對(duì)多發(fā)性硬化和I型糖尿病也同樣有作用。但問(wèn)題在于，這種藥物有嚴(yán)重的副作用，有時(shí)甚至?xí)?dǎo)致服用者的免疫系統(tǒng)出現(xiàn)致命的免疫過(guò)度狀況。不過(guò)最后，布魯斯特恩和他的研究小組成功改變了藥物的結(jié)構(gòu)，在動(dòng)物試驗(yàn)中成功避免了副作用。之后，他開(kāi)始研究這種藥物還能做些什么。1987年，他開(kāi)始與內(nèi)分泌學(xué)家凱文·洛德展開(kāi)合作。洛德與布魯斯特恩是芝加哥大學(xué)的校友，他們兩人合作研究OKT3對(duì)I型糖尿病的作用。I型糖尿病也是一種免疫系統(tǒng)疾病，由一種名為T(mén)細(xì)胞的白細(xì)胞錯(cuò)誤摧毀了胰臟中分泌胰島素的細(xì)胞所引起。隨著研究的深入，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，OKT3成功抑制了做試驗(yàn)的小白鼠的I型糖尿病的發(fā)展。而且改進(jìn)后的藥物就像制導(dǎo)導(dǎo)彈一樣，僅對(duì)免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)了問(wèn)題的細(xì)胞起作用，而沒(méi)有傷及無(wú)辜。布魯斯特恩與洛德認(rèn)為，也許能用OKT3以及類(lèi)似的藥物控制調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，使其回復(fù)到最初的健康狀態(tài)，使一切恢復(fù)正常。在免疫學(xué)領(lǐng)域，這被稱(chēng)為免疫耐受性。按照洛德的說(shuō)法，這是最具誘惑性的醫(yī)學(xué)目標(biāo)?，F(xiàn)在，隨著一系列有針對(duì)性的免疫療法取得突破，我們已經(jīng)前所未有地接近這個(gè)目標(biāo)。耶魯大學(xué)人類(lèi)與平移免疫學(xué)項(xiàng)目的主管喬丹·鮑勃公開(kāi)對(duì)這個(gè)學(xué)科目前的狀態(tài)表示樂(lè)觀?！拔覀冋谶M(jìn)行一場(chǎng)控制人類(lèi)免疫系統(tǒng)的革命?！钡搅?995年，布魯斯特恩和洛德已經(jīng)迫不及待地想要將試驗(yàn)對(duì)象從小白鼠換成人類(lèi)了。他們急切地想要知道，是否OKT3在治療人類(lèi)I型糖尿病方面也能取得積極的效果。很可能它無(wú)法徹底治愈I型糖尿病，但是只要它能停止病情的惡化—一般情況下，隨著分泌胰島素細(xì)胞的逐漸死亡，I型糖尿病患者的病情會(huì)逐漸惡化—那就是一個(gè)了不起的突破。于是在2000年，他們就改良的藥物開(kāi)始了臨床試驗(yàn)。這也是我參與到他們的試驗(yàn)里來(lái)的原因。
2001年冬天，也就是我上大學(xué)的最后一年，我的身體出現(xiàn)了一些異常。我總是感到饑餓，而且口渴難忍。我做夢(mèng)都在喝碳酸飲料，并不時(shí)得從床上爬起來(lái)，對(duì)著衛(wèi)生間的水龍頭痛飲一番。然而，盡管我?guī)缀醪煌５爻院?，體重卻只減輕了7千克。我的視力開(kāi)始變差，總是頭暈而且筋疲力盡。2月的一個(gè)下午，在狼吞虎咽地吃了滿(mǎn)滿(mǎn)一大盤(pán)子食物后，我開(kāi)始嘔吐。在我昏睡了一天后情況也沒(méi)有好轉(zhuǎn)后，跟我住一個(gè)宿舍的兄弟建議我應(yīng)該去學(xué)生健康中心去看看。一名醫(yī)生在了解了我的癥狀后給我進(jìn)行了血糖檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，我的血糖值是標(biāo)準(zhǔn)值的將近5倍。醫(yī)生幾乎立即得出結(jié)論：我患上了I型糖尿病。沒(méi)有人徹底了解是什么原因引發(fā)了I型糖尿病—也許是病毒，也許是一種環(huán)境毒素。但無(wú)論原因是什么，這都是一種嚴(yán)重的疾病。作為一種激素，胰島素能控制血液中的葡萄糖進(jìn)出細(xì)胞，而這些葡萄糖是細(xì)胞工作的燃料。如果它的分泌出現(xiàn)了問(wèn)題，無(wú)論你吃下了多少東西仍然會(huì)感到饑餓。在1922年胰島素被發(fā)現(xiàn)之前，患上I型糖尿病就等于被宣判了死刑。我被確診是在周六的早上，在學(xué)生健康中心沒(méi)有糖尿病專(zhuān)家在值班，所以我的朋友給我找來(lái)了一大堆關(guān)于I型糖尿病的書(shū)籍，于是整個(gè)周末我都在盡可能多地了解與I型糖尿病有關(guān)的知識(shí)。我先是了解到，今天這種疾病已經(jīng)不再是絕癥，這讓我松了一口氣。但是我也發(fā)現(xiàn)，情況并不是很樂(lè)觀。假如我不能精確控制自己的血糖濃度，這種疾病會(huì)摧毀我的腎臟，導(dǎo)致失明、心臟病、截肢等一系列可怕的后果，甚至有可能讓我的生命只剩下不超過(guò)10年時(shí)間。我還不得不修正自己對(duì)糖尿病的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。例如，我了解到自己所患的I型糖尿病能通過(guò)每天注射人工合成胰島素的方法得到控制，而II型糖尿病患者則不得不制定飲食、鍛煉和服藥的綜合計(jì)劃。而且I型糖尿病也并不像之前人們認(rèn)為的那樣僅會(huì)發(fā)生在兒童時(shí)期，實(shí)際上在任何年齡階段都可能出現(xiàn)。一旦患上這種疾病，生活就要面對(duì)更多挑戰(zhàn)。盡管人工合成胰島素能夠幫我維持生命，但是它對(duì)治愈這種疾病沒(méi)有任何幫助。我需要精確控制自己的血糖水平，這就意味著我要經(jīng)常測(cè)量血糖并注射合適劑量的胰島素。如果血糖濃度過(guò)高，就會(huì)引發(fā)前面提到過(guò)的那些可怕疾病；而如果血糖濃度過(guò)低，就會(huì)導(dǎo)致大腦缺乏能量，引發(fā)癲癇、昏迷，甚至讓我喪命。讓情況更復(fù)雜的是，從壓力過(guò)大到患上小病的各種因素都會(huì)導(dǎo)致血糖濃度的變化。控制糖尿病是一場(chǎng)漫長(zhǎng)而折磨人的戰(zhàn)斗，而且隨著越來(lái)越多分泌胰島素的細(xì)胞被你的免疫系統(tǒng)殺死，局面會(huì)變得更加難以控制。我感到絕望，因?yàn)槲铱吹降氖且粋€(gè)沒(méi)有希望的未來(lái)。在我被確診后，我的母親、一名職業(yè)護(hù)士立即開(kāi)始尋找各種可能的臨床試驗(yàn)方法，并通過(guò)一篇論文的參考文獻(xiàn)了解到了布魯斯特恩和洛德的研究。于是，在一個(gè)寒冷的2月下午，我和父母一起來(lái)到了哥倫比亞大學(xué)醫(yī)療中心Naomi Berrie糖尿病中心，向洛德了解關(guān)于他的研究的更多情況。我的父親很猶豫—畢竟免疫系統(tǒng)不是能隨便亂動(dòng)的—他希望能了解，與潛在的副作用相比，這種藥物的療效是否值得冒險(xiǎn)。他問(wèn)洛德，假如是他自己的孩子得了I型糖尿病，他會(huì)給孩子使用這種藥物嗎？“是的，我會(huì)。”洛德，“我有3個(gè)女兒，而且我自己就是一名I型糖尿病患者。”于是我下了決心。我在協(xié)議書(shū)上簽了字，進(jìn)行了一系列預(yù)先血液檢測(cè)。當(dāng)洛德讓我抽簽以決定我是參加治療組還是對(duì)照組的時(shí)候，我深吸了一口氣。也許是我的愿望起了作用，我抽到的紙條上寫(xiě)著醒目的“藥物”兩個(gè)字(這次試驗(yàn)并不是盲測(cè))。7天之后，我開(kāi)始了為期12天的第一療程治療。每天，護(hù)士都會(huì)將一種冰冷的神秘?zé)o色液體注射進(jìn)我的靜脈。(對(duì)照組同樣每6個(gè)月接受一次“治療”，只不過(guò)他們注射的是安慰劑。)第一次注射后，我的血壓有輕微的下降，很快我的手掌開(kāi)始脫皮。但是除此之外，我沒(méi)有看到這種藥物起作用的其他信號(hào)。但是我并不擔(dān)心。這是在確診后，我第一次感到有機(jī)會(huì)將自己的內(nèi)分泌系統(tǒng)控制在自己手里。
研究人員通常是很謹(jǐn)慎的，一般不會(huì)假設(shè)某種藥物在人類(lèi)身上會(huì)取得與動(dòng)物試驗(yàn)相同的效果，但是I型糖尿病是個(gè)例外。盡管我沒(méi)有感覺(jué)到藥物起作用，但是我體內(nèi)的免疫系統(tǒng)很快發(fā)生了意義深遠(yuǎn)的變化，這些變化研究人員仍然在試圖理解。短期看，我體內(nèi)的免疫系統(tǒng)停止了攻擊分泌胰島素的細(xì)胞。為什么會(huì)發(fā)生這種變化，就連布魯斯特恩與洛德也并不完全清楚。最新的解釋是，這種藥物對(duì)I型糖尿病有兩種重要的效果。首先，它能抑制T細(xì)胞攻擊胰臟，防止它們殺死剩余的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞；其次，它能增加一種名為調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫細(xì)胞的數(shù)量。據(jù)認(rèn)為這種細(xì)胞會(huì)像哨兵一樣在人體內(nèi)巡邏，在T細(xì)胞過(guò)度活躍前讓一切恢復(fù)正常。而在免疫系統(tǒng)秩序恢復(fù)正常、有問(wèn)題的T細(xì)胞開(kāi)始恢復(fù)之后，新生的正常T細(xì)胞將會(huì)處于受控狀態(tài)。我后來(lái)知道，布魯斯特恩的藥物就是所謂的抗CD3單克隆抗體。通過(guò)綁定到T細(xì)胞表面的CD3受體上，這種藥物能改變細(xì)胞的功能方式。而且根據(jù)未經(jīng)證實(shí)的猜測(cè)，它似乎對(duì)出了問(wèn)題的T細(xì)胞更具效果。之后我每隔幾個(gè)月就會(huì)來(lái)到洛德的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行后續(xù)治療。與此同時(shí)，對(duì)照組的人逐漸喪失了制造胰島素的能力，我的身體的胰島素分泌水平也并不穩(wěn)定—實(shí)際上，是在增加。但這并不意味著我的疾病被治愈，我依然需要嚴(yán)格注意自己的飲食、活動(dòng)和胰島素劑量。但是，我的身體依然在制造胰島素這個(gè)事實(shí)說(shuō)明我的疾病更容易被控制，這給了我參加治療之前所沒(méi)有的希望。2002年，布魯斯特恩和洛德在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表論文稱(chēng)，在接受了1年的治療后，12名患者中有9人依然保持有胰島素制造能力，而對(duì)照組的12名患者中只有兩人。此外，依然保持胰島素制造能力的9名患者體內(nèi)的胰島素水平都比剛剛確診時(shí)要高，這也意味著首個(gè)以極小的副作用就能終止了人類(lèi)I型糖尿病發(fā)展的藥物的成功。他們的成果受到了同行的一致好評(píng)?！八麄兊陌l(fā)現(xiàn)給無(wú)數(shù)人帶來(lái)了希望?！眹?guó)際青少年糖尿病研究基金會(huì)免疫治療項(xiàng)目的主管提奧多拉·斯特伊夫說(shuō)。免疫耐受網(wǎng)絡(luò)臨床試驗(yàn)小組的副主任馬里奧·埃勒斯也表達(dá)了類(lèi)似的觀點(diǎn)?！耙郧爸委熯@種疾病只能依靠服用副作用極大的抗免疫藥物，現(xiàn)在人們終于看到了新希望?！卑＠账拐f(shuō)，“只有經(jīng)過(guò)嘗試你才能知道是否一種藥物有效。一旦療效得到證實(shí)，那就為很多患者找到了一條新路?！毖芯咳藛T開(kāi)始就類(lèi)似的藥物進(jìn)行嘗試。2005年，一個(gè)由法國(guó)糖尿病專(zhuān)家魯西那·切特諾德領(lǐng)導(dǎo)的小組進(jìn)行了試驗(yàn)，給80名剛剛患上I型糖尿病不久的患者使用一種改進(jìn)的抗CD3藥物并取得了成功。與此同時(shí)，布魯斯特恩和洛德也在繼續(xù)他們的研究。去年夏天，一些當(dāng)初與我一起接受治療的病友參與了洛德的后續(xù)試驗(yàn)，此外他還在研究抗CD3藥物對(duì)預(yù)防高危人群患上I型糖尿病方面的作用。目前已經(jīng)有兩種抗CD3單克隆抗體進(jìn)入第三階段臨床試驗(yàn)，制藥巨頭禮來(lái)制藥和葛蘭素史克正在努力讓這兩種藥物通過(guò)美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，此外還有另外一種類(lèi)似藥物處于早期開(kāi)發(fā)階段。如果一切順利，那么抗CD3藥物有望在兩年內(nèi)得到美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，成為首批療效得到證實(shí)的對(duì)I型糖尿病有效的靶向藥物。
靶向免疫療法的益處絕不僅僅是治療I型糖尿病那么簡(jiǎn)單。雖然與普通的免疫抑制藥物相比，抗CD3單克隆抗體更精準(zhǔn)，但是依然會(huì)帶來(lái)間接損害。這是因?yàn)樗械腡細(xì)胞上都有它的受體，而不僅僅是那些攻擊胰臟的T細(xì)胞。因此它仍然有一些我們不希望的副作用，例如減少人們對(duì)感染的抵抗能力。但是另一方面，抗CD3單克隆抗體的不夠精準(zhǔn)也讓它能對(duì)其他一些頑癥起作用。已經(jīng)有多種以它為主要成分的治療牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎藥物在試驗(yàn)之中，而且它也被認(rèn)為對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化會(huì)有作用?！八赡軐?duì)相當(dāng)數(shù)量的疾病都有療效?！甭宓抡f(shuō)。還有一些與抗CD3單克隆抗體相似的抗體也被證明是非常有用的—它們都對(duì)某種受體具有靶向作用，能治療某種免疫系統(tǒng)混亂。近期一種名為美羅華的藥物吸引了眾多關(guān)注，這種藥物作用于另一種免疫細(xì)胞B細(xì)胞的表面，1997年時(shí)被首次證明對(duì)非何杰金氏病有效。最初它被作為一種癌癥治療藥物，但是近期被發(fā)現(xiàn)對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他一些自體免疫性疾病有效。在近期一項(xiàng)針對(duì)紅斑狼瘡治療的研究中，這種藥物也獲得了不錯(cuò)的療效。在治療這幾種疾病上，美羅華的效果至少能與常規(guī)的治療藥物持平。而且就像其他精確靶向藥物一樣，它的毒副作用也小得多。研究人員同樣發(fā)現(xiàn)了其他藥物的免疫規(guī)劃作用。例如，腫瘤壞死因子拮抗劑不僅在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎上取得了突破性的效果，在治療其他疾病方面也被證明有一定療效，目前已經(jīng)在眼部疾病、器官移植、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥等疾病上進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！耙环N針對(duì)某種疾病開(kāi)發(fā)的藥物被證明在治療其他疾病方面也有出色的效果，我認(rèn)為這是一件相當(dāng)令人興奮的事情。”在表達(dá)自己的樂(lè)觀上已經(jīng)很謹(jǐn)慎的布魯斯特恩說(shuō)。
在接受治療幾年后，我被要求與一些接受加州大學(xué)舊金山分校資助治療的糖尿病患者分享自己的經(jīng)歷。他們認(rèn)為我的故事具有很好的激勵(lì)作用—我的身體依然在分泌胰島素，這是多么了不起的臨床試驗(yàn)！但是在會(huì)談結(jié)束的時(shí)候，我感覺(jué)自己就像個(gè)傻瓜。因?yàn)榈侥壳盀橹惯@種藥物依然沒(méi)有獲得許可，我只不過(guò)是世界上僅有的一點(diǎn)接受了試驗(yàn)性治療的人而已。而且即使能夠獲得這種藥，它也僅對(duì)剛剛患上I型糖尿病、身體還有胰島素分泌能力的人有效，這無(wú)疑對(duì)我的絕大多數(shù)聽(tīng)眾都不適用。這就好像我走進(jìn)一個(gè)擠滿(mǎn)了失去全部財(cái)產(chǎn)的人的房間，去向他們傳授彩票購(gòu)買(mǎi)技巧一樣可笑。而且雖然我幸運(yùn)地得到了這種藥，但是我的病也并沒(méi)有痊愈。要想徹底被治愈，我需要替換掉那些被我的免疫系統(tǒng)干掉的能生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞。I型糖尿病患者數(shù)以萬(wàn)計(jì)，根本沒(méi)有足夠數(shù)量的捐贈(zèng)胰臟能滿(mǎn)足如此龐大的需求，因此惟一的希望只能來(lái)自干細(xì)胞。我需要的干細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)少，只要一茶匙就足夠了，而且只要通過(guò)簡(jiǎn)單的門(mén)診注射就能將干細(xì)胞植入我的體內(nèi)。但不幸的是，事情并不是這么簡(jiǎn)單。首先，假如你將能生產(chǎn)胰島素的新細(xì)胞移植到體內(nèi)—無(wú)論是來(lái)自捐贈(zèng)者還是干細(xì)胞—那些神經(jīng)錯(cuò)亂的T細(xì)胞同樣會(huì)將它們殺死。就算它們僥幸能活下來(lái)，那么你也會(huì)遇到將異體組織或細(xì)胞移植到體內(nèi)不可避免的問(wèn)題—排異反應(yīng)。除非你注入體內(nèi)的細(xì)胞來(lái)自自身或者雙胞胎的兄弟姐妹，否則免疫系統(tǒng)會(huì)將它們視為入侵者而對(duì)它們發(fā)動(dòng)猛烈攻擊。這意味著即使干細(xì)胞療法也需要使用免疫調(diào)節(jié)藥物才可能成功，而這也正是布魯斯特恩在免疫耐受網(wǎng)絡(luò)上試圖解決的問(wèn)題。從我被確診患上I型糖尿病到現(xiàn)在已經(jīng)9年了。我始終與洛德保持著聯(lián)系，現(xiàn)在他已經(jīng)是耶魯大學(xué)自體免疫中心的主任，在這里他還創(chuàng)建了另一個(gè)糖尿病研究人員交流的網(wǎng)絡(luò)TrialNet。去年夏天，他接受了一項(xiàng)研究抗CD3抗體的有效時(shí)間的資助，我很高興地成為接受治療的試驗(yàn)者之一。按照協(xié)議，在禁食了一整夜之后，我喝下了一瓶營(yíng)養(yǎng)液，胳膊上插著靜脈導(dǎo)管躺在床上4個(gè)小時(shí)，以便護(hù)士能抽取血液樣本，檢查是否我的身體還在生產(chǎn)胰島素。結(jié)果？我的身體依然在分泌可測(cè)量數(shù)量的胰島素，而這種情況在一般的I型糖尿病患者身上是不可能出現(xiàn)的。不幸的是，我體內(nèi)的胰島素水平在呈下降趨勢(shì)。在接受治療9年后，我體內(nèi)的胰島素水平只有接受治療兩年后的一半，而且我擔(dān)心我的免疫系統(tǒng)殺死所有分泌胰島素的細(xì)胞只不過(guò)是個(gè)時(shí)間問(wèn)題。我的希望是抗CD3藥物能盡快獲得美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，好讓我能盡快接受第二輪治療，甚至帶來(lái)布魯斯特恩與洛德乃至每個(gè)患有糖尿病的人共同夢(mèng)想的未來(lái)：徹底治愈。布魯斯特恩已經(jīng)等不及抗CD3單克隆抗體的上市了，他只能勉強(qiáng)猜測(cè)“那些負(fù)責(zé)監(jiān)管的家伙之所以拖這么久是為了盡可能多地發(fā)現(xiàn)副作用”。他希望抗CD3單克隆抗體能盡快上市并在多種疾病的治療中發(fā)揮作用?！凹偃缢茉诿髂昊蛘吆竽晟鲜?，那就太棒了?！彼f(shuō)，“那樣我會(huì)覺(jué)得自己真的為人類(lèi)健康做了點(diǎn)什么?！?/p>
聯(lián)系客服
