運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease , MND)是一系列以上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害為突出表現(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床表現(xiàn)為上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害的不同組合,特征表現(xiàn)為肌無力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征,通常感覺系統(tǒng)和括約肌功能不受累。多中年發(fā)病.病程為2-6年,亦有少數(shù)病程較長者。男性多于女性,患病比例為(1.2-2.5):1。年發(fā)病率為1. 5/10萬-2.7/10萬,患病
率約為2.7/10萬-7.4/10萬。
[病因與發(fā)病機(jī)制]
關(guān)于MND的病因和發(fā)病機(jī)制，目前有多種假說:遺傳機(jī)制氧化應(yīng)激興奮性毒性、神經(jīng)營養(yǎng)因子障礙、自身免疫機(jī)制病毒感染及環(huán)境因素等。雖然確切致病機(jī)制迄今未明,但目前較為統(tǒng)一的認(rèn)識是,在遺傳背景基礎(chǔ)上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運(yùn)動神經(jīng)元,主要影響了線粒體和細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能。有資料顯示，老年男性外傷史過度體力勞動(如礦工、重體力勞動者等)都可能是發(fā)病的危險因素。此外,可能有關(guān)的因素還有:
1.感染和免疫 有學(xué)者認(rèn)為ALS發(fā)病與朊病毒、人類免疫缺陷病毒( human immunodeficieney vicrus,HIV)有關(guān)。免疫功能測定有發(fā)現(xiàn)ALS患者CSF免疫球蛋白升高,血中T細(xì)胞數(shù)目和功能異常,免疫復(fù)合物形成,抗神經(jīng)節(jié)背脂抗體陽性,甚至檢測到乙酰膽堿受體的抗體,推測ALS的血清可能對前角細(xì)胞等神經(jīng)組織存在毒性作用。
2.金屬元素 有學(xué)者認(rèn)為 ALS發(fā)病與某些金屬中毒或某些元素缺乏有關(guān)。有不少人注意到MND的患者有鋁接觸史,并發(fā)現(xiàn)患者血漿和CSF中鋁含量增高。Canaradi認(rèn)為鋁的逆行性軸索流動可引起前:角細(xì)胞中毒,導(dǎo)致ALS。環(huán)境中金屬元素含量的差異可能是某些地區(qū)ALS地理性高發(fā)病率的原因。
3.遺傳因素 本病大多為散發(fā),5%~10%的患者有家族史,遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳。最常見的致病基因是銅(鋅)超氧化物歧化酶( superoxide dismuae 1. SOD-1) 基因，約20%的家族性ALS和2%的散發(fā)性ALS與此基因突變有關(guān)。近年來,研究者又發(fā)現(xiàn)1號染色體上TAR DNA結(jié)合蛋白(TAR DNA binding protein,TDP-43 )基因突變與家族性和散發(fā)性ALS均相關(guān);9號染色體上的C9or172基因非編碼區(qū)GGCC六核苷酸重復(fù)序列與25%左右的家族性ALS有關(guān)。這些研究為揭示ALS的發(fā)病機(jī)制帶來了新的希望。
4.營養(yǎng)障礙
Paloni等發(fā)現(xiàn)ALS患者血漿中維生素B1及單磷酸維生素B1均減少, Ask-Upmark報道5例患者胃切除后發(fā)生ALS,提示營養(yǎng)障礙可能與ALS發(fā)病有關(guān)。
5.神經(jīng)遞質(zhì)ALS患者CSF中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA水平較對照組明顯降低，而去甲腎上腺素較對照組為高,病情越嚴(yán)重,這種變化越明顯。近年來的研究認(rèn)為興奮性氨基酸(主要是谷氨酸和天門冬氨酸)的神經(jīng)細(xì)胞毒性作用在ALS發(fā)病中起著重要作用?？傊?，目前對本病的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確,可能為各種原因引起神經(jīng)系統(tǒng)有毒物質(zhì)堆積,特別是自由基和興奮性氨基酸的增加,損傷神經(jīng)細(xì)胞而致病。
[病理]
肉眼可見脊髓萎縮變細(xì)。光鏡下脊髓前角細(xì)胞變性脫失,以頸髓明顯,胸腰髓次之;大腦皮質(zhì)運(yùn)動區(qū)的錐體細(xì)胞也發(fā)生變性脫失。ALS患者的神經(jīng)元細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)有一種泛素化包涵體,研究發(fā)現(xiàn)其主要成分為TDP-43,是ALS的特征性病理改變。腦干運(yùn)動神經(jīng)核中以舌下神經(jīng)核變性最為突出,疑核、三叉神經(jīng)運(yùn)動核、迷走神經(jīng)背核和面神經(jīng)核也有變性改變,動眼神經(jīng)核則很少被累及。病變部位
可見不同程度的膠質(zhì)增生,吞噬活動不明顯。脊神經(jīng)前根變細(xì)，軸索斷裂，髓鞘脫失,纖維減少。錐體束的變性自遠(yuǎn)端向近端發(fā)展,出現(xiàn)脫髓鞘和軸突變性。有時還可見到其他傳導(dǎo)束的變化,如皮質(zhì)的聯(lián)系纖維、后縱束、紅核脊髓束以及腦干和脊髓內(nèi)多種其他傳導(dǎo)束。肌肉呈現(xiàn)失神經(jīng)支配性萎縮。在亞急性與慢性病例中可見肌肉內(nèi)有神經(jīng)纖維的萌芽，可能為神經(jīng)再生的證據(jù)。晚期,體內(nèi)其他組織如心肌、胃腸道平滑肌亦可出現(xiàn)變性改變。
[臨床表現(xiàn)]
通常起病隱匿，緩慢進(jìn)展,偶見亞急性進(jìn)展者。由于損害部位的不同,臨床表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮和錐體束征的不同組合。損害僅限于脊髓前角細(xì)胞,表現(xiàn)為無力和肌萎縮而無錐體束征者,為進(jìn)行性肌萎縮(progressivemuscularatrophy,PMA)。單獨(dú)損害延髓運(yùn)動神經(jīng)核而表現(xiàn)為咽喉肌和舌肌無力、萎縮者,為進(jìn)行性延髓麻痹(proresivebulbarpalsy,PBP)。僅累及錐體束而表現(xiàn)為無力和錐體束征者為原發(fā)性側(cè)索硬化( primary lateral sclerosis , PLS)。如上、下運(yùn)動神經(jīng)元均有損害,表現(xiàn)為肌無力、肌萎縮和錐體束征者,則為ALS。但不少病例先出現(xiàn)一種類型的表現(xiàn),隨后又出現(xiàn)另一類型的表現(xiàn),最后演變成ALS。因此,在疾病早期有時較難確定屬哪一類型。
1.肌萎縮側(cè)索硬化為最多見的類型,也稱為經(jīng)典型,其他類型稱為變異型。大多數(shù)為獲得性，少數(shù)為家族性。發(fā)病年齡多在30 ~-60歲,多數(shù)45歲以上發(fā)病。男性多于女性。呈典型的上、下運(yùn)動神經(jīng)元同時損害的臨床特征。常見首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)手指活動笨拙、無力,隨后出現(xiàn)手部小肌肉萎縮,以大、小魚際肌,骨間肌,蚓狀肌為明顯,雙手可呈鷹爪形,逐漸延及前臂、上臂和肩胛帶肌群。
隨著病程的延長,肌無力和萎縮擴(kuò)展至軀干和頸部,最后累及面肌和咽喉肌。少數(shù)病例肌萎縮和無力從下肢或軀干肌開始。受累部位常有明顯肌束顫動。雙上肢肌萎縮,肌張力不高,但腱反射亢進(jìn)，Hofmann征陽性;雙下肢痙攣性癱瘓,肌萎縮和肌束顫動較輕,肌張力高,腱反射亢進(jìn),Babinski征陽性?；颊咭话銦o客觀的感覺障礙,但常有主觀的感覺癥狀，如麻木等。括約肌功能常保持良好。患者意識始終保持清醒。延髓麻痹一般 發(fā)生在本病的晚期,在少數(shù)病例可為首發(fā)癥狀。舌肌常先受累,表現(xiàn)為舌肌萎縮、束顫和伸舌無力。隨后出現(xiàn)腭、咽、喉、咀嚼肌萎縮無力,以致患者構(gòu)音不清，吞咽困難,咀嚼無力。由于同時有雙側(cè)皮質(zhì)延髓束受損,故可有假性延髓性麻痹。面肌中口輪匝肌受累最明顯。眼外肌一般不受影響。預(yù)后不良,多在3 -5年內(nèi)死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
2.進(jìn)行性肌萎縮發(fā)病年齡在 20 ~50歲,多在30歲左右,略早于ALS,男性較多。運(yùn)動神經(jīng)元變性僅限于脊髓前角細(xì)胞和腦干運(yùn)動神經(jīng)核，表現(xiàn)為下運(yùn)動神經(jīng)元損害的癥狀和體征。首發(fā)癥狀常為單手或雙手小肌肉萎縮、無力,逐漸累及前臂、上臂及肩胛帶肌群。少數(shù)病例肌萎縮可從下肢開始。
受累肌肉萎縮明顯,肌張力降低,可見肌束顫動,腱反射減弱,病理反射陰性。一般無感覺和括約肌功能障礙。本型進(jìn)展較慢,病程可達(dá)10年以上或更長。晚期發(fā)展至全身肌肉萎縮、無力,生活不能自理,最后常因肺部感染而死亡。
3.進(jìn)行性延髓麻痹少見。發(fā)病年齡較晚,多在40歲或50歲以后起病。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)音不清、聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳咀嚼無力。舌肌明顯萎縮,并有肌束顫動,唇肌、咽喉肌萎縮,咽反射消失。有時同時損害雙側(cè)皮質(zhì)腦干束,出現(xiàn)強(qiáng)哭強(qiáng)笑、下領(lǐng)反射亢進(jìn),從而真性和假性延髓麻痹共存。病情進(jìn)展較快,多在1~2年內(nèi)因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。
4.原發(fā)性側(cè)索硬化臨床上罕見。多在中年以后發(fā)病,起病隱襲。常見首發(fā)癥狀為雙下肢對稱性僵硬乏力,行走呈剪刀步態(tài)。緩慢進(jìn)展,逐漸累及雙上肢。四肢肌張力呈痙攣性增高,腱反射亢進(jìn),病理反射陽性,一般無肌菱縮和肌束顫動,感覺無障礙，括約肌功能不受累。如雙側(cè)皮質(zhì)腦干束受損,可出現(xiàn)假性延髓麻痹表現(xiàn)。進(jìn)展慢,可存活較長時間。既往認(rèn)為MND是一種純運(yùn)動系統(tǒng)的疾病,沒有智能、感覺系統(tǒng)、錐體外系及自主神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)。但是,臨床觀察確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一小部分MND患者出現(xiàn)了運(yùn)動系統(tǒng)以外的表現(xiàn)，如癡呆、錐體外系癥狀感覺異常和膀胱直腸功能障礙等,少部分患者中還可出現(xiàn)眼外肌運(yùn)動障礙。習(xí)慣上,將伴有這些少見表現(xiàn)的MND稱為不典型MND。其確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚,可能MND患者伴有其他疾病,或者M(jìn)ND疾病累及其他系統(tǒng)。
[輔助檢查]
1.肌電圖有很高的診斷價值，呈典型的神經(jīng)源性損害。ALS患者往往在延髓、頸、胸與腰骶不同神經(jīng)節(jié)段所支配的肌肉出現(xiàn)進(jìn)行性失神經(jīng)支配和慢性神經(jīng)再生支配現(xiàn)象。主要表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下可見纖顫電位、正銳波,小力收縮時運(yùn)動單位時限增寬、波幅增大、多相波增加,大力收縮時募集相減少,呈單純相;運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)檢查可能出現(xiàn)復(fù)合肌肉動作電位(compoundmuscleacionpotential,CMAP)波幅減低,較少出現(xiàn)運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常,感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查多無異常。
2.腦脊液檢查腰穿壓力正?；蚱?腦脊液檢查正?；虻鞍子休p度增高,免疫球蛋白可能增高。
3.血液檢查血常規(guī)檢查正常。血清肌酸磷酸激酶活性正?；蛘咻p度增高而其同工酶不高。免疫功能檢查,包括細(xì)胞免疫和體液免疫均可能出現(xiàn)異常。
4.CT和MRI檢查脊髓變細(xì)(腰膨大和頸膨大處較明顯),余無特殊發(fā)現(xiàn)。
5.肌肉活檢可見神經(jīng)源性肌萎縮的病理改變。
[診斷]
根據(jù)中年以后隱襲起病,慢性進(jìn)行性加重的病程，臨床主要表現(xiàn)為上、下運(yùn)動神經(jīng)元損害所致肌無力、肌萎縮、肌束震顫、延髓麻痹及錐體束征的不同組合,無感覺障礙,肌電圖呈神經(jīng)源性損害,腦脊液正常,影像學(xué)無異常,一般不難作出臨床診斷。
世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟于1994年在西班牙首次提出該病的EIEscorial診斷標(biāo)準(zhǔn),2000年又發(fā)表此標(biāo)準(zhǔn)的修訂版，具體如下:
1.診斷ALS必須符合以下3點(diǎn)
(1)臨床、電生理或病理檢查顯示下運(yùn)動神經(jīng)元病變的證據(jù)。
(2)臨床檢查顯示上運(yùn)動神經(jīng)元病變的證據(jù)。
(3)病史或檢查顯示上述癥狀或體征在-個部位內(nèi)擴(kuò)展或者從一個部位擴(kuò)展到其他部位。
2.同時必須排除以下2點(diǎn)
(1)電生理或病理檢查提示患者有可能存在導(dǎo)致上下運(yùn)動神經(jīng)元病變的其他疾病。
(2)神經(jīng)影像學(xué)提示患者有可能存在導(dǎo)致上述臨床或電生理變化的其他疾病。
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