肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是運(yùn)動神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)最常見、且最嚴(yán)重的形式，其特征是既有脊髓前角細(xì)胞或腦干的下運(yùn)動神經(jīng)元(lower motor neuron，LMN)變性，又有大腦運(yùn)動皮層的上運(yùn)動神經(jīng)元(upper motor neuron，UMN)變性。通過El Escorial標(biāo)準(zhǔn)，ALS的診斷已標(biāo)準(zhǔn)化。
ALS起病時表現(xiàn)為局灶病變的征候，且向相鄰區(qū)域擴(kuò)展。最近的研究表明，從起病到第二個區(qū)域受累的時間間隔，是存活時間的重要預(yù)測指標(biāo)。從起病到第二個區(qū)域受累的時間間隔，與存活時間顯著相關(guān)；迅速擴(kuò)展(起病3個月內(nèi)累及2個區(qū)域)者，無1例存活超過5年。因此，在ALS患者，其LMN受累，從解剖部位上呈連續(xù)擴(kuò)展的模式。
目前認(rèn)為，原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)和進(jìn)行性肌萎縮(progressive muscular atrophy，PMA)是ALS的表型變異，兩者的預(yù)后均相對良好。脊肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是一種獨(dú)特的遺傳性疾病，與運(yùn)動神經(jīng)元存活(survival motor neuron，SMN)基因缺失有關(guān)，其起病年齡和預(yù)后不一(參見表3)。脊髓-延髓肌萎縮癥(spinobulbar muscular atrophy，SBMA)，也稱肯尼迪病(Kennedy disease)，是一種獨(dú)特的遺傳性病變，與雄激素受體基因上三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增有關(guān)，起病年齡不一，存活時間僅稍縮短。隨著時間推移，MND可進(jìn)一步分為ALS以及其他少見的形式，包括PLS、PMA、SMA、SBMA(表1)。
腦干或脊髓的LMN，通過其長的軸突支配許多肌纖維。這些運(yùn)動單位的大小不一，但其結(jié)構(gòu)相似。運(yùn)動神經(jīng)元一旦遭到損害，很難再生。其結(jié)果是，失神經(jīng)的肌纖維只能通過附近殘存運(yùn)動神經(jīng)元的軸突分支獲得再支配。隨著疾病的進(jìn)展，失神經(jīng)與神經(jīng)再支配之間的平衡，將轉(zhuǎn)向失神經(jīng)這一邊。該過程的時間將決定疾病的進(jìn)展。臨床上，LMN功能障礙的表現(xiàn)是肌肉無力和萎縮、束顫以及肌肉痛性痙攣。下運(yùn)動神經(jīng)元綜合征(lower motor neuron syndrome，LMNS)疾病譜很寬(表2)。
運(yùn)動神經(jīng)元的慢性病變形成一種疾病譜，包括致殘性和危及生命的疾病，例如ALS和兒童起病的SMA，但也有較良性、較緩慢進(jìn)展的疾病，包括SBMA和節(jié)段性SMA。在該組LMNS，臨床上只有LMN受累。很重要的是，在LMNS，須確定是脊髓前角細(xì)胞或腦干運(yùn)動核受累為主——下運(yùn)動神經(jīng)元病(lower motor neuron disease，LMND)，還是運(yùn)動軸突及其周圍的髓鞘受累為主——運(yùn)動神經(jīng)病(motor neuropathies)；前者例如PMA、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征(post-polio syndrome，PPS)；后者例如多灶運(yùn)動神經(jīng)病(multifocal motor neuropathy，MMN)。
LMND可分為遺傳型和散發(fā)型。疾病進(jìn)展速度不一。然而，與ALS相比，LMND的進(jìn)展緩慢，除SMA-I型和II型、SBMA以及嬰兒進(jìn)行性延髓麻痹(Fazio-Londe綜合征)等之外，很少出現(xiàn)因呼吸功能不全而致的死亡。
在MND患者幾項(xiàng)大的研究系列中，LMND罕見、且對其認(rèn)識的程度有限，僅占10％。有些LMND可能與ALS一樣呈快速進(jìn)展，有的只是最初快速進(jìn)展，隨后自發(fā)停止或持續(xù)性緩慢進(jìn)展。在有些疾病，以延髓體征為主，而有些則僅遠(yuǎn)端或近端肢體受累。有些疾病為遺傳性，部分患者可進(jìn)行基因檢測；而有些疾病則為散發(fā)性。
3.1 SMA
SMA是一種常染色體隱性遺傳神經(jīng)變性病，其特征是脊髓運(yùn)動神經(jīng)元變性、骨骼肌萎縮和全身無力；是SMN基因由于缺失、換位或變異而致純合子破壞所引起；大多為兒童發(fā)病(表3)。
3.2 肯尼迪病(SBMA)
是成人發(fā)病的MND，緩慢進(jìn)展的延髓和肢體肌肉無力為其特征。患者表現(xiàn)為面部、球部和肢體的肌肉無力和萎縮、感覺障礙以及內(nèi)分泌紊亂。延髓肌受累可能導(dǎo)致構(gòu)音障礙和吞咽困難。肢體肌肉無力和萎縮對稱或不對稱，近端或遠(yuǎn)端。也可能以下肢或上肢肌肉為主。常出現(xiàn)束顫，特別口周和舌?；颊叱３Ｓ?span>肌肉痛性痙攣和震顫(類似予特發(fā)性震顫)。其他常見的表現(xiàn)，包括深腱反射減弱或消失以及感覺缺失。還常有雄激素不敏感的征象，例如男子乳腺發(fā)育和生育能力下降。有學(xué)者根據(jù)就診時的癥狀，進(jìn)行的回顧性評估，結(jié)果見表4。
3.3 散發(fā)性LMND
鑒于新開發(fā)的、DNA證實(shí)的遺傳性LMND，以及根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(nerve conduction study，NCS)可鑒別MMN與LMND，這樣，以前報道的LMND就顯得過時了；因此，有必要更新LMND的分類。van den Berg-Vos RM等描述了49例散發(fā)性、成年起病的LMND患者的臨床和電生理特性。與以往的研究相比，所納入的患者，基于DNA測試陰性，且進(jìn)行了廣泛的NCS，未顯示傳導(dǎo)阻滯或其他脫髓鞘表現(xiàn)。此外，所有患者病程超過4年。這就排除大部分ALS患者。根據(jù)其研究結(jié)果，建議將散發(fā)成年起病的LMND患者，分為如下四類：①緩慢進(jìn)展性SMA；②遠(yuǎn)端SMA；③節(jié)段性遠(yuǎn)端SMA；④節(jié)段性近端SMA。
3.4 關(guān)于PMA的幾個問題
有關(guān)PMA的爭議始于其命名。PMA曾被稱為“進(jìn)行性脊肌萎縮癥”(progressive spinal muscular atrophy，PSMA)，且有些地方仍在使用。其他一些專家則認(rèn)為，“脊髓”一詞會與兒童和遺傳性疾病“SMA”相混淆。相反，PMA是一種成年起病的疾病，盡管發(fā)現(xiàn)有家族性病例，但幾乎都呈散發(fā)。更重要的爭論，恰恰就在概念方面。理論上講，PMA是LMND，可從臨床上得出診斷，且得到了尸檢的證實(shí)。在這方面，該病既不同于ALS，也不同于PLS。據(jù)估計，在所有成年起病的MND中，PMA和PLS各占5％左右。
診斷PMA所需的條件難以滿足，主要有以下幾個方面的原因：①最重要的不確定因素，是癥狀和體征的演變。有時，在出現(xiàn)癥狀質(zhì)數(shù)月內(nèi)，LMND的臨床證據(jù)會因?yàn)楹髞沓霈F(xiàn)的UMN體征而復(fù)雜化。更確切地說，診斷變?yōu)锳LS；②即使活著的時候未見UMN體征，但I(xiàn)臨床診斷為PMA的患者中，尸檢顯示50％-66％有皮質(zhì)脊髓束受累。同樣，實(shí)際診斷應(yīng)為ALS；③此外，那些看起來可能是PMA的患者，在其存活期，必須考慮與其他情況的鑒別診斷(參見表2、6)；④在純粹LMN或以LMN為主的疾病中，臨床上可出現(xiàn)SOD1基因突變患者的某些表現(xiàn)。SOD1突變引起的征候，絕大多數(shù)既有UMN、又有LMN損害的體征。但有時還是可見到PMA的臨床相；⑤SOD1突變不是家族性ALS的唯一原因。肌動蛋白基因突變，可導(dǎo)致LMN受累的、常染色體顯性遺傳綜合征，伴有喉麻痹是其獨(dú)特的表現(xiàn)；⑥在PMA，確定哪些患者實(shí)際上有UMN功能障礙，因此應(yīng)成為腦部影像學(xué)和電生理診斷方面的主題，但目前尚沒有一種是具有足夠的敏感性或特異性方法。
關(guān)于PMA作為診斷性疾病實(shí)體，盡管有很多爭論，但PMA還是應(yīng)視為MND臨床譜的亞型。目前，PMA定義為①散發(fā)性疾?。虎谄涮卣魇沁M(jìn)行性肌肉無力和萎縮——脊髓前角細(xì)胞變性所致；③成年起病。
如前所述，PMA的鑒別診斷除了遺傳性(SBMA、SMA I-III型、SMA-IV型——即成人SMA、通常30歲后發(fā)病)和散發(fā)性SMA之外，還包括如下：MMN；單肢肌萎縮(例如平山病)；放療后肌萎縮(甲狀腺癌和頸髓附近其他癌癥放療后)；緩慢進(jìn)展性上肢遠(yuǎn)端肌萎縮(其特征正如其命名所描述)；遺傳性運(yùn)動神經(jīng)病(腓骨肌萎縮癥的“神經(jīng)元型”，其特征是神經(jīng)傳導(dǎo)正常，有些表現(xiàn)為感覺運(yùn)動、有些為純運(yùn)動)；頸脊髓病(HIV感染可能導(dǎo)致雙上肢癱的征候)。
MMN是需要鑒別的重要疾病，因?yàn)槠漕A(yù)后良好、且可治療。MMN的特點(diǎn)是緩慢進(jìn)展的、非對稱性肢體無力，通常是上肢遠(yuǎn)端的肌肉。NCS顯示嵌壓部位之外存在運(yùn)動傳導(dǎo)阻滯(但也可見于其他炎性脫髓鞘神經(jīng)病，例如CIDP)，以及血清GM1神經(jīng)節(jié)苷脂抗體滴度升高。在大約1/3的MMN患者，從臂叢神經(jīng)T2加權(quán)MRI可觀察到信號強(qiáng)度增加；而CIDP和其他脫髓鞘性神經(jīng)病患者中也可觀察到這些異常，但LMND則不然。
包涵體肌炎(inclusion body myositis，IBM)由于其獨(dú)特的肌電圖特征，通常被誤認(rèn)為是ALS。無力的臨床模式應(yīng)該對該病有所提示，因此，進(jìn)行針電極肌電圖檢查時，應(yīng)仔細(xì)甄別。
NCS和針電極肌電圖的作用往往是直截了當(dāng)?shù)?。其目的在于?span>①證實(shí)臨床上受累區(qū)域的LMN變性；②尋找臨床上未受累區(qū)域LMN變性的電生理證據(jù)；③排除其他病理生理過程。肌電圖所見不具疾病特異性，但結(jié)合恰當(dāng)?shù)呐R床背景，則具有診斷價值(表5)。
總之，在臨床上，根據(jù)起病時肌肉萎縮和無力的分布，主要是不對稱或?qū)ΨQ、遠(yuǎn)端或近端、上肢或下肢，以及是否伴有延髓受累，可鑒別各種LMNS(表6)。DNA分析和NCS的結(jié)果，也有助于各種LMNS的鑒別(表6)。最近有研究顯示。在純LMNS患者，盡管GM1抗體陽性和存在傳導(dǎo)阻滯者比率很低，但70％以上對靜脈注射免疫球蛋白(IVlG)治療有效；因此建議，對于僅有LMN表現(xiàn)、不滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)，還是應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性地予以IVIG，以確定治療的反應(yīng)。
中華神經(jīng)科雜志 2013年6月第22卷第3期
作者：盧祖能（武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）
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