ASTRO丨腦轉(zhuǎn)移的放射治療指南（2022版）

肺癌腦轉(zhuǎn)移中國治療指南（2021年版）

2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)（為2016年登記資料）顯示[1]，我國肺癌的發(fā)病人數(shù)已經(jīng)達到了82.8萬，約占所有癌癥患者中的20.37%；死亡人數(shù)為65.7萬，約占27.22%。腦部是肺癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位之一，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移預(yù)后差，自然平均生存時間僅為1-2個月；不過隨著治療水平的提高，患者生存時間不斷延長。因此，腦轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療就成為肺癌全程管理中極其重要的一環(huán)。

基本情況

流行病學(xué)：以腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移為主，腦膜轉(zhuǎn)移少見，但預(yù)后更差。肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他惡性腫瘤高，約20-65%的患者會在病程中出現(xiàn)。SEER數(shù)據(jù)稱，非轉(zhuǎn)移性腺癌、鱗癌、大細胞癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險分別為11%、6%、12%。小細胞肺癌首診時發(fā)病率即為10%，存活2年以上患者發(fā)生率達60-80%。

臨床表現(xiàn)：1）顱內(nèi)壓增高：主要為頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫三大主征，以及伴隨其他神經(jīng)癥狀。2）局灶性癥狀和體征，轉(zhuǎn)移至不同部位而產(chǎn)生不同定位的癥狀和體征。

輔助檢查：頭顱磁共振成像（MRI）是首先；由于正常腦組織對18F-FDG呈高攝取，故FDG PET-CT對腦轉(zhuǎn)移瘤尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感。其他如頭顱CT，腰穿、腦脊液檢查(尤其腦膜轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白含量增高)，腫瘤標(biāo)志物，腦脊液基因檢測。

靶向治療

肺癌丨EGFR突變靶向治療系列研究匯總

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，EGFR靶點類型解析-20外顯子

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，針對ALK陽性的靶向治療

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，針對ROS1陽性的靶向治療

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，RET陽性靶向治療新突破

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，MET靶向治療新突破

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，KRAS突變靶向治療新突破

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，BRAF突變靶向治療新突破

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，針對HER2突變的靶向治療

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，NTRK融合靶向治療新突破

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，NRG1融合靶向治療

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，F(xiàn)GFR異常靶向治療新突破

放射治療-不可或缺

一、WBRT，WBRT是腦轉(zhuǎn)移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對顱內(nèi)亞臨床病灶有一定的控制作用，但受正常腦組織劑量限制，難以根治顱內(nèi)病變。主要適應(yīng)證如下：

1）NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療(SRS)失敗后的挽救治療；

2）＞3個病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；

3）NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；

4）廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行WBRT；SCLC腦轉(zhuǎn)移首選WBRT，主要是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高；SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，可慎重再次選擇WBRT。

二、SRT，腦轉(zhuǎn)移 SRT 治療包括 SRS、分次立體定向放射治療（FSRT）、大分割立體定向放射治療（HSRT）。主要適應(yīng)癥如下：

1）單發(fā)直徑 4-5 cm 以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC 除外）的初程治療；

2）≤4 個轉(zhuǎn)移灶的初程治療；

3）WBRT失敗后的挽救治療；

4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療(顱內(nèi)腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術(shù)后極易復(fù)發(fā))；

5）既往接受 SRS 治療的患者療效持續(xù)時間超 6 個月，且影像學(xué)認為腫瘤復(fù)發(fā)而非壞死，可考慮再次SRS；局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶，可在 WBRT 基礎(chǔ)上局部加量。

6）對于1-4個病灶的腦轉(zhuǎn)移瘤，單純SRT比單純WBRT有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認知功能；5-10個病灶，可以有條件的推薦SRT。

三、同步加量放療，對不適合SRT但預(yù)期生存時間仍較長的患者，可采用WBRT 聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶同步加量的調(diào)強放療技術(shù)（IMRT）。

外科手術(shù)治療

手術(shù)可全部切除腦轉(zhuǎn)移瘤，迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，消除轉(zhuǎn)移灶對周圍腦組織的刺激。還可以獲得腫瘤組織，明確病理診斷。另外，手術(shù)能通過切除全部腫瘤達到局部治愈。

適應(yīng)癥：腦轉(zhuǎn)移患者均為晚期，手術(shù)應(yīng)謹慎。

1）腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者，適合外科手術(shù)切除。雖為單發(fā)，但對放化療敏感的病理類型，如 SCLC等可不首選手術(shù)。但當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤和/或水腫體積大、顱內(nèi)壓失代償、腫瘤卒中等危及生命的情況，應(yīng)急診手術(shù)，為下一步治療爭取機會。

2）多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)治療目前尚存爭議。一般認為，腫瘤數(shù)目 ≤3 個、若手術(shù)能完全切除，則能獲得滿意療效；＞3個，首選WBRT/SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命時應(yīng)急診手術(shù)。

3）腫瘤大?。?span style="color: rgb(51, 51, 51);font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif;font-style: normal;font-variant-ligatures: normal;font-variant-caps: normal;font-weight: 400;letter-spacing: normal;orphans: 2;text-align: justify;text-indent: 0px;text-transform: none;widows: 2;word-spacing: 0px;-webkit-text-stroke-width: 0px;text-decoration-thickness: initial;text-decoration-style: initial;text-decoration-color: initial;float: none;display: inline !important;">腫瘤最大徑＞3cm，一般不適合放療，宜選擇手術(shù)；＜5 mm，尤其位于深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內(nèi)科治療；1-3 cm，則綜合評估。

4）對于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤，原則上不首選外科手術(shù)。

化學(xué)治療

由于血腦屏障的存在，顱內(nèi)病灶化療反應(yīng)率低，化療的療效常不理想。目前，用于臨床的化療藥物主要為培美曲塞、替莫唑胺等。

NSCLC

GFPC07-01研究：納入初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的順鉑聯(lián)合培美曲塞方案化療6個周期，化療結(jié)束或者腦轉(zhuǎn)移進展時進行WBRT，腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率（overall response rate, ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個月。

替莫唑胺單藥

一項II期研究[2]：納入30名既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，接受替莫唑胺（150mg/m2 d1-5 q4w，如果沒有觀察到3/4級血液毒性，增加至200mg）。ORR為10%，其中2名完全緩解，疾病穩(wěn)定為10%。

替莫唑胺聯(lián)合WBRT

GLOT-GFPC研究（II期）[3]：50例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受替莫唑胺（200mg/m2 d1-5 q4w）+順鉑（75mg/m2 d1），最多6周期，然后序貫WBRT。ORR為16%，PFS為2.3個月，OS為5個月。

一項II期研究[4]：27名乳腺癌和非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受WBRT（30Gy）同步替莫唑胺（75mg/m2 d1-10）；隨后給予替莫唑胺（75mg/m2 d1-21 q4w），最多12個周期。ORR為48.1%，PFS為6個月，OS為8.8個月。

SCLC

化療是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線全身化療方案，對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶也有一定的療效。有研究顯示，伊立替康聯(lián)合卡鉑化療的顱內(nèi)ORR(治療應(yīng)答率)為65％，依托泊苷聯(lián)合順鉑化療的顱內(nèi)ORR為37％。因此，對于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者來說，可以優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進展時再考慮WBRT。

抗血管治療

一項納入17項研究的回顧性探索性分析顯示[5]，腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、腎癌、結(jié)直腸癌）接受貝伐珠單抗治療后的顱內(nèi)出血發(fā)病率為0.8%-3.3%，且與對照組無顯著差異，這表明貝伐珠單抗并未增加腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險。

另一項針對伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的系統(tǒng)文獻綜述也發(fā)現(xiàn)[6]，未治或經(jīng)治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗等抗VEGF靶向藥物治療后，顱內(nèi)出血風(fēng)險未顯著增加。

BRAIN研究[7]：一項前瞻性非對照II期臨床試驗，在91例無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者中分析了貝伐珠單抗治療的效果及安全性。67例患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇一線治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗方案一線治療患者的中位PFS為6.7個月（95%CI:5.7-7.1），中位OS為16.0個月，ORR為62.7%。一線治療相關(guān)不良反應(yīng)均可控。

免疫治療

因絕大多數(shù)肺癌免疫治療的前瞻性臨床研究均排除了腦轉(zhuǎn)移患者，目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究多為回顧性分析，這些研究均顯示了療效。

肺癌丨K藥聯(lián)合治療，腦/肝轉(zhuǎn)移患者是否可以獲益？

對癥治療

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者常伴有顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內(nèi)高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內(nèi)壓，可選擇的藥物包括甘露醇（20% ）、甘油果糖和呋塞米。糖皮質(zhì)激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量，但不改善預(yù)后。

預(yù) 后

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為7.0個月，在DS-GPA中，0-1分、1.5-2分、2.5-3分和3.5-4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個月。

參考文獻

[1]Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. DOI: 10.1016/j.jncc.2022.02.002.

[2]Giorgio CG, Giuffrida D, Pappalardo A, et al. Oral temozolomide in heavily pre-treated brain metastases from non-small cell lung cancer: phase II study. Lung Cancer. 2005 Nov;50(2):247-54. doi: 10.1016/j.lungcan.2005.05.026.

[3]Cortot AB, Gerinière L, Robinet G, et al. Phase II trial of temozolomide and cisplatin followed by whole brain radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with brain metastases: a GLOT-GFPC study. Ann Oncol. 2006 Sep;17(9):1412-7. doi: 10.1093/annonc/mdl146.

[4]Addeo R, De Rosa C, Faiola V,et al. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases. Cancer. 2008 Nov 1;113(9):2524-31. doi: 10.1002/cncr.23859.

[5]Besse B, Lasserre SF,Compton P, et al. Bevacizumab safety in patients with central nervous systemmetastases. Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):269-78. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2439.

[6]Sandler A, Hirsh V, ReckM, et al. An evidence-based review of the incidence of CNS bleeding with anti-VEGFtherapy in non-small cell lung cancer patients with brain metastases. LungCancer. 2012 Oct;78(1):1-7. doi: 10.1016/j.lungcan.2012.07.004.

[7]Besse B, Le Moulec S,Mazières J, et al. Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell LungCancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized,Phase II Study. Clin Cancer Res. 2015 Apr 15;21(8):1896-903. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2082.

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ASTRO丨腦轉(zhuǎn)移的放射治療指南（2022版）

GLOT-GFPC研究（II期）[3]：50例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受替莫唑胺（200mg/m2 d1-5 q4w）+順鉑（75mg/m2 d1），最多6周期，然后序貫WBRT。ORR為16%，PFS為2.3個月，OS為5個月。

GLOT-GFPC研究（II期）[3]：50例非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，接受替莫唑胺（200mg/m2 d1-5 q4w）+順鉑（75mg/m2 d1），最多6周期，然后序貫WBRT。ORR為16%，PFS為2.3個月，OS為5個月。