腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位之一，約10%初診的晚期肺癌患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，30%-50%的晚期肺癌患者最終會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移后對患者的生活質(zhì)量及生存預(yù)后都有著巨大影響。于此簡單匯總肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療。
一、整體治療框架
（參考肺癌指南）
1.NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的治療
2.SCLC 腦轉(zhuǎn)移的治療
二、各種治療方式介紹
1.分子靶向治療
? EGFR突變型肺癌腦轉(zhuǎn)移
針對EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移肺癌患者，透腦性比較好的靶藥就是AD9291和AZD3759.
（1）AZD9291的腦轉(zhuǎn)移治療效果。（目前我司在開展國產(chǎn)9291的招募）
在2017ASCO中公布的AURA3研究中，osimetinib（9291）以80mg治療的腦轉(zhuǎn)移有效率為70%。而對比組化療僅有31%。
使用9291中樞病灶的PFS為11.7個(gè)月，化療組只有5.6個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移患者整體（包含顱內(nèi)顱外）PFS為8.5個(gè)月，化療組僅有4.2個(gè)月。
（2）AZD3759的腦轉(zhuǎn)移治療效果（目前我司在開展該藥的臨床試驗(yàn)。）
同樣在2017年ASCO上匯報(bào)了BOOLM研究I期亞組數(shù)據(jù)。采用AZD3759不同梯度治療EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移患者。
結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移及腦膜轉(zhuǎn)移的患者整體有效率為65%。疾病控制率為90%。
（3）TKI與放療（小編對此也無定論，簡單表述）
關(guān)于 EGFR-TKIs 聯(lián)合 WBRT 或 SRT 是否可獲益、毒性能否耐受，目前的前瞻性研究結(jié)論不甚一致，可能與入組人群選擇與治療方案不同有關(guān)，建議結(jié)合基因表達(dá)狀態(tài)、組織學(xué)和臨床數(shù)據(jù)（體能狀態(tài)評(píng)分、胸部和其他顱外轉(zhuǎn)移病灶情況和腦轉(zhuǎn)移數(shù)目等）區(qū)分獲益人群，并選擇合適時(shí)機(jī)進(jìn)行聯(lián)合治療。
在臨床的醫(yī)療實(shí)踐中，部分初治 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者服用 EGFR-TKIs 后原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶同時(shí)得到緩解，對這樣的患者還應(yīng)擇期適時(shí)進(jìn)行 SRT 或 WBRT。一般腦轉(zhuǎn)移瘤體積越小的患者，采用 SRS 能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。
? ALK 融合肺癌腦轉(zhuǎn)移
兩種TKI靶藥可以使用：艾樂替尼和勞拉替尼。
（1）艾樂替尼的腦轉(zhuǎn)移治療效果
在初治ALK陽性的腦轉(zhuǎn)移肺癌患者中，艾拉替尼與克唑替尼相比，中樞病灶的有效率為81%：50%。PFS分別為 未得到（9.2+）：7.4個(gè)月。
（2）勞拉替尼的腦轉(zhuǎn)移治療效果
勞拉替尼一直是ALK肺癌患者后線的保底藥物。采用勞拉替尼治療既往至少受過一種TKI靶藥治療的腦轉(zhuǎn)移肺癌患者，顱內(nèi)病灶有效率為48.1%。牛氣！
? 抗血管生成靶藥
在貝斯（Besse）等發(fā)表的BRAIN研究中，采用貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療無癥狀腦轉(zhuǎn)移的非鱗型NSCLC的前瞻性Ⅱ期研究。該研究納入伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的Ⅳ期非鱗型NSCLC、ECOG評(píng)分0~1分、無咯血史、未經(jīng)抗凝治療、病理中無鱗癌成分混雜的患者。其中67例為一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇卡鉑方案化療（B＋CP：貝伐珠單抗15 mg/kg、q3w；紫杉醇200 mg/m2、q3w，卡鉑AUC＝6、q3w；最多不超過6周期），24例為二線接受貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療（B＋E：貝伐珠單抗15 mg/kg、q3w；厄洛替尼 150 mg/d）。主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)PFS，次要終點(diǎn)為ORR、OS和安全性。結(jié)果顯示，一線B＋CP組和二線B＋E組6個(gè)月時(shí)PFS率分別為56.5%和58.0%，中位PFS期分別為6.7個(gè)月和6.3個(gè)月；中位OS期分別為16.0個(gè)月和12.0個(gè)月；總ORR分別為62.7%和12.5%，顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移灶ORR分別為61.2%和20.8%，顱外病灶ORR分別為64.2%和12.5%。從安全性角度看，≥3級(jí)的不良事件發(fā)生率低，人們所關(guān)注的顱內(nèi)出血發(fā)生率在B＋CP組為1.5%，B＋E組為0。上述結(jié)果進(jìn)一步表明，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗型NSCLC患者療效良好，安全性可接受。遺憾地是，受當(dāng)時(shí)研究入組條件所限，二線B＋E組并未根據(jù)表皮生長因子受體（EGFR）突變狀況篩選適合EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的患者，這可能會(huì)降低二線B＋E組的療效。無論如何，該前瞻性研究顯示，貝伐珠單抗可能透過血腦屏障，是伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移晚期非鱗型NSCLC患者的一種新選擇。
此外，貝伐單抗還有一個(gè)妙用，就是對于具有腦水腫或放射性腦壞死的肺癌患者是可以嘗試的。貝伐珠單抗可改善瘤周水腫，減小放射外科治療后腦壞死灶面積。在多項(xiàng)小型試驗(yàn)及個(gè)案中都有展示。
2. 手術(shù)治療
（1）手術(shù)切除選擇：腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合手術(shù)切除需考慮腫瘤個(gè)數(shù)、大小和部位、組織學(xué)類型、患者的全身狀況等，以上因素要單獨(dú)考量，但手術(shù)選擇還應(yīng)整合所有因素、綜合權(quán)衡。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移的患者都是晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎。
（2）單發(fā)病灶立體定向及手術(shù)選擇：對于NSCLC單發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，SRS和S均是重要和核心治療手段，那究竟是選擇手術(shù)切除還是SRS治療呢？目前可以參照以下原則來進(jìn)行臨床選擇選擇手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)：A,手術(shù)可切除的病灶;B,腫瘤體積較大，產(chǎn)生較大的反應(yīng)以及明顯的顱內(nèi)水腫，手術(shù)可能能夠有效且及時(shí)緩解癥狀；C,小腦內(nèi)較大的轉(zhuǎn)移灶（直徑大于2厘米）；D，不適合或者有糖皮質(zhì)激素禁忌癥的情況。而當(dāng)腦腫瘤病灶直徑不超過3厘米，且邊緣清晰，形狀規(guī)則或者手術(shù)無法切除的病灶，比如腦干或者基底節(jié)腫瘤等情況則應(yīng)優(yōu)先考慮SRS治療。
3. 放射治療
（1）WBRT（全腦放療）
適應(yīng)證
1）NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科治療（SRS）失敗后的挽救治療；
2）多于 3 個(gè)病灶的 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的初始治療，聯(lián)合 SRS 局部加量；
3）NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；
4）對廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用 WBRT 與椎管內(nèi)化療，對有脊膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；
5）廣泛期 SCLC 伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉(zhuǎn)移病灶多少，均可行 WBRT，SCLC 發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí) WBRT 通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率高；
6）SCLC 患者之前接受過腦預(yù)防照射（PCI）者，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可慎重再次選擇 WBRT。
（2）SRT（立體定向放療）
適應(yīng)證
1）單發(fā)直徑 4~5 cm 以下的轉(zhuǎn)移瘤（SCLC 除外）的初程治療；
2）≤ 4 個(gè)轉(zhuǎn)移灶的初程治療；
3）WBRT 失敗后的挽救治療；
4）顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；
5）既往接受 SRS 治療的患者療效持續(xù)時(shí)間超過 6 個(gè)月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是壞死，可再次考慮 SRS；
6）局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶 WBRT 基礎(chǔ)上的局部加量治療。
4 內(nèi)科治療
（1）NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的化療
培美曲塞是非鱗癌 NSCLC 患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類對 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶也有控制作用，化療組總生存（OS）明顯長于自然生存時(shí)間。培美曲塞可成為 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者一個(gè)有效的治療選擇。
替莫唑胺對于控制 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。對于既往接受過 WBRT 或全身化療的 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，可應(yīng)用替莫唑胺以提高 DCR、延長生存時(shí)間。替莫唑胺（或聯(lián)合其他化療藥物）與 WBRT 序貫或同步應(yīng)用，尤其是同步應(yīng)用，可提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的 DCR，為 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者提供新的治療方法。但尚需大規(guī)模的 III 期研究進(jìn)一步證實(shí)。
（2）SCLC 腦轉(zhuǎn)移的化療
含鉑的足葉乙甙或伊立替康二藥方案是 SCLC 的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。建議對于廣泛期 SCLC 伴有無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療采用全身化療，在全身化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展時(shí)再考慮 WBRT。
已經(jīng)有小樣本研究顯示，替尼泊苷和拓?fù)涮婵翟?SCLC 腦轉(zhuǎn)移治療中具有一定的療效和良好的安全性，可作為 SCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。
2018年ASCO上，采用替莫唑胺聯(lián)合奧拉帕尼治療經(jīng)治小細(xì)胞肺癌患者，有效率達(dá)到41.4%。
（3）鞘內(nèi)注射
鞘內(nèi)注射常用的化療藥物包括：甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內(nèi)注射化療藥物同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素可減輕化療藥物的神經(jīng)毒性，緩解癥狀。鞘內(nèi)化療是 NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移的重要治療手段，對于腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，目前尚無明確支持證據(jù)。
5.免疫治療
免疫治療目前對于腦轉(zhuǎn)移的研究并不多，之前小編匯總過幾篇真實(shí)世界的回顧性數(shù)據(jù)顯示，免疫治療對顱內(nèi)療效與顱外相當(dāng)或稍差于。而放療確實(shí)可以增加免疫治療的有效性，不過目前不良AE的妥善處理仍是此種聯(lián)合的短板。
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