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中國醫(yī)師協會腫瘤醫(yī)師分會, 中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會. 肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(3):269-281. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.
中國醫(yī)師協會腫瘤醫(yī)師分會 中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會
通信作者：石遠凱，國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室 100021，Email：syuankai@cicams.ac.cn
【摘要】 肺癌患者腦轉移發(fā)生率高、預后差、自然生存時間短。近年來，隨著外科手術、放射治療和內科治療水平的不斷提高，肺癌腦轉移患者的治療選擇越來越多，生存時間得以延長。為了及時反映國內外肺癌腦轉移治療的新進展，進一步提高肺癌腦轉移患者的規(guī)范化治療水平，中國醫(yī)師協會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會組織專家編寫了《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》，以供臨床醫(yī)師參考。
【主題詞】 肺腫瘤；腦轉移；治療；規(guī)范
基金項目：重大新藥創(chuàng)制科技重大專項（2017ZX09304015）；中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-001）
DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009
原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是中國最常見的惡性腫瘤之一，根據國家癌癥中心2019年發(fā)布的統計數據，2015年中國新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位；2015年中國肺癌死亡病例約為63.1萬例，死亡率為45.87/10萬，位于惡性腫瘤死亡率的第1位。肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部，肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅為1～2個月。外科手術、放射治療技術和內科治療的迅速發(fā)展為肺癌腦轉移患者提供了越來越多的治療選擇，中國Ⅳ期原發(fā)性肺癌的治療水平在不斷提高，改善了肺癌腦轉移患者的生活質量、延長了生存時間。為了進一步規(guī)范我國肺癌腦轉移患者的治療，中國醫(yī)師協會腫瘤醫(yī)師分會和中國醫(yī)療保健國際交流促進會腫瘤內科分會組織全國專家在《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）》的基礎上，編寫了《肺癌腦轉移中國治療指南（2021年版）》。
一、流行病學特點
腦轉移性腫瘤包括腦實質轉移和腦膜轉移。腦實質轉移瘤最常見的發(fā)生部位為大腦半球，其次為小腦和腦干。腦膜轉移較腦實質轉移少見，但預后更差。近年來，隨著肺癌發(fā)病率的上升，診療技術不斷發(fā)展，使患者生存時間延長，肺癌腦轉移的發(fā)生和診斷率也逐年升高。肺癌腦轉移發(fā)生率明顯高于黑色素瘤、乳腺癌、腎癌和結直腸癌，20%～65%的肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型。各組織學類型肺癌腦轉移的發(fā)生率存在差異，美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和最終結果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）數據庫的一項長期隨訪結果顯示，在非轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，肺腺癌、鱗癌和大細胞癌發(fā)生腦轉移的風險分別為11%、6%和12%。小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者首次就診時腦轉移的發(fā)生率為10%，診療過程中為40%～50%，生存2年以上的患者腦轉移達60%～80%，是影響SCLC患者生存和生活質量的重要因素之一。
二、 臨床表現
肺癌腦實質內轉移和腦膜轉移臨床表現有其共性，又各有特點。
（一）腦實質轉移
腦實質轉移瘤的臨床表現主要包括共性的顱內壓增高、特異性的局灶性癥狀和體征。
1. 顱內壓增高：顱內壓增高的癥狀和體征主要表現為頭痛、嘔吐和視神經乳頭水腫。除這3個主要癥狀外，還可出現復視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙、二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高等征象。癥狀常常呈進行性加重，當轉移瘤囊性變或瘤內卒中時可出現急性顱內壓增高癥狀。
2. 局灶性癥狀和體征：大腦半球功能區(qū)附近的轉移瘤早期可出現局部刺激癥狀，晚期則出現神經功能破壞性癥狀，且不同部位腫瘤可產生不同的定位癥狀和體征，包括：（1）精神癥狀：常見于額葉腫瘤，可表現為性情改變、反應遲鈍、癡呆等；（2）癲癇發(fā)作：額葉腫瘤較多見，其次為顳葉、頂葉腫瘤?？蔀槿黻嚁佇源蟀l(fā)作或局限性發(fā)作；（3）感覺障礙：為頂葉轉移瘤的常見癥狀，表現為兩點辨別覺、實體覺和對側肢體的位置覺障礙；（4）運動障礙：表現為腫瘤對側肢體或肌力減弱或完全性上運動神經元癱瘓；（5）失語癥：見于優(yōu)勢大腦半球語言中樞區(qū)轉移瘤，可表現為運動性失語、感覺性失語、混合性失語和命名性失語等；（6）視野損害：枕葉和頂葉、顳葉深部腫瘤因累及視輻射，而引起對側同象限性視野缺損或對側同向性偏盲。
丘腦轉移瘤可產生丘腦綜合征，主要表現為：對側的感覺缺失和（或）刺激癥狀，對側不自主運動，并可有情感和記憶障礙。
小腦轉移瘤的臨床表現：（1）小腦半球腫瘤：可出現爆破性語言、眼球震顫、患側肢體協調動作障礙、同側肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側傾倒等；（2）小腦蚓部腫瘤：主要表現為步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時向后傾倒；（3）腫瘤阻塞第四腦室的早期即出現腦積水和顱內壓增高表現。
腦干轉移瘤大都出現交叉性癱瘓，即病灶側腦神經周圍性癱瘓和對側肢體中樞性癱瘓和感覺障礙。根據受損腦神經可定位轉移瘤的位置，如第Ⅲ對腦神經麻痹則腫瘤位于中腦；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ對腦神經麻痹則腫瘤位居腦橋；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ對腦神經麻痹則腫瘤侵犯延髓。
（二）腦膜轉移
腦膜轉移患者的臨床表現常因腫瘤細胞侵犯部位不同而復雜多樣，缺乏特異性，有時很難與腦實質轉移引起的癥狀和治療原發(fā)腫瘤出現的毒副反應相鑒別；部分患者因頸肩部疼痛進行性加重而被確診為腦膜轉移。
腦膜轉移的主要臨床表現有：（1）腦實質受累和腦膜刺激表現：頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認知障礙、癲癇發(fā)作和肢體活動障礙等；（2）顱神經受累表現：常見的受累腦神經有視神經、動眼神經、滑車神經、外展神經、面神經、聽神經等，表現為視力下降、復視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等；（3）顱內壓增高表現（頭痛、嘔吐、視神經乳頭水腫）和腦積水壓迫腦組織引起的進行性腦功能障礙表現（智力障礙、步行障礙、尿失禁）等；（4）如同時伴有脊膜播散則還可出現脊髓和脊神經根刺激表現，這些也有助于腦膜轉移的診斷，如神經根性疼痛、節(jié)段性感覺缺損、肢體麻木、感覺性共濟失調、腱反射減弱或消失、括約肌功能障礙等。
三、 輔助檢查
1.頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）：頭顱平掃MRI典型腦轉移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病灶周圍水腫，增強掃描后可見較明顯強化。增強MRI對微小病灶、水腫和腦膜轉移較增強CT敏感，在肺癌腦轉移的診斷、療效評價和治療后隨訪中均具有重要作用，應作為首選的影像學檢查方法。
2. 頭顱計算機斷層掃描（computed tomography, CT）：CT平掃時腦轉移瘤多表現為等密度或低密度，少數為高密度灶。典型腦轉移瘤在增強CT上強化明顯，周圍可見水腫。CT對于肺癌腦轉移的診斷、療效評價和治療后隨訪具有重要意義，有頭顱MRI檢查禁忌證的患者應行CT檢查。
3.正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET-CT）：PET-CT能夠評價腫瘤和正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時可尋找原發(fā)腫瘤。由于正常腦組織對18F-脫氧葡萄（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG，簡稱為FDG）呈高攝取，故FDG PET-CT對腦轉移瘤、尤其是小的腦轉移灶不敏感，應結合頭顱MRI或增強CT掃描增加檢出率。
4. 腰椎穿刺和腦脊液檢查：腰椎穿刺可測量腦脊液壓力、收集腦脊液并進行腦脊液常規(guī)、生化和細胞病理學檢查，腦轉移尤其是腦膜轉移的患者可出現腦脊液壓力增高、蛋白含量增高，如細胞學檢查發(fā)現腫瘤細胞可明確診斷。
5. 血清腫瘤標志物：肺癌相關的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、細胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment, CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）等，SCLC具有神經內分泌特征，可有促胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide, ProGRP）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinaseBB, CK-BB）以及嗜鉻蛋白A（chromograninA, CgA） 等異常升高。上述肺癌相關的血清腫瘤標志物可作為監(jiān)測療效和病情變化的輔助指標。
6. 分子病理檢測：對于腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在進行病理診斷的同時常規(guī)進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因和ROS1融合基因檢測。如有必要可進行轉染時發(fā)生重排（rearranged during transfection, RET）融合基因、鼠類肉瘤病毒癌基因（kisten ratsarcoma riral oncogene homolog， KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B， BRAF）基因V600E突變、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2， HER-2）基因突變、神經營養(yǎng)型受體酪氨酸激酶（neurotrophic receptor kinase, NTRK）融合基因、間質上皮轉化（mesenchymal to epithelial transition, MET）基因擴增及MET基因14號外顯子跳躍缺失突變等分子檢測。腦脊液標本經細胞病理學診斷后，如發(fā)現腫瘤細胞，可以應用腦脊液標本中腫瘤細胞和（或）無細胞腦脊液上清作為基因檢測的標本。
四、治療
（一）治療原則
肺癌腦轉移患者的治療應該在全身治療的基礎上進行針對腦轉移的治療，包括外科手術、全腦放療（whole brain radiotherapy, WBRT）、立體定向放療（stereotactic radiotherapy, SRT）、內科治療在內的多學科綜合治療，其目的是治療轉移病灶、改善患者癥狀和生活質量，最大程度地延長患者的生存時間。
1. NSCLC患者腦轉移的治療：對于無癥狀的NSCLC腦轉移患者，可先行全身治療：（1）EGFR基因敏感突變陽性的患者優(yōu)先推薦第三代和第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療，如奧希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等；ALK融合基因陽性的患者優(yōu)先推薦第二代間變性淋巴瘤激酶融合基因酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）治療，如阿來替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，第一代ALK-TKIs作為可選方案，如克唑替尼；ROS1融合基因陽性患者推薦ROS1酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼治療。（2）EGFR基因敏感突變陰性、ALK融合基因陰性、ROS1融合基因陰性，或上述驅動基因表達狀況未知并伴有腦轉移的患者，參考《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南(2021年版)》。
對于有癥狀腦轉移而顱外病灶穩(wěn)定的NSCLC患者，應積極進行局部治療。如腦轉移瘤數目≤3個，可采用以下治療方案：（1）手術切除腦轉移瘤；（2）SRT；（3）SRT聯合WBRT。如腦轉移瘤數目＞3個，可行WBRT或SRT。
2. SCLC患者腦轉移的治療：對于初治無癥狀的SCLC腦轉移患者，可先行全身化療后再行WBRT；對于有癥狀的SCLC腦轉移患者，應積極行WBRT，預期生存時間＞4個月的患者，可采用序貫SRT或同步加量的調強放療對腦轉移灶進行更高劑量的治療。之前接受過全腦預防照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）等WBRT的復發(fā)患者，再次進行WBRT時要謹慎評估，或建議對復發(fā)病灶進行SRT治療。
（二）外科手術治療
與內科治療和放療相比，外科手術具有如下優(yōu)點：（1）全部切除轉移瘤可以迅速緩解顱內高壓癥狀，消除轉移灶對周圍腦組織的刺激；（2）獲得腫瘤組織，從而明確病理診斷；（3）外科手術能通過切除全部腫瘤達到局部治愈。
1. 外科手術適應證：（1）活檢術：明確組織病理和分子病理診斷，以指導下一步治療。①肺原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā)灶明確但取材困難；②肺原發(fā)灶病理明確，但腦部病變不典型或難于診斷；③明確是腫瘤壞死或復發(fā)，評估前期放療或內科治療效果。（2）手術切除：腦轉移瘤患者是否適合外科手術切除需考慮腫瘤個數、腫瘤大小、腫瘤部位、組織學類型、患者全身狀況等，以上因素要單獨評估，但手術選擇還應整合所有因素，綜合權衡。值得注意的是，腦轉移的患者均為晚期，手術選擇應該謹慎。①腦內單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫占位效應重或導致腦積水的患者適合外科手術切除。雖為單發(fā)，但對放、化療敏感的病理類型，如SCLC等可不首選手術，但下列情況除外：轉移瘤和（或）水腫體積大、顱內壓失代償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者應急診手術，為下一步放療或內科治療爭取時間和空間。②多發(fā)腦轉移瘤外科手術治療目前尚有爭議，但一般認為：若腫瘤數目≤3個，且手術能完全切除，則與單發(fā)腦轉移瘤患者同樣也能獲得滿意的治療效果。＞3個腦轉移病灶的治療應首選WBRT或SRT，但如果出現腫瘤卒中、梗阻性腦積水等危及生命的癥狀和特征時，也應行手術減壓。③腫瘤大小：腫瘤最大徑＞3 cm者，一般不適合放射治療，宜首選手術；腫瘤最大徑＜5 mm，尤其位于腦深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或內科治療；如腫瘤最大徑為1～3 cm，則根據患者全身狀況、手術風險等綜合評估，再決定首選手術還是其他治療。④腫瘤部位：盡管目前借助神經導航、術中功能定位等技術，神經外科醫(yī)師的技術可以到達顱內任何一個部位，但腦深部或功能區(qū)轉移瘤手術的致殘率總體上較淺表或非功能區(qū)的手術致殘率高。因此，對位于腦干、丘腦、基底節(jié)的腦轉移瘤，原則上不首選外科手術。
2. 外科手術方法：（1）手術輔助技術：目前，多模態(tài)神經影像技術、神經導航、術中超聲以及術中電生理監(jiān)測等輔助措施能最大限度地減少手術副損傷，對功能區(qū)轉移瘤手術十分重要。（2）手術入路：①大腦皮質下轉移瘤：經皮質入路，環(huán)形切開腫瘤表面薄層腦組織，全切腫瘤。但如腫瘤位居功能區(qū)，則嚴禁此術式，應在腫瘤表面皮質或腦溝進行縱向切口，先瘤內分塊切除，再全切腫瘤，盡量減少對瘤周腦組織的損傷。②位于腦溝兩側或腦溝深部的轉移瘤：經腦溝入路，分開腦溝，在其側面或底部切除腫瘤。③腦白質深部轉移瘤，可經皮質或經腦溝入路切除。④島葉轉移瘤則分開側裂切除腫瘤。⑤中線部位轉移瘤最好經縱裂入路切除。⑥腦室腫瘤則可經胼胝體或皮層入路切除。⑦小腦轉移瘤切除則以最短的經小腦實質徑路為佳。（3）對于腦膜轉移的患者，可植入Ommaya儲液囊行腦室內化療，對合并交通性腦積水的患者，可行腦室-腹腔分流術以降低顱內壓、緩解癥狀，但腦室-腹腔分流術可能增加腫瘤腹腔轉移的機會。（4）復發(fā)腦轉移瘤的再次手術：腦轉移瘤術后復發(fā)有兩種情況：手術殘留、腫瘤在原位復發(fā)和原發(fā)部位以外的新發(fā)腦轉移瘤，如經腫瘤個數、全身狀況等因素整體評估適合手術，則再次手術切除也能夠改善患者的生活質量和預后。
（三）放射治療
1. WBRT： WBRT是腦轉移瘤的主要局部治療手段之一，可以緩解肺癌腦轉移患者的神經系統癥狀、改善腫瘤局部控制情況。WBRT對顱內亞臨床病灶有一定的控制作用，但因其受正常腦組織的劑量限制，難以根治顱內病變，約1/3腦轉移患者WBRT后顱內病變未控，50%腦轉移患者死于顱內病變進展。WBRT僅可延遲0.5～1年顱內新發(fā)病灶的出現，甚至有的患者在WBRT過程中又出現新的顱內轉移灶。在SRT和內科治療等迅速發(fā)展的今天，很多NSCLC腦轉移患者生存時間明顯延長，腦轉移進展時間延遲，即使對于多發(fā)性腦轉移瘤的患者，約50%亦可避免接受WBRT。因此，對于就醫(yī)條件許可、隨診方便的NSCLC腦轉移患者，應盡可能推遲WBRT，留待作為挽救治療手段。WBRT的適應證包括：（1）NSCLC腦轉移患者立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）失敗后的挽救治療；（2）＞3個病灶的NSCLC腦轉移患者的初始治療，聯合SRS局部加量；（3）NSCLC腦轉移患者顱內轉移灶切除術后的輔助治療；（4）對廣泛腦膜轉移的肺癌患者綜合應用WBRT與椎管內化療，對有脊膜轉移的肺癌患者可行全腦全脊髓放療；（5）廣泛期SCLC伴有腦轉移的患者，無論是否有癥狀，也無論轉移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者發(fā)生腦轉移時WBRT通常是首選治療手段，主要原因是多發(fā)腦轉移的發(fā)生概率高；（6）SCLC患者既往接受過PCI治療，之后出現多發(fā)腦轉移時，可慎重再次選擇WBRT。
目前總體認為，大部分肺癌腦轉移患者WBRT照射劑量和分割方式為30 Gy（分10次完成）和40 Gy（分20次完成）。對預后差的腦轉移患者，如多發(fā)、老年患者，可考慮予以20 Gy（分5次完成）的短療程WBRT分割方案。對于初診肺癌腦轉移且未行全身治療的患者，不建議予以短療程WBRT，主要考慮該原發(fā)腫瘤可能對全身治療比較敏感，患者可能獲得生存獲益，短療程放療會給患者帶來晚期毒性反應。全腦全脊髓放療的劑量和分割方式為全腦40 Gy（2 Gy/次，分20次完成）、全脊髓36 Gy（1.8 Gy/次，分20次完成）。治療中應充分考慮患者的癥狀、腦轉移病灶的數目、腦水腫情況以及對認知功能的影響，合理地選擇劑量分割，并結合術后、SRT進行進一步的研究。
隨著肺癌腦轉移患者生存時間的逐漸延長，必須注意到WBRT導致的神經認知功能損傷，主要表現為短期和長期記憶力下降，降低患者的生活質量，這可能與照射誘導海馬結構損傷有關。因此，多項研究對保護海馬的WBRT進行探索，將海馬區(qū)最大照射劑量限制在9～16 Gy，這樣可降低神經認知功能下降的發(fā)生率，且治療后海馬區(qū)出現轉移的概率僅為1.4%～4.5%。Ⅲ期臨床研究NRG CC001結果顯示，接受WBRT聯合美金剛組對比接受海馬區(qū)保護的WBRT聯合美金剛組，顱內中位無進展生存時間和總生存時間差異無統計學意義，但保護海馬區(qū)組的認知功能障發(fā)生率比未保護海馬區(qū)組減少了26%，且差異有統計學意義。
2. SRT：腦轉移SRT包括SRS、分次立體定向放射治療（fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT）和大分割立體定向放射治療（hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT）。2006年，美國放射腫瘤學會（American Society for Radiation Oncology, ASTRO）和美國神經外科醫(yī)師協會（American Association of Neurological Surgeons, AANS）聯合定義SRS為單次劑量或者2～5分次的SRT。SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經系統癥狀，且對神經認知功能影響小，已逐漸成為腦轉移瘤的重要治療手段。最初SRS僅推薦用于單發(fā)小體積轉移瘤的治療，但隨著放療機器和圖像引導設備的日漸先進，SRS與FSRT的適應證越來越廣泛。目前，SRT和FSRT治療的主要適應證為：（1）單發(fā)直徑4～5 cm以下的轉移瘤（SCLC除外）的初程治療；（2）≤4個轉移灶的初程治療；（3）WBRT失敗后的挽救治療；（4）顱內轉移灶切除術后的輔助治療；（5）既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間超過6個月，且影像學認為腫瘤復發(fā)而不是壞死，可再次考慮SRS。RTOG 90-05研究探討了SRS治療復發(fā)性原發(fā)腦瘤或腦轉移瘤的耐受劑量，以SRS治療后3個月內發(fā)生4～5級或不可逆的3級神經毒性為觀察終點，結果顯示，SRS的最大耐受劑量在腫瘤最大徑≤2 cm、2.1～3 cm和3.1～4 cm時分別為24 Gy、18 Gy和15Gy；（6）局限的腦膜轉移灶WBRT基礎上的局部加量治療。
對于1～4個病灶的腦轉移瘤，單純SRT比單純WBRT具有生存優(yōu)勢，且能更好地保留認知功能。多項研究結果表明，＞5個甚至＞10個轉移病灶應用SRT作為初程治療，亦可達到不劣于寡轉移灶的局部控制率（disease control rate, DCR）。因此，SRT在多發(fā)腦轉移瘤的治療中展現了越來越大的潛力。不可否認的是，接受單純SRT治療的患者顱內遠處失敗率高于WBRT，所以對于多發(fā)性腦轉移瘤患者，初程SRT后需進行密切隨訪，一般2～3個月復查1次，監(jiān)測顱內新發(fā)病灶的發(fā)生情況，并且對患者進行顱內轉移風險分層。顱內轉移的高危因素包括＞4個轉移灶、顱外疾病未控、轉移灶體積＞6 cm3以及原發(fā)灶診斷和腦轉移診斷時間＜60個月等，推薦對于高?；颊咝蠸RT聯合WBRT，反之則行單純SRT。
對于大體積病灶（通常為＞3 cm），單次SRS難以達到良好的局部控制效果，且治療毒性明顯提高，因此建議采用FSRT。有研究顯示，采用SRS或FSRT或HSRT治療大體積腦轉移瘤的1年DCR為61%～96.6%，不良反應可耐受。FSRT的單次劑量建議3.5～4 Gy，總劑量52.5～60 Gy。對于體積巨大的病灶，可采用分段放療的模式，給予40～50 Gy后，休息1～2個月，待腫瘤縮小后再進行補量。
由于顱內腫瘤具有難以完整切除的特性，單純手術治療后患者極易復發(fā)，故術后行術區(qū)局部調強適形放療（對術區(qū)較大者）或FSRT治療很有必要，尤其是對于一般狀況良好和顱外疾病控制的預后較好的患者。對于孤立腦轉移患者，包括大體積病灶，術后SRS或FSRT可以達到WBRT聯合手術的局部控制效果，同時使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。
3. 同步加量放療：對不適合SRS但預期生存時間仍較長的患者，可采用WBRT聯合轉移灶同步加量的調強放療技術（intensity modulated radiation therapy， IMRT）。多個研究顯示，采用IMRT或螺旋斷層放射治療技術實現WBRT聯合腫瘤病灶同步加量，其療效優(yōu)于單純WBRT，和SRS的差異無統計學意義。如果放療1個月內的增強MRI檢查發(fā)現腦轉移灶離海馬距離＞2 cm，則可以使用保護海馬的同步加量技術，在提高療效的基礎上進一步保護記憶和認知功能。
（四）內科治療
1. NSCLC腦轉移患者的化療：盡管傳統觀點認為，化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結合，因此很難穿透血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）對顱內轉移病灶發(fā)揮抗腫瘤作用，但化療仍然是NSCLC腦轉移患者重要且不可或缺的綜合治療手段之一。以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎，聯合第三代細胞毒類藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益。
培美曲塞在非鱗NSCLC中有良好的抗腫瘤活性，是非鱗NSCLC患者一線治療和維持治療的重要藥物。培美曲塞聯合鉑類對NSCLC腦轉移患者的顱內病灶也有控制作用，化療組患者的總生存時間（overall survival, OS）明顯長于自然生存時間。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉移患者，應用標準劑量的順鉑聯合培美曲塞方案化療6個周期，化療結束或者腦轉移進展時進行WBRT，腦轉移病灶的有效率（overall response rate, ORR）為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個月。培美曲塞可以成為NSCLC腦轉移患者一個有效的治療選擇。
替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，可在人體內轉化成有活性的烷化劑前體，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉移有較好的療效。對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉移患者，可應用替莫唑胺以提高DCR、延長OS。替莫唑胺（或聯合其他化療藥物）與WBRT序貫或同步應用，尤其是同步應用，可提高顱內轉移灶的DCR，為NSCLC腦轉移患者提供新的治療手段。目前相關報道多為Ⅱ期臨床研究，結果顯示，替莫唑胺在NSCLC腦轉移患者的治療中安全、有效，但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進一步證實。
2. SCLC腦轉移患者的化療：化療是SCLC腦轉移患者綜合治療的一種有效手段。含鉑的依托泊苷或伊立替康兩藥方案是SCLC患者的標準一線全身化療方案，對顱內轉移病灶也有一定的療效。對于基線伴腦轉移的SCLC患者，有研究顯示，伊立替康聯合卡鉑化療的顱內ORR為65%，依托泊苷聯合順鉑化療的顱內ORR為37%。因此，建議對于廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉移患者的一線治療可優(yōu)先采用全身化療，在全身化療結束后或腦轉移進展時再考慮WBRT。Ⅱ期臨床研究結果顯示，拓撲替康二線治療SCLC腦轉移患者的顱內ORR為33%。
3. 分子靶向治療：靶向治療是NSCLC腦轉移患者的重要治療手段。（1）表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)：多項研究結果表明，EGFR-TKIs治療具有EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，均可獲得較好的客觀緩解率。而對于NSCLC腦轉移患者，不同EGFR-TKIs的顱內緩解情況存在不同程度的差異。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的研究多為回顧性或Ⅱ期臨床研究，不同研究間的顱內ORR差異較大，大約為50%～80%。厄洛替尼的血腦屏障滲透率和腦脊液濃度明顯高于吉非替尼。但一項回顧性研究對比了厄洛替尼和吉非替尼分別用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的一線治療，結果顯示，兩者顱內ORR差異無統計學意義。埃克替尼對比WBRT±化療分別用于EGFR基因敏感突變NSCLC腦轉移患者的Ⅲ期隨機對照臨床研究（BRAIN研究）結果顯示，?？颂婺犸@著改善了伴有腦轉移患者的顱內ORR（分別為65%和37%, P=0.001）和顱內中位PFS（分別為10個月和4.8個月, HR=0.56, P=0.014）。第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和達克替尼，在EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的顱內療效數據均較少。阿法替尼用于EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者后線治療的顱內ORR為35%，顱內DCR為66%。阿法替尼一線用于EGFR敏感突變型NSCLC腦轉移患者的回顧性研究數據顯示，顱內ORR為72.9%。LUX-Lung7研究的腦轉移患者亞組分析結果顯示，阿法替尼對比吉非替尼分別用于基線伴腦轉移的EGFR基因敏感突變型NSCLC患者的OS差異無統計學意義。由于ARCHER1050研究中未納入腦轉移患者，因此達克替尼治療NSCLC腦轉移的證據尚缺乏。第三代EGFR-TKIs包括奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼，其在控制NSCLC患者腦轉移病灶方面均顯示出較好的療效。動物實驗結果顯示，奧希替尼在腦組織中的分布較吉非替尼和阿法替尼更高，藥物的峰濃度（maximum concentration, Cmax）腦組織/血漿比（brain/plasma cmax ratio）在奧希替尼、吉非替尼和阿法替尼分別為3.41、0.21和＜0.36。FLAURA研究中，腦轉移亞組患者的分析結果顯示，奧希替尼一線治療EGFR基因敏感突變陽性NSCLC患者的中位PFS獲益明顯優(yōu)于第一代EGFR-TKIs（分別為19.1和10.9個月）。AURA3研究中，腦轉移亞組患者的分析結果顯示，奧希替尼治療EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的顱內中位PFS（分別為11.7和5.6個月）及顱內ORR（分別為70%和31%）較培美曲塞聯合鉑類化療組均明顯提高。基于中國NSCLC腦轉移患者的APOLLP研究結果顯示，奧希替尼對于EGFR-TKIs治療進展后的EGFR T790M突變陽性的腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為68.8%，顱內DCR為90.9%。奧希替尼對于腦膜轉移的NSCLC患者也顯示出了良好的療效，BLOOM研究結果顯示，對于既往應用第一代或第二代EGFR-TKIs治療后進展且伴腦膜轉移的晚期NSCLC患者，后續(xù)應用奧希替尼治療的顱內ORR為62%，顱內緩解時間為15.2個月。AURA系列研究的回顧性匯總分析結果顯示，對于具有EGFR T790M突變且腦膜轉移的NSCLC患者，奧希替尼治療的顱內ORR為55%。另外一項針對具有軟腦膜轉移且EGFR基因敏感突變陽性的NSCLC患者的研究結果顯示，接受奧希替尼治療組較其他治療組（包括其他EGFR-TKIs、化療、鞘內注射化療、免疫治療、全腦放療等）的OS明顯延長（分別為17.0和5.5個月，P＜0.01），且與EGFR T790M的突變狀態(tài)無關。阿美替尼和伏美替尼為國產第三代EGFR-TKIs，在Ⅱ期關鍵注冊臨床研究中均納入了腦轉移患者，阿美替尼治療EGFR T790M突變陽性伴腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為60.9%，顱內DCR為91.3%，顱內中位PFS為10.8個月。伏美替尼治療EGFR T790M突變陽性伴腦轉移NSCLC患者的顱內ORR為65.2%，顱內DCR為91.3%，顱內中位PFS未達到；其中160 mg劑量組的顱內ORR為84.6%，顱內中位PFS為19.3個月。一項Meta分析結果顯示，EGFR-TKI聯合腦部放療對比單藥EGFR-TKI治療EGFR基因敏感突變型NSCLC腦轉移患者的顱內中位PFS和總體中位OS均明顯優(yōu)于EGFR-TKI單藥治療組（P＜0.05），但是不良反應數據缺失。目前，關于EGFR-TKIs聯合WBRT或SRT是否可獲益、毒性能否耐受的前瞻性研究結論不甚一致，需要進行更深入的臨床研究證實。在臨床實踐中，部分初治NSCLC腦轉移患者服用EGFR-TKIs后原發(fā)病灶和腦轉移灶同時得到緩解，對這樣的患者還應擇期適時進行SRT或WBRT。一般腦轉移瘤體積越小的患者，采用SRS能獲得更好的局部控制和對周圍腦組織較小的損傷。（2）間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lymphoma-tyrosine kinase inhibitors， ALK-TKIs)：ALK融合基因是NSCLC另一個明確的治療靶點。NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為5%。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率約為3%～11%。目前，中國已經獲批上市的ALK-TKIs包括克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。早期對于克唑替尼用于ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的治療效果主要是與化療進行對比。多項研究結果顯示，與培美曲塞聯合鉑類化療相比，克唑替尼對ALK融合基因陽性的NSCLC腦轉移患者顱內轉移瘤控制率更高，但是與二代ALK-TKIs比較，顱內轉移病灶的療效欠佳。阿來替尼對比克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉移亞組患者分析結果顯示，阿來替尼的顱內ORR為81%，顱內緩解持續(xù)時間（duration of response, DOR）為17.3個月；克唑替尼的顱內ORR為50%，顱內DOR為5.5個月。此外，一項研究匯總分析了兩項克唑替尼耐藥后應用阿來替尼治療的Ⅱ期臨床研究中腦轉移NSCLC患者的結果，阿來替尼的顱內ORR為64%，顱內DOR為10.8個月。塞瑞替尼的ASCEND系列研究中均納入不同比例的腦轉移患者，顱內ORR為30%～70%。ASCEND7研究入組的患者全部為有癥狀或進展期的腦轉移和（或）腦膜轉移ALK融合基因陽性的NSCLC患者，結果顯示，無論之前是否接受過克唑替尼治療或腦部放療，塞瑞替尼均顯示較好的顱內療效，對于伴腦膜轉移的NSCLC患者，顱內ORR為20%。Ⅱ期臨床研究結果顯示，恩莎替尼用于克唑替尼治療后進展的ALK融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為70%。布加替尼Ⅱ期臨床研究中，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，90 mg劑量組用于克唑替尼治療后進展的腦轉移患者的顱內ORR為42%，180 mg劑量組的顱內ORR為67%。布加替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC的Ⅲ期臨床研究中，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，布加替尼組和克唑替尼組的顱內ORR分別為78%和29%。勞拉替尼與克唑替尼一線治療ALK融合基因陽性NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究中，腦轉移患者的亞組分析結果顯示，勞拉替尼組的顱內ORR為82%，顱內CR率為71%；克唑替尼組的顱內ORR為23%，顱內CR率為8%。（3）c-ros原癌基因1酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制劑（c-ros oncogene 1receptor tyrosine kinase-tyrosine kinase inhibitors， ROS1-TKIs）：大約1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因?？诉蛱婺釣槟壳爸袊ㄒ慌鷾实腞OS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉移患者的治療選擇。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為55.0％。
4. 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的重組人源化單克隆抗體。貝伐珠單抗聯合化療對于非鱗NSCLC腦轉移患者是安全、有效的。一項貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉移患者的薈萃分析結果顯示，與對照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經貝伐珠單抗治療的患者顱內病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉移患者的出血風險。除此之外，貝伐珠單抗對于放射治療導致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項研究表明，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。
5. 免疫治療：免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（programmed death protein-1， PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed death ligand-1， PD-L1）對于肺癌腦轉移有一定治療效果?；仡櫺苑治鼋Y果顯示，納武利尤單抗單藥二線及二線以后治療NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為9%～28.1%，顱內PFS為2.2～3.9個月，中位OS為7.5～14.8個月。帕博利珠單抗單藥一線和一線以后治療PD-L1≥1%的NSCLC腦轉移患者的顱內ORR為29.7%。KEYNOTE-189研究中對腦轉移患者的亞組分析顯示，與安慰劑聯合培美曲塞和鉑類相比，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類顯著延長了腦轉移患者的OS，分別為19.2和7.5個月（HR=0.41，95%CI為0.24～0.67）。OAK研究對比了阿特珠單抗或多西他賽二線治療NSCLC患者的療效，在腦轉移的患者中，阿特珠單抗組與多西他賽化療組的中位OS分別為16和11.9個月，雖然差異無統計學意義，但阿特珠單抗組患者出現新發(fā)腦轉移灶的中位時間比化療組明顯延長，分別為未達到和9.5個月。因絕大多數肺癌免疫治療的前瞻性臨床研究均排除了腦轉移患者，目前PD-1和PD-L1單抗治療肺癌腦轉移的研究多為回顧性分析，這些研究均顯示了療效。
6. 鞘內注射：鞘內注射是將藥物直接注入蛛網膜下腔，提高腦脊液內藥物濃度，從而殺傷腫瘤細胞。給藥途徑包括經腰椎穿刺蛛網膜下腔注射化療藥物和經Ommaya儲液囊行腦室內化療。與經腰椎穿刺鞘內注射給藥相比，經Ommaya儲液囊給藥安全性更好，可避免鞘內注射誤將藥物注射到硬膜外間隙的風險；對于伴有血小板減少癥的患者，可避免硬膜外和硬膜下血腫的發(fā)生。鞘內注射常用的化療藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘內注射化療藥物的同時給予糖皮質激素可減輕化療藥物的神經毒性、緩解癥狀。腰椎穿刺時行腦脊液常規(guī)、生化和細胞學檢查有助于監(jiān)測療效并指導治療。鞘內化療是NSCLC腦膜轉移的重要治療手段，對于腦實質轉移，目前尚無明確支持證據。
（五）對癥治療
肺癌腦轉移患者常伴有顱內壓升高導致的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，顱內高壓的患者屬于腫瘤急癥，首先是積極給予脫水和利尿治療以降低顱內壓，可選擇的藥物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮質激素，尤其是地塞米松可減輕腦水腫、改善腦轉移患者的生活質量，但不改善預后。其次是控制癥狀，包括抗癲癇和鎮(zhèn)痛治療，由于抗癲癇藥物不能降低無癲癇癥狀的NSCLC腦轉移患者的癲癇發(fā)作風險，因此一般僅用于有癲癇發(fā)作癥狀的患者，不做預防性應用。頭痛明顯患者可予止痛對癥治療。
1. 甘露醇：20%甘露醇125～250 ml靜脈注射，依據癥狀每6～8 h 1次，同時嚴密監(jiān)測血漿電解質和尿量。甘露醇通過提高血漿滲透壓，導致包括腦、腦脊液等組織內的水分進入血管內，從而減輕組織水腫，降低顱內壓和腦脊液容量及其壓力，可用于治療腦轉移瘤引起的腦水腫和顱高壓，防止腦疝的發(fā)生。既往國內外動物實驗和臨床研究表明，甘露醇具有暫時性開放血腦屏障、促進化療藥物向患者顱腦病灶滲透、提高顱內血藥濃度和疾病緩解率的作用。
2. 糖皮質激素：糖皮質激素是腦轉移瘤周圍水腫重要的治療用藥，具有改善腫瘤顱內轉移相關癥狀的作用。其中地塞米松應用最為廣泛，常與甘露醇聯合使用。對于沒有占位效應的無癥狀腦轉移患者，目前沒有足夠的證據支持應用激素治療。對于輕微癥狀性腦轉移患者，推薦使用激素以暫時緩解繼發(fā)性顱內壓增高和腦水腫引起的癥狀，建議地塞米松的起始劑量為4～8 mg/d。有中度至重度占位效應相關癥狀的腦轉移患者，建議提高地塞米松劑量，如16 mg/d及以上。手術切除腦轉移瘤前應用糖皮質激素可減輕術前和術后腦水腫，放療時應用糖皮質激素可減輕早期放療反應。需警惕糖皮質激素的不良反應，防止消化性潰瘍、血糖升高等。糖尿病患者必須慎用糖皮質激素。
3. 利尿劑：呋塞米20～40 mg靜脈推注，依據顱內壓增高程度、臨床癥狀和24 h尿量調整劑量和頻次，但須嚴密監(jiān)測血漿電解質變化，尤其是低鈉和低鉀血癥。
4. 抗癲癇治療：部分肺癌腦轉移患者在確診前出現癲癇，亦有部分患者在病情發(fā)展過程中出現癲癇發(fā)作。應根據患者病情適時應用抗癲癇藥物，并警惕抗癲癇治療潛在的副作用，如肝功能異常、認知障礙和共濟失調等。
五、預后
在分級預后系統（graded prognostic assessment, GPA）的基礎上，根據不同原發(fā)腫瘤腦轉移的差異進一步提出了診斷特異性GPA（diagnosis-specific, DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌腦轉移的預后因素包括年齡、卡氏評分（Karnofsky, KPS）、顱外轉移和腦轉移數目，具體評分標準如表1。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分別為3.02、5.49、9.43和14.78個月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分別為2.79、4.90、7.67和17.05個月。NSCLC和SCLC腦轉移患者的中位OS分別為7.0和4.9個月。
六、隨訪
肺癌腦轉移患者診治后應定期隨訪并進行相應的檢查。檢查方法包括病史、體格檢查、血清腫瘤標志物檢查、影像學檢查等，頻率一般為治療后每2～3個月隨訪1次，病情變化時隨時就診，以根據病情變化采取相應的診療措施。
本指南參考了國內外權威的肺癌診療指南以及最新的研究進展。由于臨床實踐中肺癌腦轉移患者存在較大的個體差異，需根據具體情況決定每位患者的治療策略，本指南僅供參考。
專家組顧問
孫燕（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）、于金明（山東省腫瘤醫(yī)院放射治療科）
專家組組長
石遠凱（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）
總執(zhí)筆人
石遠凱（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）
影像診斷部分執(zhí)筆人
吳寧（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心）
分子病理部分執(zhí)筆人
王征（國家老年醫(yī)學中心 北病理科）
血清腫瘤標志物部分執(zhí)筆人
韓曉紅（中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院臨床藥理中心）
神經外科部分執(zhí)筆人
李學記（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經外科）
放療部分執(zhí)筆人
肖建平（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放射治療科）
專家組成員（按姓氏漢語拼音字母排序）
艾斌（國家老年醫(yī)學中心 北腫瘤內科）
倉順東（河南省人民醫(yī)院腫瘤內科）
陳建華（湖南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
陳軍（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院肺部腫瘤外科）
陳駿（大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤內科）
崔久嵬（吉林大學第一醫(yī)院腫瘤科）
丁翠敏（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院呼吸內科）
方?。ū本┐髮W腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
馮國生（廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心）
馮繼鋒（江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
顧康生（安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內科）
郭其森（山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
郭忠良（上海市東方醫(yī)院呼吸內科）
韓曉紅（中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院臨床藥理中心）
郝學志（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）
何志勇（福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內科）
胡興勝（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）
胡長路（安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
姜達（河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科）
李寶蘭（首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤內科）
李恩孝（西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內科）
李醒亞（鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科）
李學記（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院神經外科）
劉基巍（大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤科）
劉曉晴（中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肺部腫瘤內科）
劉云鵬（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內科）
盧鈾（四川大學華西醫(yī)院腫瘤科）
聶立功（北京大學第一醫(yī)院呼吸內科）
曲寶林（中國人民解放軍總醫(yī)院放射治療科）
石建華（臨沂市腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
石遠凱（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）
宋飛雪（蘭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤內科）
宋霞（山西省腫瘤醫(yī)院呼吸內科）
宋之乙（中日友好醫(yī)院胸外科）
王東（第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院腫瘤中心）
王華慶（天津腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
王孟昭（中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院呼吸內科）
王希成（廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院放療科）
王征（國家老年醫(yī)學中心 北病理科）
王子平（北京大學腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內科）
吳密璐（青海大學附屬醫(yī)院腫瘤內科）
吳寧（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院PET-CT中心）
伍鋼（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院腫瘤中心）
肖建平（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放射治療科）
肖文華（中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內科）
楊潤祥（云南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
于雁（哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
余萍（四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
張翠英（內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內科）
張俊萍（山西白求恩醫(yī)院腫瘤內科）
張力（中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院呼吸內科）
張陽（大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤內科）
張沂平（浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
趙瓊（浙江大學附屬第一醫(yī)院胸部腫瘤科）
趙艷秋（河南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
周明（廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院胸外科）
周宗玫（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放射治療科）
莊武（福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內科）
學術秘書（按姓氏漢語拼音字母排序）
馮宇（國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心 中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內科 抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室）
黃昱（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院腫瘤中心）
史幼梧（北京大學腫瘤醫(yī)院腫瘤內科）
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
(收稿日期：2021-01-04)
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