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對于患有多原發(fā)肺癌的患者，初次手術后無法同期切除的剩余病灶就像定時炸彈一樣威脅著患者，這些病灶大多以較早期的磨玻璃病灶為主且惡性可能性較大，但磨玻璃病灶對化療不太敏感。近日一項回顧性研究顯示EGFR-TKI對EGFR突變多原發(fā)肺癌術后剩余的磨玻璃樣病灶具有治療作用。

多原發(fā)肺癌手術難斷根

近年來，隨著CT等早期篩查手段的逐漸普及，多原發(fā)肺癌的發(fā)病率也逐年升高。然而對于多原發(fā)肺癌一次手術將所有病灶切除是很難的，剩余病灶大多以較早期的磨玻璃病灶（Ground-glass opacity，GGO）為主。磨玻璃的意思是CT片上這些病灶看起來是半透明跟磨砂玻璃似的，這些未切除的GGO進展風險大不大呢？

在一系列報告隨訪期≥2年的未切除的GGO的研究中，GGO的進展率為0％至32.8％。而據(jù)Kobayashi等人的研究，大約20％的純GGO和40％部分實性GGO會逐漸增大或?qū)嵭猿煞衷黾?。這里的部分實性是指磨玻璃病灶內(nèi)部存在密度大的部分，CT片上看就像是一個打開的雞蛋，半透明蛋清（磨玻璃部分）包圍著不透明的蛋黃（實性部分），這種類型通常是惡性可能性高?？磥砟切┪辞谐鼼GO就是個定時炸彈，有沒有辦法拆彈呢？

通常，當未切除的GGO有進展表現(xiàn)時，持續(xù)監(jiān)測加手術或立體定向放療是多原發(fā)肺癌患者的常見治療策略。但是，由于肺功能儲備差或耐受性差（例如高齡或合并癥），相當大比例的多原發(fā)肺癌患者在初次手術后無法二次手術切除剩余的GGO。此外，考慮到侵入性治療的身體傷害和并發(fā)癥，許多患者在臨床實踐中傾向于保守治療而不是手術或放療。那做化療行不行呢？

Zhang等人回顧性地納入了因其他并發(fā)惡性腫瘤而接受化療之前就患有GGO特征的肺癌的患者，結果化療后所有GGO病灶保持不變或增大，并且所有切除的GGO病灶均未觀察到化療引起的組織病理學反應（壞死，纖維化或炎癥）。Lu等人評估了接受鉑類化療治療的肺腺癌患者的GGO的反應，并得出結論認為GGO對化療不敏感。

化療不行，那靶向行不行呢？畢竟在多原發(fā)肺腺癌中，攜帶EGFR突變的患者比例很高，而早期EGFR突變肺癌術后輔助靶向治療也是可行的。為此廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、廣州呼吸健康研究院、國家呼吸醫(yī)學中心何建行教授、梁文華教授等開展了全球首個多原發(fā)肺癌術后剩余GGO病灶靶向輔助治療的回顧性研究。

分期晚，病灶大，惡性程度高，TKI輔助治療越有效

研究人員從數(shù)據(jù)庫中檢索了2014年至2018年之間確診多原發(fā)肺癌，并切除了至少一個EGFR突變病灶的患者，這些患者應有一個或多個殘留的惡性磨玻璃結節(jié)（<3 cm）。

研究納入了143例患者，其中66例患者（134個未切除病灶）接受EGFR-TKI（包括吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼及奧希替尼等）輔助治療，其余77例患者僅接受觀察。

134個病灶中有32個有縮小，反應率為23.9%，有20個病灶縮小至少30%，客觀緩解率14.9%，7個病灶有增長，92個病灶無變化。

不同病灶亞組治療反應率差異明顯，病灶直徑≥8mm或<8 mm（42.9 vs 15.2％，P ?<0.01）和部分實性或純GGO病灶（34.0 vs 17.9％，P ?= 0.03）。

圖一 病灶變化瀑布圖

研究人員記錄了靶向治療有效的20例患者用藥情況，一半的患者用藥時間在25個月以上，有3例患者在靶向治療有效后出現(xiàn)進展，繼續(xù)用藥依然有長期獲益。而有部分患者靶向治療6個月以上病灶才縮小，甚至有治療1年多后病灶才縮小，提示輔助靶向治療時間可參照目前的研究，持續(xù)時間至少為24個月。另有部分患者則記錄到多次病灶縮小。

圖二 有效的20例患者用藥情況，灰色代表無醫(yī)學干預，綠色代表EGFR-TKI治療，淺藍色三角代表病灶縮小，紅色三角代表進展，藍色箭頭代表治療繼續(xù)，藍色凸塊代表治療終止

基于患者進行統(tǒng)計的反應率為33.3%，而其反應率相比于晚期EGFR突變肺癌患者較低的原因，主要源于多原發(fā)肺癌患者不同病灶間的基因異質(zhì)性（即主要病灶和剩余病灶的驅(qū)動基因突變可能不一致）。

不同亞組患者靶向治療反應率差異顯著：剩余GGO病灶最大直徑≥8mm或<8 mm的（58.6 vs 13.5％，P ?<0.01）；剩余病灶數(shù)量大于2（最大5）或1-2的（54.2 vs 21.4％，P ?<0.01），以及主病灶分期III期或I-II期（61.5 vs 26.4％，P ?= 0.02）。

圖三 不同病灶基因差異，病灶A、B、C分別代表同一次手術中切除的不同病灶，病灶1、2則代表兩次手術中切除的不同的病灶，如果一次手術中切除多個病灶，而基因又不同則在同一方格中以不同顏色代表不同病灶的基因。

研究者將主要病灶術后，對剩余GGO病灶采取觀察方案的患者作為對照組，進行了對比。無論是懷疑為惡性病灶的退縮率（33.3% vs 9.1%），以及患者在主要病灶切除術后因GGO病灶持續(xù)存在或進展而接受二次手術的占比（3.0% vs 18.2%），接受術后EGFR-TKIs治療的患者均具有明顯優(yōu)勢，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義。并且，研究者也發(fā)現(xiàn)了一些與EGFR-TKIs治療多發(fā)GGO病灶療效相關的獨立預測因素，如更大直徑病灶、更多病灶數(shù)量、混合性（部分實性）的磨玻璃病灶以及主病灶更高分期等都預示EGFR-TKIs輔助治療有更高的反應率。

PD-1輔助治療多原發(fā)肺癌結果值得期待

該研究為全球首次觀察EGFR-TKIs對EGFR突變多原發(fā)肺癌患者術后未同期切除的磨玻璃病灶療效的研究，對于臨床多原發(fā)肺癌患者的治療具備重要的指導意義。在一定程度上解決了EGFR突變多原發(fā)肺癌患者剩余病灶再次手術可行性差，以及多次手術導致患者肺功能受損等難題。那么對于無EGFR突變多原發(fā)肺癌輔助治療，目前很火的免疫治療能否發(fā)揮作用呢？據(jù)了解，何建行教授、梁文華教授團隊于2019年7月開展了單中心、Ⅱ期臨床試驗“CCTC-1901”以探索PD-1單抗治療無法同期手術的早期多原發(fā)肺癌的有效性及安全性，研究結果將于今年公布，我們會持續(xù)關注。