2015年美國前總統(tǒng)奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”這樣的概念。所謂精準(zhǔn)醫(yī)療指的是針對每一個(gè)病人的具體病情，正確選擇并精確的應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，包含精?zhǔn)檢測、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療三個(gè)階段。而靶向治療就是精準(zhǔn)醫(yī)療的基石，針對不同的基因突變選用不同的靶向藥物。不過，很多人可能都還不了解何為靶向治療，那今天就跟隨小編一起來了解一下關(guān)于靶向治療的那些問題吧。
一般癌癥患者開始治療之前，醫(yī)生都會建議患者去做“基因檢測”，那什么樣的患者需要做基因檢測呢？？？
從理論上來說，所有腫瘤患者均應(yīng)該接受盡可能全面的基因檢測；但從現(xiàn)實(shí)來說，則應(yīng)依據(jù)實(shí)際情況，針對目前已經(jīng)有的靶向藥物特異性的進(jìn)行基因檢測。
可能各位看官仍然不太明白，那么機(jī)智的小編我就來給大家
???
假設(shè)有一個(gè)肉瘤患者，經(jīng)濟(jì)情況尚可，一線治療失敗，目前二線沒有特異性的藥物，但是患者想碰碰運(yùn)氣，看看是不是自己還有靶向藥可用。那么，他就可以選擇做一下跨瘤種的、盡可能多的基因檢測。
換言之
如果有一個(gè)肺腺癌患者，家庭條件一般，那推薦他檢測一下目前比較常見的突變基因（如EGFR、ALK、ROS1等）。
還曉得啊？
那......我們進(jìn)入下一個(gè)問題
對于目前有驅(qū)動(dòng)基因突變的非小細(xì)胞肺癌來說，檢測EGFR、ALK、ROS1等，可以針對突變的基因進(jìn)行靶向治療，可以顯著延長患者的生存期。在臨床工作中，我不建議患者不做基因檢測忙吃靶向藥，特別是很多肺癌的患者忙吃易瑞沙。理由如下：首先，如果沒有突變，吃了一個(gè)月后腫瘤進(jìn)展耽誤患者的治療時(shí)間。其次，檢測的費(fèi)用兩三千塊錢，一個(gè)月易瑞沙的費(fèi)用也要幾千塊錢。所以盲吃肯定是既耽誤病情又不省錢?！裚⊙
是不是所有靶向藥，都要做基因檢測？
在選擇檢測標(biāo)本的情況下，組織檢測是目前基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，是經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證和臨床評估的，能很好地表現(xiàn)腫瘤的基因狀態(tài)。但是存在一些缺點(diǎn)，需要介入科穿刺活檢，對于患者來說損傷比較大。而血液學(xué)檢測是對于不能做組織學(xué)檢測的患者退而求其次的選擇，只需要10-20ml血液即可，病人比較能接受。
并不是所有靶向藥物都需要在服用之前去做基因檢測。像抗血管生成為主的靶向藥，如安羅替尼、阿帕替尼、貝伐珠單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、索拉非尼、舒尼替尼、侖伐替尼、卡博替尼、帕唑帕尼等靶向藥，都不需要做基因檢測——因?yàn)?，現(xiàn)在并不明確哪個(gè)或者哪幾個(gè)基因變異，與這些藥物的療效有相關(guān)性。
如果檢測到了有基因突變，是不是一定有靶向藥可用呢？
基因突變的類型太多，絕大多數(shù)基因突變，目前無法明確是不是和腫瘤有關(guān)；大多數(shù)能明確和腫瘤一定相關(guān)的基因突變（比如P53突變、MYC擴(kuò)增、KRAS突變等），目前尚無已經(jīng)上市的靶向藥。
｜肺癌靶向藥物大盤點(diǎn)
肺癌的治療日新月異，特別是非小細(xì)胞肺癌，已經(jīng)從化療，放療向靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療邁進(jìn)，目前給大家總結(jié)一下，對于有基因突變的非小細(xì)胞肺癌靶向藥物選擇。
EGFR（19DEL，L858R）：針對這兩種突變的肺癌患者，推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙、特羅凱、凱美納和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。
EGFR（G719X、S768I、L861Q）：針對這3種位點(diǎn)突變，推薦使用阿法替尼。
ALK陽性首選治療方案為一代ALK抑制劑克唑替尼，耐藥后可以考慮二代ALK抑制劑艾樂替尼、色瑞替尼、布加替尼。ALK的第三代抑制劑勞拉替尼除了對一代和二代ALK抑制劑耐藥后患者有效，同時(shí)對腦轉(zhuǎn)移的患者有效。
ROS1融合 治療藥物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。
BRAF突變 1%-3% 的非小細(xì)胞肺癌會出現(xiàn) BRAF 基因突變，采用達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案。
MET基因突變 常用藥物為克唑替尼及卡博替尼。
HER-2基因突變 HER-2突變占1%-2%。常用藥物為 T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。
NTRK融合 近兩年，除了PD-1，最火的就是一款萬眾期待的“治愈系”廣譜抗癌藥Larotrectinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-101，約有3% NSCLC患者腫瘤中可以發(fā)現(xiàn)NTRK1基因融合現(xiàn)象。
靶向藥物的使用不可避免的會出現(xiàn)耐藥，在藥物耐藥、疾病進(jìn)展以后，需要重新做基因檢測耐藥基因。目前研究的比較多的就是肺腺癌EGFR敏感突變的患者口服第一代靶向藥（易瑞沙、凱美鈉、特羅凱等），耐藥以后，大概一半的患者，會出現(xiàn)新的耐藥突變——EGFR T790M突變，而口服第三代靶向藥（奧希替尼）可以治療這個(gè)突變。上面這種情況，告訴我們靶向藥物耐藥以后重新進(jìn)行基因檢測的重要性。
靶向治療是繼手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療之外的重要抗腫瘤治療手段。它以其高效、低毒的特性深受醫(yī)護(hù)人員及患者的信賴。但靶向治療在臨床使用中仍有一些不良反應(yīng)，如果不能預(yù)見及處理不當(dāng)，可危及生命。我親身經(jīng)歷的一個(gè)事例是有一個(gè)年輕的Her2陽性乳腺癌的患者，在使用赫賽汀的過程中，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟射血分?jǐn)?shù)的降低，最終導(dǎo)致患者心力衰竭而死亡。因此我也歸納了一些國內(nèi)上市常見的靶向藥物的不良反應(yīng)及處理策略。
（１）EGFR-TKIs對于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線使用EGFR-TKI治療為標(biāo)準(zhǔn)治療。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔⒎ㄌ婺嵋约叭鷬W西替尼。通過阻斷癌細(xì)胞內(nèi)EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信號及下游 MAPK 和 AKT 信號通路，遏制增殖、促進(jìn)凋亡、抗腫瘤血管生成等達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。主要的副作用及處理原則如下：
1）皮膚毒性，如皮疹、甲溝炎及甲裂、黏膜炎、皮膚干燥等。其中最突出的是皮疹(60%～80%)，一般在用藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，多見于頭皮、面部、頸部、胸背部等。日常皮膚護(hù)理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防曬霜，涂抹潤膚霜，避免暴曬。皮疹分為四級，無論幾級皮疹，出現(xiàn)后均可局部使用2％克林霉素、1％氫化可的松軟膏，一天兩次。嚴(yán)重的需要暫時(shí)停用TKI，并加服米諾環(huán)素。
2）消化系統(tǒng)毒性 如惡心、嘔吐，腹瀉等。惡心嘔吐程度輕微，一般不需作任何處理，或用飲食調(diào)節(jié)的方法加以處理，如進(jìn)清淡飲食，避免油膩食物，多進(jìn)偏酸飲食、果汁、麥片粥等。中度惡心、嘔吐可給予胃復(fù)安、地塞米松等控制及改善癥狀。必要時(shí)可予以氯丙嗪治療控制癥狀，重度惡心、嘔吐可以給予5-羥色胺受體拮抗劑（如帕洛諾司瓊）。腹瀉亦是常見的不良反應(yīng)，但程度輕微，無需特殊處理，如果癥狀較重，需要短期停藥，同時(shí)使用止瀉藥，嚴(yán)重者用洛哌丁胺(易蒙停)，需要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。
3）間質(zhì)性肺炎 是 EGFR-TKI 少見但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率 2%—3%。在用藥期間出現(xiàn)不能用原發(fā)病解釋的咳嗽、氣短等呼吸道癥狀時(shí)要完善胸部CT檢查，了解是否為間質(zhì)性肺炎所致， 如果確診為TKI藥物所致的間質(zhì)性肺炎， 須立即停藥并積極應(yīng)用高劑量糖皮質(zhì)激素治療。
（２） ALK 激酶抑制劑 對于 ALK 陽性的 NSCLC患者，建議一線使用小分子酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼(Crizotinib)。同時(shí)對于ALK、ROS1、c-Met突變的患者亦選擇克唑替尼。主要的副作用及處理原則如下：
視覺障礙 是克唑替尼最常見的不良反應(yīng)，如視力模糊，重影、閃光等，常常在早晨或晚間出現(xiàn)，往往持續(xù)不到 1min，不需特殊處理。如果患者視覺障礙較明顯，需要叮囑患者在癥狀改善前不要駕駛機(jī)動(dòng)車。如果視覺障礙顯著加劇，則需要停藥并接受進(jìn)一步的?？茩z查和處理。
（３）抗 HER2 單抗 曲妥珠單抗(Trastuzumab) 即赫賽汀通過抑制 HER2 過度表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。三周的使用方法為：首次8mg/kg、后續(xù)6mg/kg。周療的使用方法為：首次4mg/kg、后續(xù)2mg/kg。赫賽汀開瓶后28天仍可使用，對于出現(xiàn)剩余的藥物可以放在冰箱下次使用。對于早期的患者，赫賽汀的使用標(biāo)準(zhǔn)為1年時(shí)間。對于晚期患者，赫賽汀使用時(shí)間可以超過1年，直到患者出現(xiàn)病情進(jìn)展或不可耐受的毒性后停藥。主要的副作用及處理原則如下：
1）心臟毒性 在使用赫賽汀之前要檢查心臟彩超的射血分?jǐn)?shù)50%以上方可使用，如果使用赫賽汀過程中出現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)下降超過15%，即停藥。如果發(fā)生心力衰竭，應(yīng)給予利尿藥、強(qiáng)心苷類藥物和／或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等標(biāo)準(zhǔn)治療。
2）過敏反應(yīng) 部分患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，過敏可能表現(xiàn)為皮膚瘙癢，頭暈等不適，主要發(fā)生在赫賽汀首次使用的過程中，不用擔(dān)心，予以對癥治療即可。
（４）拉帕替尼（lapatinib）是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體HER1和HER2中的酪氨酸激酶活性。它可與卡培他濱聯(lián)合用于經(jīng)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇及曲妥珠單抗既往治療的 HER2 過表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。拉帕替尼的推薦劑量為： 1250 mg PO qd，連續(xù)給藥 1～21 天，每 21 天為一周期。此外，拉帕替尼還被批準(zhǔn)與來曲唑聯(lián)合用于激素受體和 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療。主要的副作用及處理原則如下：
1）胃腸道反應(yīng) 包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，一般癥狀較輕，不需特殊處理。
2）皮膚干燥、皮疹 日常皮膚護(hù)理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防曬霜，涂抹潤膚霜，避免暴曬。
（５）抗VEGF 單抗 貝伐珠單抗（Bevacizumab）為重組人源化單克隆抗體，通過與血管內(nèi)皮生長因子 (VFGF) 結(jié)合，阻斷 VEGF 與其受體(VEGFR) 作用，減少微血管生長并抑制腫瘤增殖。在手術(shù)前后 28 天內(nèi)，應(yīng)避免使用 VEGF抑制劑。主要的副作用及處理原則如下：
1）高血壓 高血壓是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為 30%，對于既往有高血壓的患者，使用貝伐珠單抗前，血壓需控制在140/90mmHg以下。對于使用貝伐珠單抗后血壓增高的患者建議使用鈣離子拮抗劑如氨氯地平、硝苯地平等。
2）出血 鼻出血最為常見，在治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者凝血功能、血小板、血壓等。這類副作用一般都很輕，無須處理就可恢復(fù)。對嚴(yán)重的腦出血或內(nèi)臟的出血，應(yīng)立即終止貝伐單抗治療。
3)血栓栓塞 血栓栓塞包括動(dòng)脈血管栓塞和靜脈血管栓塞。年齡大于 65 歲的老年患者使用貝伐珠單抗治療時(shí)，治療期間應(yīng)鼓勵(lì)病人多下床活動(dòng)，定時(shí)對下肢進(jìn)行局部按摩，并密切監(jiān)測患者血栓栓塞相關(guān)癥狀的情況。如出現(xiàn)血栓發(fā)生的癥狀和體征，應(yīng)給予正確的溶栓抗凝治療，并停用貝伐珠單抗。
4）蛋白尿 大多數(shù)患者無癥狀，對于接受 VEGF 抑制劑治療的患者應(yīng)密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對蛋白尿 ++～+++ 的病人應(yīng)行 24 小時(shí)尿蛋白定量檢測，尿蛋白大于 2g的患者應(yīng)暫停貝伐單抗使用。
5）胃腸道穿孔 是少見卻對患者生命具有潛在威脅的不良反應(yīng)，其典型癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、便秘、發(fā)熱等。如患者出現(xiàn)上述癥狀，立即行腹部X片檢查以明確。
（６）抗EGFR單抗 西妥昔單抗(Cetuximab)與伊立替康聯(lián)用治療RAS基因未突變、經(jīng)伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。主要的副作用及處理原則如下：
1) 過敏反應(yīng) 如出現(xiàn)輕中度超敏反應(yīng)，應(yīng)減慢本品的滴注速率，一旦發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即并永久停用，并進(jìn)行緊急處理。
2) 呼吸困難 給藥時(shí)發(fā)生呼吸困難可能與本品相關(guān)，老年患者、體能狀況低下或伴有肺部疾病的患者可能存在更高的與呼吸困難相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。
3）皮膚毒性 如皮疹、甲溝炎及甲裂、黏膜炎、皮膚干燥等。日常皮膚護(hù)理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防曬霜，涂抹潤膚霜，避免暴曬。
（７）阿帕替尼 適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。推薦劑量：850mg，每日1次。主要的副作用及處理原則如下：
1）骨髓抑制白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和血小板減少。予以升白細(xì)胞（瑞白、吉粒芬）及血小板（白介素-11、特比澳）治療后均可恢復(fù)。
2）高血壓 阿帕替尼可引起血壓升高，一般為輕到中度，多在服藥后2周左右出現(xiàn)，常規(guī)的降壓藥物一般可以控制。如果發(fā)生高血壓危象，建議停用阿帕替尼。
3）腹瀉 如發(fā)生輕、中度腹瀉可服用黃連素片，必要時(shí)加上思密達(dá)口服；如發(fā)生嚴(yán)重腹瀉建議暫停用藥，等癥狀恢復(fù)后，可繼續(xù)用藥。
4） 出血 對于具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)該慎用阿帕替尼，如果發(fā)生上消化道大出血，必須立即停用阿帕替尼，并且按照臨床常規(guī)積極治療出血。
5）蛋白尿 大多數(shù)患者無癥狀，阿帕替尼治療的患者應(yīng)密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿，對蛋白尿 ++～+++ 的病人應(yīng)行 24 小時(shí)尿蛋白定量檢測，尿蛋白大于 2g的患者應(yīng)暫停阿帕替尼使用。
6）手足綜合征 是服用阿帕替尼后最常見的皮膚不良反應(yīng)， 通常為輕中度手或足的麻木、感覺遲鈍、不影響正?；顒?dòng)一般無需特殊處理。如果出現(xiàn)重度手足綜合征影響正常生活，建議停藥。
（８）抗CD20 單抗 利妥昔單抗（美羅華）聯(lián)合化療是治療CD20陽性 B 細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案。主要的副作用及處理原則如下：
1) 肝臟毒性 美羅華可使乙肝病毒激活，引起肝壞死或者爆發(fā)性肝炎。在開始利妥昔單抗治療前應(yīng)進(jìn)行乙型肝炎病毒 （HBV） 篩查。乙肝病人在使用美羅華前需服用恩替卡韋抗病毒治療，進(jìn)而降低 HBV 再激活和急性肝炎的發(fā)生率。
2）過敏反應(yīng) 一般發(fā)生是在第一次輸液后的15min內(nèi)。輕者表現(xiàn)為蕁麻疹，重者出現(xiàn)支氣管痙攣，呼吸困難，喉頭水腫。用藥半個(gè)小時(shí)前肌注非那根25-50mg或地塞米松5mg-10mg靜滴可預(yù)防。
3）低血壓 美羅華對血管有一定的擴(kuò)張作用，導(dǎo)致低血壓。血壓低于90/60mmHg時(shí)減慢低速，或者停止輸注，用平衡液維持。待血壓恢復(fù)后，繼續(xù)輸液，減慢滴速至原來的1/2。
（９）伊馬替尼 用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。主要的副作用及處理原則如下：
1）胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉，一般癥狀較輕，無需特殊治療。
2）眼眶周圍和下肢浮腫一般無需特殊處理，如果癥狀加重，可以使用利尿劑或者給予某些支持治療。
（１０）多靶點(diǎn)藥物 目前應(yīng)用較廣泛的小分子酪氨酸激酶多靶點(diǎn)抑制劑包括索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)，主要應(yīng)用于晚期肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌治療。 手足綜合征是該類藥物較典型的不良反應(yīng)。索拉非尼和舒尼替尼引起手足綜合征的發(fā)生率分別為發(fā)生率分別為30％和19％，表現(xiàn)為強(qiáng)烈疼痛感、皮膚功能喪失。如果癥狀較重，影響正常功能，對于此類患者需要停藥。
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