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肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。

但是近幾年隨著小分子靶向藥的進(jìn)步，科學(xué)家們不斷研制出了新型靶向藥物使癌癥病人生存逐漸期延長。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向藥是最多的，在應(yīng)用上也是最頭痛的一件事。

患者在使用靶向藥之前，最好進(jìn)行基因檢測確定突變情況，之后再針對靶點(diǎn)選擇合適自己的靶向藥。首先，在非小細(xì)胞肺癌明確病理類型后，要進(jìn)行TNM分期。部分局限晚期3期之前可行手術(shù)治療。 晚期非小細(xì)胞肺癌首先進(jìn)行基因檢測。如查EGFR、KRAS、ALK、ROS1、C―met、HER2、RET、BRAF.基因檢測陽性給予針對性的分子靶向藥物治療。如果沒有上述條件的情況下盲試也有很多病人從中獲益。 當(dāng)然如果這樣是不是更應(yīng)該了解一下肺癌的靶向藥了，這樣在選擇靶向藥上也可做到心中有數(shù)。對患者來講，靶向藥服用后副作用小，療效好。雖然靶向藥有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是其缺點(diǎn)就是耐藥產(chǎn)生，一旦機(jī)體產(chǎn)生耐藥，則需要根據(jù)新的基因突變位點(diǎn)，匹配新的靶向藥物或者其他治療方案。

對于肺癌患者，尤其是晚期患者，靶向藥相較于化學(xué)療法、放射性療法，可以更大程度地延長患者生命，并且給患者帶來的治療損傷較小。但是現(xiàn)在肺癌突變的基因很多，也就意味著“靶點(diǎn)”很多。面對如此多的“靶點(diǎn)”，患者常常無所適從，甚至盲目用藥。

基因突變

以下是一張關(guān)于東亞的，引發(fā)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的不同類型基因突變分布情況：

從圖上可以看到，東亞地區(qū)的非小細(xì)胞肺癌患者有60.5%的基因突變屬于EGFR類型，KRAS類型12.0%，ALK類型4.8%，還有c-MET類型等。

那么針對不同的基因突變，我們該如何選擇合適的靶向藥呢?

EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)說50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細(xì)胞癌里偶爾出現(xiàn)，沒有特別高的頻率。

EGFR基因90%以上的突變發(fā)生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點(diǎn)適用于第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷?/span>

19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點(diǎn)適合使用第二代靶向藥物阿法替尼，即不可逆的EGFR和Her-2雙重抑制劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應(yīng)率，但是副作用較大，目前阿法替尼優(yōu)勢還是在EGFR的罕見突變位點(diǎn)，或Her-2突變導(dǎo)致的耐藥。

另外，對于EGFR外顯子20插入突變（EXON 20 insertion/mutation），患者可嘗試使用Poziotinib（波奇替尼），日前的一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌患者的臨床II期試驗(yàn)的中期結(jié)果，表明患者的客觀緩解率可達(dá)73%。

一般而言靶向藥物總是存在耐藥的問題，一代EGFR靶點(diǎn)藥物耐藥的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產(chǎn)生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼（AZD9291）。當(dāng)然奧希替尼也會耐藥，耐藥的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her-2，或者c-MET擴(kuò)增等。C797S突變?nèi)绻蚑790M突變在同一條染色體則稱為順勢構(gòu)型，目前沒有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構(gòu)型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯(lián)合來治療。

存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR患者，現(xiàn)有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進(jìn)行放療，全腦放療僅有一次機(jī)會。如果病灶數(shù)目小且不超過3個(gè)，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達(dá)克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點(diǎn)，存在T790M突變的腦轉(zhuǎn)患者建議選擇AZD9291。

ALK在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變。最常見于ALK基因的20號外顯子與EML4發(fā)生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發(fā)現(xiàn)有27種融合形式，因此在進(jìn)行基因檢測時(shí)，需確保這些融合位點(diǎn)都做了詳細(xì)的覆蓋，避免漏檢。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。目前ALK的靶向藥物已有三代。

ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼，2011年獲批上市，現(xiàn)已在中國上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個(gè)靶點(diǎn)。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個(gè)月?？诉蛱婺崮退幒罂梢允褂玫诙鶤LK抑制劑，主要有Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）。

ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922（還沒有正式中文名），該藥幾乎可以抑制導(dǎo)致克唑替尼耐藥的所有耐藥位點(diǎn)，靶向ALK和ROS1。

在入腦能力方面，艾樂替尼的入腦效果較強(qiáng)，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。

ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細(xì)胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見于肺腺癌，目前鑒定出9種融合突變形式。ROS1基因檢測的金標(biāo)準(zhǔn)是FISH，其他檢測技術(shù)有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。

ROS1的獲批靶向藥物為克唑替尼，之前經(jīng)過化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應(yīng)，中位PFS為19.2個(gè)月。但是ROS1突變的患者使用克唑替尼也會耐藥?？诉蛱婺崾怯?016年獲得FDA批準(zhǔn)治療ROS1突變型非小細(xì)胞肺癌的，目前，克唑替尼是唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)同時(shí)針對ROS1和ALK兩種基因的靶向治療藥物。

c-MET擴(kuò)增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細(xì)胞癌的頻率為1%。c-MET如果擴(kuò)增倍數(shù)較高（MET:CEP7比例大于5）可能對MET抑制劑有較好的響應(yīng)率，患者可以嘗試使用克唑替尼。

肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌里較為常見。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。

存在BRAF基因突變的肺癌患者對達(dá)拉非尼較為敏感，客觀響應(yīng)率為42%，中位PFS為7.2個(gè)月。

KRAS突變在肺癌里非常常見，12號密碼子突變頻率大于90%，13號密碼子頻率低于10%。肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%，在長期吸煙的非亞裔患者里，KRAS突變頻率更加的高。

直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有，思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點(diǎn)，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點(diǎn)。不過目前看來這些靶向藥物和化療聯(lián)用可能獲益更大一些。   

VEGF

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在原發(fā)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數(shù)人體腫瘤組織中(包括肺癌)，VEGF的表達(dá)大大高于其他正常組織。

貝伐單抗(Avastin，bevacizumab)是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，商品名：安維汀。美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)作用于 VEGF-A 的單克隆抗體—貝伐單抗，與標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合，一線治療非小細(xì)胞肺腺癌患者。

VEGFR-2

雷莫蘆單抗（IMC-1121B，LY3009806），可與 VEGFR-2 特異性結(jié)合，親和力高。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明雷莫蘆單抗可有效對抗原發(fā)腫瘤并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。I 期以及 II 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)提供了雷莫蘆單抗治療多種腫瘤的有效性和安全性數(shù)據(jù)。目前尚無可用于非小細(xì)胞肺癌治療的二線抗血管生成藥。

對于小細(xì)胞肺癌(SCLC)，靶向治療仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，研究人員開展了大量的臨床試驗(yàn)，但大部分臨床研究均為Ⅱ期研究，尚需開展大規(guī)模Ⅲ期臨床研究提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。此外，目前還沒有找到SCLC的有效靶點(diǎn)，所以尋找SCLC的驅(qū)動基因從而找到準(zhǔn)確的靶點(diǎn)，SCLC的靶向治療才能得到突破。

關(guān)于耐藥問題

對患者來講，靶向藥服用后副作用小，療效好。雖然靶向藥有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是其缺點(diǎn)就是耐藥產(chǎn)生，一旦機(jī)體產(chǎn)生耐藥，則需要根據(jù)新的基因突變位點(diǎn)，匹配新的靶向藥物或者其他治療方案。重要的是在選擇新的治療方案之前不可盲目停藥。

免疫治療

隨著PD1在PD-L1陽性晚期肺癌臨床試驗(yàn)不斷刷新總體有效率和生存期，也讓我們看到了免疫治療在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的新曙光！

參考資料：

1. http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzhanghongbin_5228127855.htm

2. http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/ligaofeng_749804901.htm

3. http://oncol.dxy.cn/article/84543