在過去的20年中，針對腫瘤特異性分子改變的靶向研究迅速進(jìn)展讓腫瘤治療進(jìn)入了精準(zhǔn)時代。精確腫瘤學(xué)已經(jīng)使EGFR，ALK和ROS1突變的患者大大獲益。除此之外，作為新興靶點，RET基因在近兩年打破了治療僵局，迎來了首款靶向藥物，并快速納入治療指南，為晚期癌癥患者的生存帶來了更多的選擇和希望。
RET并不是一個新發(fā)現(xiàn)的基因。正常情況下，RET信號傳導(dǎo)在許多細(xì)胞過程中起著至關(guān)重要的作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及腎臟的發(fā)育。直到1980年代人們才發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這個基因出現(xiàn)異常的時候，竟然會導(dǎo)致癌癥出現(xiàn)。
甲狀腺癌
目前的研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌患者中，10％-20％的患者會出現(xiàn)RET基因融合，最常見的RET融合伴侶是CCDC6和NCOA4。
甲狀腺髓樣癌
40％至65％的甲狀腺髓樣癌存在RET基因突變，常見的是M918T激酶結(jié)構(gòu)域突變，約占70%。
非小細(xì)胞肺癌
2012年，首次在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)RET融合蛋白，隨后的研究表明約1％至2％的非小細(xì)胞肺癌存在RET融合，最常見的融合伴侶是KIF5B基因。
其他腫瘤
近年來，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了除了甲狀腺癌和肺癌，RET基因異常還普遍存在于副神經(jīng)節(jié)瘤，卵巢癌，膀胱癌，結(jié)直腸癌，唾液腺，胰腺癌等常見的各類癌癥中。
值得關(guān)注的是，研究發(fā)現(xiàn)RET表達(dá)還存在于大約40％的乳腺腫瘤中，并且已發(fā)現(xiàn)與雌激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療耐藥性相關(guān)。其他癌癥突變頻率的具體信息大家可以看下面的圖。特別提醒大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合，一旦存在，大家就有新希望啦！還沒有檢測的，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部建議大家選擇NGS技術(shù)進(jìn)行全面的檢測。
RET融合：非小細(xì)胞肺癌2%，甲狀腺癌10%·20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，結(jié)直腸癌＜1%，卵巢癌＜1%；
RET突變：甲狀腺髓樣癌＞60%
在2017年之前，針對RET突變只能通過多激酶抑制劑（例如vandetinib和cabozantinib）治療，效果不佳。2020年，RET基因變異的治療取得了巨大的飛躍，兩款有效率超高的抑制劑獲批上市，塞爾帕替尼的顱內(nèi)反應(yīng)率高達(dá)91%！普雷西替尼接近60%！臨床數(shù)據(jù)顯示，無論是否接受過治療，目標(biāo)病灶都會消退，并且疾病控制時間持久！
01一流的RET抑制劑-塞爾帕替尼（LOXO-292）
2020年5月8日，美國食品和藥物管理局（FDA）加速批準(zhǔn)了傳奇抗癌藥selpercatinib（RETEVMO，代號LOXO-292，禮來公司）上市，成為全球首款專門用于治療攜帶RET基因變異的癌癥患者的精準(zhǔn)療法。原文鏈接：提前獲批！傳奇抗癌藥LOXO-292震撼上市，這三個問題一定要了解
獲批的適應(yīng)癥為:
1.轉(zhuǎn)移性RET 融合陽性非小細(xì)胞肺癌，需要系統(tǒng)治療，并已在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療后進(jìn)展的患者；
2.需要全身治療的RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC），已在先前治療后進(jìn)展，并且沒有可接受的替代治療選擇的患者；
3.需要全身治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌，在先前的治療后已有進(jìn)展，并且沒有可接受的替代治療選擇。
臨床數(shù)據(jù)顯示：
非小細(xì)胞肺癌
入組非小細(xì)胞肺癌隊列有105例經(jīng)過重度治療的RET融合患者以及39例未經(jīng)治療的RET融合患者。對于如此晚期的患者，總的客觀緩解率（ORR）達(dá)到64％，其中81%的患者持續(xù)應(yīng)答≥6個月。
甲狀腺髓樣癌
入組的甲狀腺髓樣癌患者，在先前接受治療（卡博替尼或vandetanib）的55位患者中，客觀緩解率（ORR）為69％，有76％的患者持續(xù)緩解時間≥6個月。在未接受的患者中，ORR為73％，有61％的患者持續(xù)緩解時間≥6個月。
甲狀腺癌
在治療12歲以上RET融合陽性甲狀腺癌成人和兒童患者時，19例放射性碘難治性（RAI）和至少一種其它療法治療的患者的客觀緩解率（ORR）為79%，87%的患者持續(xù)緩解時間至少為6個月。
8例只接受過放射性碘治療的患者的ORR為100%，75%患者持續(xù)緩解時間至少6個月。
除此之外，在先前ASCO公布的臨床數(shù)據(jù)中，顯示對RET基因融合陽性的胰腺癌患者也是有效的.每個柱子代表一位患者，一共36位患者，包括27位非小細(xì)胞肺癌（藍(lán)色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），都有RET基因融合；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。
這些數(shù)據(jù)表明，LOXO-292療效顯著優(yōu)于目前已獲批的多靶點RET靶向藥（如卡博替尼，凡德他尼等），或?qū)⒊蔀镽ET陽性患者的一線推薦方案！
02超越！全球第二款RET抑制劑普雷西替尼緩解率高達(dá)100%
2020年9月5日，全球第二款療效卓越的RET抑制劑Pralsetinib（代號BLU-667，普雷西替尼）獲得FDA批準(zhǔn)正式上市，用于經(jīng)FDA批準(zhǔn)的測試RET融合陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。2020年12月2日，F(xiàn)DA宣布加速批準(zhǔn)普雷西替尼第二大擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于RET突變陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成年及12歲以上兒童患者，和RET融合突變陽性、需要進(jìn)行全身治療聯(lián)合放射性碘治療的難治性晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者。這是目前唯一一款每日僅需口服一次的RET抑制劑，并且顯示出持久的療效，部分患者得到完全緩解！原文鏈接：剛剛！全球第二款RET抑制劑BLU-667震撼上市！這些用藥信息一定要知道
在2020年5月29日ASCO大會上最新公布的 I / II ARROW（NCT03037385）期臨床試驗的更新數(shù)據(jù)中：
NSCLC患者中的總體緩解率（ORR）為61％，95％的患者觀察到腫瘤縮小，其中14％的患者達(dá)到完全緩解！
在經(jīng)治甲狀腺癌患者中，普雷西替尼治療的整體緩解率為69%，其中76%的患者緩解持續(xù)超過6個月；在初治患者中，整體緩解率為73%，其中61%的患者緩解持續(xù)超過6個月。
而在放射性碘難治的患者亞組研究結(jié)果中，曾接受過全身治療的患者整體緩解率79%，其中87%的患者緩解持續(xù)超過6個月；在僅接受過放射性碘治療的患者中，整體緩解率100%！其中75%的患者緩解持續(xù)超過6個月。
除此之外，針對這個靶點，全球有很多臨床試驗正在進(jìn)行。
好消息是，我國自主研發(fā)的RET創(chuàng)新藥物HA121-28正在開始招募患者，這是一款口服用藥的多靶點抑制劑藥物，對于EGFR、RET、VEGFR等靶點均有抑制效果，同時具備抗血管生成和抗腫瘤的效果，對于腫瘤細(xì)胞和組織的殺傷能力更強(qiáng)，并具備廣譜抗癌的潛力。
標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期患者，可以將基因檢測報告、病理報告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評估（照片發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式或直接致電醫(yī)學(xué)部），我們的專家將為您全面分析解讀檢測報告，一個工作日內(nèi)電話聯(lián)系推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗項目。
目前針對RET重排的藥物臨床數(shù)據(jù)令人振奮，然而，大家不得不面對的一個棘手的問題就是再好的藥物也會產(chǎn)生耐藥性，針對這些問題，已有多種新藥問世。
RXDX-105是Ignyta公司為解決耐藥問題而開發(fā)的一種多激酶抑制劑。據(jù)報道，一項關(guān)于RET融合陽性實體瘤患者的1期臨床試驗（NCT01877811）的數(shù)據(jù)顯示其客觀緩解率（ORR）為19％。
第二款藥物是TPX-0046，這是針對RET抑制劑耐藥的第二代抑制劑，在一項臨床前研究中，該藥物對多種RET改變的細(xì)胞和患者來源的腫瘤異種移植模型具有活性。
相信這些新藥的問世又讓一些晚期患者看到了希望，但Rossy要提醒大家的是，由于這些藥物是針對RET基因的，所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合。
總體而言，目前的數(shù)據(jù)顯示，使用下一代激酶抑制劑的精確靶向治療可以對RET導(dǎo)致癌癥的患者產(chǎn)生強(qiáng)大的影響，這些療法已經(jīng)為RET基因異常疾病患者的治療方案帶來了革命性變化！我們期待更多的新藥問世，給患者帶來更長的生存期。
聯(lián)系客服
