精確腫瘤學(xué)已經(jīng)使EGFR，ALK和ROS1畸變患者受益。而RET改變的癌癥患者，既往雖有多激酶抑制劑可以用于治療，但療效不盡如人意，患者生存期無明顯改善，且毒副反應(yīng)較大，因此此類患者缺乏有效治療，更多的是接受常規(guī)化療。

2年前ASCO會議上報道了特異性相對較好的靶向RET的藥物——BLU-667，讓這部分患者迎來了春天。

近日，根據(jù)Blueprint Medicines 的最新報道，Pralsetinib（BLU-667，普雷西替尼）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌的新藥上市申請（NDA）和營銷授權(quán)申請（MAA）已分別被美國FDA和歐洲藥監(jiān)局（EMA）受理。目前，pralsetinib已被美國FDA授予了優(yōu)先審評資格，預(yù)計將于2020年11月23日前做出審批決定。這意味著如果一切順利，今年的第四季度，我們將迎來既LOXO-292之后的第二款RET抑制劑。

此外，Blueprint Medicines將于2020年6月向FDA提交pralsetinib用于治療晚期RET突變和RET融合陽性甲狀腺癌的新藥上市申請。

抗癌新星BLU-667

BLU-667（pralsetinib，普雷西替尼）是由Blueprint Medicines Corporation公司開發(fā)的一種高效且選擇性的口服抑制劑，其靶向致癌RET-融合，抗性突變。該藥物的臨床前期和早期臨床驗證也已發(fā)表在Cancer Discovery上。

根據(jù)MD Anderson發(fā)布的新聞稿，BLU-667被選中進(jìn)行調(diào)查是因為它對RET的選擇性比其他激酶測試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關(guān)的基因突變！

疾病控制率100%！ARROW臨床試驗數(shù)據(jù)驚艷ASCO！

在2020年5月29日ASCO大會上最新公布的 I / II ARROW（NCT03037385）期臨床試驗的更新數(shù)據(jù)中，顯示了普雷西替尼有可能成為治療RET改變的甲狀腺癌患者的最佳療法，在一線和復(fù)發(fā)性治療中均具有持久的療效。”

截至2019年11月18日數(shù)據(jù)發(fā)表時，普雷西替尼在NSCLC患者中的總體緩解率（ORR）為61％，95％的患者觀察到腫瘤縮小，其中14％的患者達(dá)到完全緩解！

對于RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）患者，以前接受過卡博替尼或凡德他尼治療的患者，客觀緩解率（ORR）為60％，約98％的患者腫瘤縮小。而未接受過治療的MTC患者客觀緩解率ORR為74％，并且100％的患者達(dá)到了腫瘤縮小。

此次報告的數(shù)據(jù)包括116例接受每日一次pralsetinib 400毫克起始劑量的NSCLC患者（包括80例先前接受過含鉑化療的NSCLC患者、26例未經(jīng)治療的NSCLC患者）、11例RET融合陽性甲狀腺癌患者、以及12例其它RET融合陽性腫瘤患者。

RET融合陽性NSCLC

截至2019年11月18日數(shù)據(jù)，不管是初治的，還是接受過治療的晚期患者，亦或是已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)的患者，pralsetinib在RET融合陽性NSCLC患者中都表現(xiàn)出強(qiáng)勁的抗腫瘤活性。

在80名先前接受過含鉑化療的患者中，經(jīng)pralsetinib治療的客觀緩解率（ORR）為61％。有5％的患者實現(xiàn)了經(jīng)確認(rèn)的完全緩解（CR），14％的患者出現(xiàn)了靶病灶腫瘤的完全消退。

在26例未接受過全身治療的患者中，經(jīng)pralsetinib治療的客觀緩解率為73％（95％CI：52-88％），完全緩解的患者比例為12％。

其它RET融合陽性瘤種

截至2020年2月13日的數(shù)據(jù)，Pralsetinib在一系列其他RET融合陽性腫瘤中均顯示出顯著的臨床活性。

在11例RET融合陽性甲狀腺癌患者中（10例曾接受過全身治療），經(jīng)中心評估確認(rèn)的ORR為91％，疾病控制率為100％。

在之前接受過全身治療的12例其他RET融合陽性腫瘤患者中，研究者評估的ORR為50％。在所有可評估的胰腺癌（n = 3）和膽管癌（n = 2）患者中均觀察到不同程度的緩解，這些類型的腫瘤通常預(yù)后較差。

總體而言，截至數(shù)據(jù)截止，在所有116例患者中，無論既往接受何種治療，均未達(dá)到中位持續(xù)緩解時間（DOR），86%的患者持續(xù)緩解時間達(dá)到6個月，有70％的緩解患者仍在接受治療，治療持續(xù)時間目前長達(dá)22個月。

值得一提的是，Pralsetinib在9例存在腦部轉(zhuǎn)移灶的患者中顯示出強(qiáng)勁而持久的顱內(nèi)抗腫瘤活性。所有患者均出現(xiàn)了CNS轉(zhuǎn)移灶的縮小，實現(xiàn)顱內(nèi)完全緩解的患者比例為33％。

BLU667的特點表現(xiàn)為：

• 靶向RET融合基因的特異性較強(qiáng)，不良反應(yīng)相對比較輕，3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率在10%左右；
• 同時其治療反應(yīng)持續(xù)時間長，現(xiàn)有最長持續(xù)時間達(dá)24個月；
• 另外，BLU667對顱內(nèi)病灶有療效，驅(qū)動基因陽性患者較易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，研究中9例中樞神經(jīng)受累患者的有效率達(dá)78%，提示BLU667能很好地透過血腦屏障；
• 此外，BLU667對多激酶抑制劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥突變也有療效，凡德他尼和卡博替尼誘導(dǎo)的V804L/M等耐藥突變采用BLU667治療的效果也非常好；
• 既往使用過PD-1/PD-L1抑制劑的患者也對BLU667有治療反應(yīng)。

好消息！BLU-667臨床招募中！

目前，一項高選擇性RET抑制劑BLU-667治療甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌和其他晚期實體瘤患者的I期研究現(xiàn)在國內(nèi)開始招募患者，如果您是甲狀腺髓樣癌、含有RET 融合的非小細(xì)胞肺癌和其他含有RET變異的晚期實體腫瘤患者，可以嘗試聯(lián)系全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部評估是否能夠入組（4006667998）。

試驗?zāi)康?/strong>

確定每種腫瘤類型的客觀緩解率，并明確BLU-667的安全性和耐受性。

入組條件（部分）

1 非小細(xì)胞肺癌患者必須有病理學(xué)證實和確診的攜帶RET融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，且既往接受過含鉑化療。

2 甲狀腺髓樣癌患必須有病理學(xué)證實和確診的晚期MTC，在篩選訪視之前14個月內(nèi)疾病已進(jìn)展，且既往未接受過治療。

3 患有攜帶RET突變或融合的其他實體腫瘤。

4 有可測量病灶。

5 同意提供腫瘤組織以進(jìn)行RET狀態(tài)確認(rèn)。

6 簽署知情同意書。

如何進(jìn)行RET融合基因檢測

看了上面的介紹，大家應(yīng)該都能了解到這是一款非常值得期待的新藥，但是這個藥使用需要滿足一個硬性條件，具備RET基因融合或突變。那么這究竟是個什么樣的突變呢？

RET激酶的基因組改變包括融合和點突變，從而導(dǎo)致RET信號過度活躍和細(xì)胞生長不受控制。RET融合和突變發(fā)生在多種腫瘤類型中，且發(fā)生頻率不同。

據(jù)統(tǒng)計，在非小細(xì)胞肺癌里面，大約1%-2%的患者有RET基因融合，在甲狀腺髓樣癌中超過60%的患者有RET基因突變，在乳頭狀甲狀腺癌中10%的患者有RET基因融合，具體的信息大家可以看下面的圖。所以大家做過多基因檢測的患者，可以先看看是否有這個RET基因突變或者融合，一旦這款藥物上市，大家就有新希望啦！還沒有檢測的，Rossy建議大家選擇NGS技術(shù)進(jìn)行全面的檢測。（如果需要解讀報告可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部或掃描文末二維碼在線解讀）

RET融合：非小細(xì)胞肺癌2%，甲狀腺癌10%·20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，結(jié)直腸癌＜1%，卵巢癌＜1%；

RET突變：甲狀腺髓樣癌＞60%

目前BLU-667已經(jīng)獲得了美國FDA優(yōu)先審批，我們共同期待它早日獲批造福大眾！

治療案例

一、51歲的女性膽管癌患者存在NCOA4-RET融合。

既往接受過治療后病情進(jìn)展，在接受Pralsetinib治療八周后初次評估，左肝上的病灶由2*3縮小到1.2*1.9；

右臀肌中的軟組織腫塊大大減小；

腫瘤標(biāo)記物CA19-9由1000000將至82U/mL；

CA125由1591將至16.4U/mL。

二、一位轉(zhuǎn)移性NSCLC患者在接受治療后“首次評估時腦部響應(yīng)”。