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兩神經(jīng)元突出間的遞質(zhì)及信息傳遞過程（示意圖）

SHANK3基因坐落在人類22號(hào)染色體（22q13）上，當(dāng)22號(hào)染色體上包含SHANK3的一條小段區(qū)域缺失后，不管這一缺失是發(fā)生在哪條鏈上亦或者是兩條鏈都出現(xiàn)缺失，都會(huì)導(dǎo)致Phelan-McDermid綜合征的產(chǎn)生，同時(shí)SHANK3基因出現(xiàn)了某些突變同樣也會(huì)導(dǎo)致這一綜合征。

而當(dāng)SHANK3基因出現(xiàn)了多個(gè)拷貝時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)名為SHANK3 duplication syndrome的疾病，病人往往會(huì)表現(xiàn)出過興奮過度，雙向情感障礙，以及癲癇。來自貝勒醫(yī)學(xué)院兒科的助理教授Holder表示，當(dāng)人們體內(nèi)的SHANK3基因少了一個(gè)拷貝時(shí)，他們體內(nèi)的SHANK3蛋白表達(dá)量相較正常人也會(huì)出現(xiàn)減半的現(xiàn)象。

而當(dāng)病人Shank3蛋白在體內(nèi)只有正常人一半的表達(dá)量時(shí)，其生理功能必然會(huì)受到許多影響，再加上由于Shank3蛋白上有著許多不同蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，所以神經(jīng)元突觸的功能障礙對(duì)Shank3蛋白的缺少表現(xiàn)出多面性。

在Shank3蛋白缺少的臨床病人身上時(shí)，則會(huì)依據(jù)每個(gè)人的不同情況出現(xiàn)不同程度的智力障礙（intellectual disability），語言能力缺失或發(fā)育遲緩（delayed or absent speech），孤獨(dú)癥譜系障礙（symptoms of autism spectrum disorder）,肌張力減退，運(yùn)動(dòng)能力減退，以及癲癇等癥狀。

在科學(xué)家們建立的SHANK3基因敲除的小鼠模型中，小鼠腦部神經(jīng)元細(xì)胞的突觸間信息傳遞過程也出現(xiàn)了與病人類似的問題，同時(shí)也導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)了一系列運(yùn)動(dòng)障礙，其中包括社交反應(yīng)改變，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力缺陷以及重復(fù)刻板行為等，這與病人的臨床表現(xiàn)相吻合。比如，2011年，來自美國杜克大學(xué)、葡萄牙科英布拉大學(xué)、麻省理工學(xué)院及博德研究所（Broad Institute）等多家機(jī)構(gòu)的研究人員證實(shí)突觸后蛋白SHANK3在正常的神經(jīng)連接發(fā)育中起關(guān)鍵性的作用，Shank3基因突變可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)自閉癥樣行為及紋狀體異常。相關(guān)研究論文發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名華人學(xué)者、當(dāng)時(shí)還在杜克大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系教授馮國平（Guoping Feng），現(xiàn)在就職于麻省理工學(xué)院。該文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Shank3 被刪除的小鼠表現(xiàn)出幾個(gè)自閉癥特征，包括社會(huì)行為缺陷以及異常紋狀體突觸和異常皮質(zhì)-紋狀體回路。這是科學(xué)家們第一次獲得Shank3突變與自閉癥樣行為相關(guān)的直接證據(jù)。隨后，Shank3與自閉癥的相關(guān)研究越來越多，提供了更多的證據(jù)支持。

Shank3蛋白上有多個(gè)蛋白結(jié)合位點(diǎn)，參與了許多十分重要的信號(hào)通路，在SHANK3缺失的動(dòng)物模型中這些信號(hào)通路確實(shí)也表現(xiàn)出了不同程度的紊亂。

不過由此也就出現(xiàn)了一個(gè)問題，SHANK3上不同蛋白結(jié)合位點(diǎn)的突變是否會(huì)導(dǎo)致不同表型呢？每一個(gè)突變位點(diǎn)與表型之間的關(guān)系是否是相互獨(dú)立的呢？換句話說，是不是SHANK3基因上不同區(qū)域的突變會(huì)導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)呢？

帶著這個(gè)問題，研究者們構(gòu)建了一個(gè)帶有SHANK3基因特殊突變的小鼠SHNAK3-S685I，其模擬的是在一位自閉癥病人身上發(fā)現(xiàn)的SHANK3基因突變類型。

這位病人體內(nèi)含有兩個(gè)SHANK3基因拷貝，其中一個(gè)SHANK3基因的685位氨基酸殘基由于一個(gè)堿基的改變出現(xiàn)了異常，從而導(dǎo)致Shank3蛋白生理功能出現(xiàn)異常。

帶有SHANK3-S685I的小鼠與Shank3蛋白完全缺失小鼠的不同，其表現(xiàn)出增加的社交優(yōu)勢(shì)以及頻繁的社交性理毛，卻并沒有出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，興奮性增加或是異常的自我理毛現(xiàn)象，這也就意味著這些沒有出現(xiàn)的表型可能是由其他與SHANK3結(jié)合的蛋白，及蛋白影響的信號(hào)通路所決定的。

“這一發(fā)現(xiàn)使我們想出了一種挽救Shank3生理活性的新策略“Holder教授表示，”我們認(rèn)為，在SHANK3基因單拷貝缺失的小鼠中，比起想辦法恢復(fù)Shank3下游的一條或某幾條信號(hào)通路，或許使Shank3蛋白的表達(dá)量恢復(fù)至正常水平更能夠解決問題并減輕部分或全部不正常表型?！?/span>

好消息：激酶能夠調(diào)節(jié)SHANK3蛋白穩(wěn)定性

Holder教授和Zoghbi教授以及他們的團(tuán)隊(duì)由此提出了在單拷貝缺失的Phelan-McDermid綜合征病人體內(nèi)，增加Shank3蛋白表達(dá)量的想法。

不過不同于以往在致病基因上進(jìn)行操作的策略，他們將目光投向了細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)Shank3蛋白穩(wěn)定性的機(jī)制中，并特別關(guān)注于人體內(nèi)的各種蛋白激酶。

ERK2磷酸化Shank3并激活泛素化降解過程

“我們將重點(diǎn)放在尋找那些能夠給蛋白質(zhì)加上磷酸基團(tuán)修飾的激酶上，因?yàn)橹暗难芯勘砻黧w內(nèi)的Shank3蛋白多個(gè)位點(diǎn)都能被磷酸化，磷酸化修飾作為體內(nèi)翻譯后修飾手段中十分常見的一種，其能夠調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性。而我們對(duì)于磷酸化修飾過程又了解地較為透徹，比較清楚地知道一般磷酸化過程是被哪些分子調(diào)控的?！癏older教授稱。

因此，研究者們通過全蛋白激酶組水平siRNA篩選法（kinome-wide siRNA screen），成功地鑒定出了一系列能夠調(diào)節(jié)Shank3蛋白穩(wěn)定性的激酶，特別是其中MEK/ERK2信號(hào)通路中的激酶，能夠使得Shank3蛋白穩(wěn)定性降低。

接著，他們發(fā)現(xiàn)該信號(hào)通路中的ERK2蛋白能夠與Shank3蛋白中的三個(gè)氨基酸殘基結(jié)合，使Shank3蛋白磷酸化并激活多聚泛素化降解（poly-ubiquitination-dependent degradation）過程，使得Shank3蛋白降解。這是目前已知的第一個(gè)能夠磷酸化Shank3蛋白并使其降解的分子。

同時(shí)他們也在小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，在基因?qū)用嫔蟿h除ERK2基因，或使用藥物抑制ERK2激酶活性都能夠增加小鼠體內(nèi)Shank3的蛋白含量。

希望：使SHANK3表達(dá)量增加或成為未來新療法

這一結(jié)果充分鼓舞了研究者們，他們認(rèn)為未來將會(huì)有方法能夠使得病人體內(nèi)的Shank3蛋白表達(dá)量提高至正常水平。

“通過操控ERK2激酶，我們已經(jīng)能夠部分提升Shank3的蛋白表達(dá)量“Zoghbi教授說，”我們認(rèn)為篩選出其他影響Shank3蛋白穩(wěn)定性的調(diào)控因子從而使Shank3表達(dá)量恢復(fù)正常水平是十分有必要的。這預(yù)示了一種十分有潛力的療法，就像如今的“雞尾酒療法”一樣，通過同時(shí)調(diào)節(jié)不同的調(diào)控因子從而使SHANK3蛋白恢復(fù)至正常水平。“

在基因?qū)用嫔虾Y選Shank3蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)因子的策略未來或許還可以應(yīng)用到其他劑量依賴性基因（dose-sensitive gene）相關(guān)疾病上，并成為一種有潛力的療法。

Holder教授稱，“或許這就是為什么許多精神類疾病難以治療的原因，它們并不是由整個(gè)基因缺失引起的，而是由單個(gè)基因上一個(gè)或者幾個(gè)堿基突變導(dǎo)致的，例如在SHNAK3突變體S685I中，一個(gè)堿基的缺失導(dǎo)致了一個(gè)氨基酸的突變卻影響了腦內(nèi)10-20%的神經(jīng)元突觸，這已經(jīng)足以擾亂神經(jīng)元之間的信息傳遞?！?/span>

參考文獻(xiàn)：

1. Li Wang, Carolyn J. Adamski, Vitaliy V. Bondar, Evelyn Craigen, John R. Collette, Kaifang Pang, Kihoon Han, Antrix Jain, Sung Y. Jung, Zhandong Liu, Richard N. Sifers, J. Lloyd Holder, Huda Y. Zoghbi. A kinome-wide RNAi screen identifies ERK2 as a druggable regulator of Shank3 stability. Molecular Psychiatry, 2019; DOI: 10.1038/s41380-018-0325-9

2. Jo?o Pe?a, Cátia Feliciano, Jonathan T. Ting, Wenting Wang, Michael F. Wells, Talaignair N. Venkatraman, Christopher D. Lascola, Zhanyan Fu, Guoping Feng. Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature. 2011 Apr 28; 472(7344): 437–442. doi: 10.1038/nature09965

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