365heart.com 心肌重構(gòu)是指在內(nèi)源性或外源性因素影響下，正常心臟心肌結(jié)構(gòu)和功能的不斷調(diào)整，主要表現(xiàn)為左心室和（或）右心室空間構(gòu)象和生物學(xué)效應(yīng)的改變。高血壓、心肌缺血、瓣膜病和心肌疾病等多種心血管疾病均可引起心肌重構(gòu)，現(xiàn)已公認(rèn)心肌重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理生理過(guò)程，是許多嚴(yán)重心血管疾病發(fā)展為心力衰竭的最后共同通路。
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業(yè)已證實(shí)，心肌重構(gòu)具有明確的病理學(xué)改變。無(wú)論在分子水平、細(xì)胞水平、大體形態(tài)水平任一層次或多個(gè)層次發(fā)生相應(yīng)的改變都應(yīng)視為發(fā)生了心機(jī)重構(gòu)。在大體形態(tài)水平，心肌重構(gòu)多表現(xiàn)為局部或大部分甚至整個(gè)心室壁或/和心房壁增厚、質(zhì)量增加。也可表現(xiàn)為為局部或大部分甚至整個(gè)心室壁或/和心房壁變薄、運(yùn)動(dòng)減弱。在細(xì)胞水平，不能分裂的單個(gè)心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)成分如成纖維細(xì)胞增殖，膠原合成和分泌增加，并伴隨著心肌細(xì)胞凋亡，引起心肌組織成分發(fā)生改變。同時(shí)，心肌細(xì)胞排列紊亂。在分子水平，心肌細(xì)胞核內(nèi)基因表型模式改變，胚胎型基因如β-MHC被激活，成熟型基因如α-MHC表達(dá)下降，細(xì)胞蛋白合成增加，收縮力降低，壽命縮短；同時(shí)，促進(jìn)心肌纖維化的基因表達(dá)增加，如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子CTGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因TGFβ，Ⅰ型和Ⅲ型膠原等，使心室壁的僵硬度增加，心肌順應(yīng)性下降。
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近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者對(duì)心肌重構(gòu)的發(fā)病基礎(chǔ)和臨床防治進(jìn)行了大量研究，特別是有關(guān)心肌重構(gòu)的基因表達(dá)模式改變成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。并發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞外配體和細(xì)胞膜受體以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子參與了這一系列改變，包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（Calcineurin）/NFAT、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）、蛋白激酶C（PKC）、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）/Smad等多種經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號(hào)通路效應(yīng)分子都可能與心肌重構(gòu)有關(guān)。
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我們從心臟器官水平、心肌組織水平、細(xì)胞水平（包括心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、血管和基質(zhì)成分）、分子蛋白水平（包括心肌肥厚/纖維化分子標(biāo)志物和各個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑關(guān)鍵蛋白）和基因水平五個(gè)層次，對(duì)高血壓相關(guān)性心肌重構(gòu)、心肌缺血相關(guān)性心肌重構(gòu)、心肌疾病相關(guān)性心肌重構(gòu)的發(fā)生基礎(chǔ)和發(fā)展機(jī)制進(jìn)行了深入探索，觀察了許多干預(yù)手段對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌重構(gòu)的影響，以期為心力衰竭的臨床防治提供理論依據(jù)。
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在穩(wěn)定的模式動(dòng)物基礎(chǔ)上，我們使用基因工程小鼠進(jìn)行了一系列心肌重構(gòu)的機(jī)制研究。我們成功構(gòu)建了胸主動(dòng)脈部分縮窄或者血管緊張素Ⅱ刺激造成小鼠后負(fù)荷過(guò)重誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)，包括心肌肥厚和心肌纖維化。我們發(fā)現(xiàn)：（1）心臟特異性CREG轉(zhuǎn)基因通過(guò)破壞MEK-ERK1/2信號(hào)通路顯著改善了壓力負(fù)荷誘導(dǎo)或者AngⅡ刺激的心肌肥厚、左室腔擴(kuò)大、纖維化和炎癥。（2）細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和整合素配體基因Mindin在擴(kuò)張型心肌病終末期心衰患者心肌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)較正常捐獻(xiàn)者明顯下降；剔除Mindin基因后，過(guò)度激活的AKT-GSK3β信號(hào)通路惡化了壓力負(fù)荷誘導(dǎo)和AngⅡ刺激的心肌重構(gòu)；而心臟特異性的Mindin轉(zhuǎn)基因則通過(guò)相同的機(jī)制抑制了心肌重構(gòu)。（3）活化轉(zhuǎn)錄因子3（ATF3）在擴(kuò)張型心肌病終末期心衰患者心肌組織中的表達(dá)較正常捐獻(xiàn)者明顯上升，而且在AB術(shù)后的第0、1、2、4周小鼠肥厚心肌組織中的表達(dá)逐漸上升；ATF3基因敲除通過(guò)ERK1/2信號(hào)通路加重了壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)，促進(jìn)了AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞肥大；而且，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)主動(dòng)脈縮窄術(shù)后的小鼠，天然化合物天麻素通過(guò)與ATF3蛋白相同的機(jī)制，即抑制ERK1/2改善了心肌重構(gòu)和心功能。（4）干細(xì)胞抗原1（Sca1）蛋白表達(dá)水平在AB術(shù)后上調(diào)，并表達(dá)于心肌細(xì)胞表面；與野生型小鼠的比較，Sca1基因缺失加重壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚、心臟纖維化以及心功能下降；而Sca1心臟特異性轉(zhuǎn)基因能夠減輕壓力負(fù)荷造成的心肌肥厚與纖維化，改善心功能；Sca1基因敲除能夠進(jìn)一步增強(qiáng)壓力負(fù)荷所誘導(dǎo)的Src、MAPKs以及AKT激活，而Sca1心臟特異性轉(zhuǎn)基因則能夠抑制壓力負(fù)荷所激活的Src、MAPKs以及AKT。（5）心臟特異性腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白3（A20）轉(zhuǎn)基因抑制了小鼠心肌重構(gòu)，包括心肌肥厚、纖維化、凋亡和炎癥，其心臟保護(hù)作用是由TAK1依賴(lài)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所介導(dǎo)，包括減少了p38、JNK和Smad2/3/4蛋白的過(guò)度激活。（6）溶酶體半胱氨酸蛋白水解酶家族成員CTSL在AB術(shù)后的第0、1、2、4周小鼠肥厚心肌組織中的蛋白表達(dá)逐漸上升，在第8周則顯著下降；心臟特異性CTSL轉(zhuǎn)基因通過(guò)關(guān)閉AKT-GSK3β信號(hào)通路顯著改善了壓力負(fù)荷誘導(dǎo)或者AngⅡ刺激的小鼠心肌肥厚、心肌纖維化、凋亡以及炎癥。（7）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制蛋白R(shí)ALT在基礎(chǔ)狀態(tài)下的野生型小鼠心肌中非常低的表達(dá)，在AngⅡ或ISO刺激后6小時(shí)可見(jiàn)表達(dá)升高，在24小時(shí)達(dá)到高峰，后逐漸降低；RALT能夠通過(guò)弱化EGFR激活以及EGFR依賴(lài)性的ERK和AKT途徑改善由AngⅡ或ISO刺激誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)，包括左室功能失調(diào)、失代償行心肌肥厚、室腔擴(kuò)張、炎癥和纖維化，而沒(méi)有影響心肌細(xì)胞凋亡；天然化合物水飛薊賓通過(guò)同樣的機(jī)制抑制了壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)以及AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大和心肌成纖維細(xì)胞膠原合成。（8）細(xì)胞FLICE抑制蛋白（cFLIP）基因雜合子小鼠中cFLIP蛋白表達(dá)降低，并通過(guò)MEK-ERK1/2信號(hào)通路顯著加劇了AngⅡ刺激誘導(dǎo)的心肌肥厚及心肌纖維化。相反，心臟特異性cFLIP轉(zhuǎn)基因緩解了病理性心肌重構(gòu)。（9）心臟特異性G蛋白信號(hào)通路調(diào)節(jié)蛋白5（RGS5）轉(zhuǎn)基因小鼠以及大鼠原代心肌細(xì)胞過(guò)表達(dá)RGS5可以通過(guò)抑制MEK-ERK1/2信號(hào)通路減輕壓力負(fù)荷下小鼠心肌重構(gòu)和心肌細(xì)胞肥大；相反，RGS5基因敲除則導(dǎo)致小鼠病理性心肌肥厚和纖維化的加重。（10）LIM結(jié)構(gòu)域蛋白1（Lmcd1）在AB術(shù)后的第0、1、4、8周小鼠肥厚心肌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)逐漸上升；小鼠心臟特異性L(fǎng)mcd1轉(zhuǎn)基因和大鼠原代心肌細(xì)胞過(guò)表達(dá)Lmcd1在體內(nèi)外通過(guò)激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT信號(hào)通路介導(dǎo)壓力負(fù)荷和AngⅡ刺激誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)發(fā)生。（11）天然化合物大蒜素、粉防己堿和藏紅花素均通過(guò)阻斷ROS依賴(lài)的ERK1/2、JNK、AKT、NF-κB和Smad2/3/4信號(hào)通路，從而在體內(nèi)外抑制病理性心肌細(xì)胞肥大、炎癥、纖維化以及最終抑制心肌重構(gòu)的發(fā)展。（12）天然化合物燈盞花素通過(guò)阻斷PKC-α依賴(lài)的ERK1/2、AKT、NF-κB、Smad2/3信號(hào)通路抑制AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠原代心肌細(xì)胞的肥大以及壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚和心肌纖維化，從而抑制心肌重構(gòu)。
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在臨床上，通過(guò)大量對(duì)高血壓病患者治療和隨訪(fǎng)，我們分別觀察了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（培哚普利）、血管緊張素受體拮抗劑（纈沙坦）以及β受體阻滯劑（卡維地洛）等藥物的心肌重構(gòu)防治作用。證實(shí)培哚普利和纈沙坦均能有效抑制甚至逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，而在β受體阻滯劑中，卡維地洛能顯著抑制和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，其效果明顯優(yōu)于美托洛爾。
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