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社交信息和獎(jiǎng)賞信息的處理及相互作用是社交動(dòng)機(jī)的關(guān)鍵因素。臨床上常用獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)改善自閉癥患者的社交行為。但是其背后的神經(jīng)元編碼機(jī)制目前尚不明確。
在此基礎(chǔ)上，2023年10月11日韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所認(rèn)知與社會(huì)性研究中心Doyun Lee團(tuán)隊(duì)在Cell Reports上發(fā)文揭示了獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)改善自閉癥模型的社交信息的處理神經(jīng)元編碼機(jī)制。
圖1.Shank2雙敲的自閉癥模型鼠的社交信息處理選擇性受損
首先，作者在WT和Shank2雙敲的小鼠的mPFC腦區(qū)注射了Gcamp6f的病毒，并埋置了Grin Lens，適應(yīng)3天后，如圖B所示，在圓盤(pán)上的4個(gè)方向，放置2個(gè)與社交無(wú)關(guān)且不同氣味的物體，2只與社交相關(guān)的雄性小鼠。鈣信號(hào)記錄顯示，當(dāng)開(kāi)窗目標(biāo)鼠看見(jiàn)小鼠時(shí)，mPFC腦區(qū)的神經(jīng)元的鈣信號(hào)活動(dòng)增強(qiáng)；當(dāng)看（聞）到與社交無(wú)關(guān)的物體（氣味），mPFC腦區(qū)的神經(jīng)元的鈣信號(hào)活動(dòng)較弱。表明社交信息處理與mPFC腦區(qū)相關(guān)。當(dāng)Shank2雙敲的自閉癥模型鼠開(kāi)窗鼠看見(jiàn)小鼠時(shí)，mPFC腦區(qū)的社交相關(guān)的神經(jīng)元激活的比例也較低。表明Shank2雙敲的自閉癥模型鼠構(gòu)建成功，在mPFC腦區(qū)的鈣信號(hào)表現(xiàn)明顯。作者用Matlab編程了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，用來(lái)區(qū)分與氣味相關(guān)但與社交無(wú)關(guān)神經(jīng)元及與社交相關(guān)的神經(jīng)元。結(jié)果顯示：經(jīng)過(guò)400次訓(xùn)練后，WT小鼠開(kāi)窗看到小鼠后很快精準(zhǔn)解碼mPFC腦區(qū)的“社交神經(jīng)元”，并隨訓(xùn)練時(shí)間的推移，準(zhǔn)確性越來(lái)越高。Shank2雙敲的自閉癥模型鼠看到小鼠后解碼mPFC腦區(qū)的“社交神經(jīng)元”準(zhǔn)確性較低，隨訓(xùn)練時(shí)間的推移，準(zhǔn)確性越來(lái)越低。這組實(shí)驗(yàn)表明：Shank2雙敲的自閉癥模型鼠的社交信息處理選擇性受損。
圖2.Shank2雙敲的自閉癥模型鼠和WT小鼠在獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)任務(wù)中的表現(xiàn)
為了評(píng)估WT小鼠和Shank2雙敲鼠的獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)的能力。如圖B設(shè)計(jì)了4組實(shí)驗(yàn)：4組實(shí)驗(yàn)鼠均需提前禁水，體重下降20%。第一組目標(biāo)鼠在開(kāi)窗看到“社交鼠1”前給予2kHz的條件性刺激（CS）提示，開(kāi)窗4--6s后關(guān)窗，在舔舐口給予1小滴水作為獎(jiǎng)賞；第二組目標(biāo)鼠在開(kāi)窗看到“社交鼠2”前不給予CS提示，開(kāi)窗4--6s后關(guān)窗，也不給予水滴獎(jiǎng)賞；第三組目標(biāo)鼠在開(kāi)窗聞到“氣味1”前給予CS提示，開(kāi)窗4--6s后關(guān)窗，給予水滴獎(jiǎng)賞；第四組目標(biāo)鼠在開(kāi)窗聞到“氣味2”前不給予CS提示，開(kāi)窗4--6s后關(guān)窗，也不給予水滴獎(jiǎng)賞。根據(jù)目標(biāo)鼠能精準(zhǔn)舔舔舐的時(shí)間及正確率。結(jié)果顯示：WT小鼠很早就可以舔舐精準(zhǔn)度達(dá)標(biāo)，Shank2雙敲的小鼠舔舐精準(zhǔn)度達(dá)標(biāo)的時(shí)間較晚。達(dá)標(biāo)后的Shank2雙敲鼠和WT鼠舔舐正確率無(wú)差異。且給予CS時(shí)，Shank2雙敲的小鼠的舔舐次數(shù)增多。這組實(shí)驗(yàn)表明：Shank2雙敲的自閉癥模型鼠在獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)任務(wù)中，表現(xiàn)為習(xí)得所需的時(shí)間延長(zhǎng)，所作出的努力（舔舐次數(shù)）更多。
圖3.獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)能改善Shank2雙敲鼠的社交信息的處理
為了探究獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)對(duì)自閉癥模型的社交信息處理的影響。作者首先通過(guò)Grin lens觀察了獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)及社交時(shí)，mPFC腦區(qū)的鈣信號(hào)活動(dòng)，比較了WT鼠和Shank2雙敲鼠“社交神經(jīng)元”和“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”的數(shù)量占比。結(jié)果顯示二者均沒(méi)有明顯差異。用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)統(tǒng)計(jì)WT鼠和Shank2雙敲鼠社交時(shí)精準(zhǔn)解碼“社交神經(jīng)元”的比例，Shank2雙敲鼠精準(zhǔn)解碼“社交神經(jīng)元”的比例較低。WT鼠和Shank2雙敲鼠獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)時(shí)精準(zhǔn)解碼“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”的比例無(wú)明顯差異。而且，經(jīng)過(guò)獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)后，Shank2雙敲鼠在社交時(shí)所解碼的社交神經(jīng)元占比增多，且解碼的精確度增高。
圖4.出現(xiàn)的代表性“社交神經(jīng)元”保持著顯著的穩(wěn)定性
最后，作者比較了WT鼠和Shank2雙敲鼠在社交時(shí)解碼“社交神經(jīng)元”的準(zhǔn)確度和獎(jiǎng)賞時(shí)準(zhǔn)確舔舐的準(zhǔn)確度做了相關(guān)性分析。結(jié)果顯示：解碼“社交神經(jīng)元”精準(zhǔn)度和獎(jiǎng)賞行為中舔舐的準(zhǔn)確度成正相關(guān)，而且WT鼠解碼“社交神經(jīng)元”的精準(zhǔn)度和舔舐準(zhǔn)確度均較Shank2雙敲鼠高。而解碼“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”的精準(zhǔn)度和舔舐的準(zhǔn)確度分析中，WT鼠和Shank2雙敲鼠無(wú)差異。相關(guān)的行為中，二者無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為了明確“社交神經(jīng)元”和“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”的穩(wěn)定性，作者連續(xù)2天行為學(xué)激活相關(guān)神經(jīng)元，通過(guò)鑒別指數(shù)分析相關(guān)神經(jīng)元的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示在社交相關(guān)的神經(jīng)元中，Shank2雙敲鼠的“社交神經(jīng)元”穩(wěn)定性較WT鼠的低。獎(jiǎng)賞相關(guān)的行為學(xué)中，Shank2雙敲鼠和WT鼠的“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”穩(wěn)定性無(wú)差異。在這組實(shí)驗(yàn)表明：“獎(jiǎng)賞神經(jīng)元”和“社交神經(jīng)元”具有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。為了探究撤除獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)后，Shank2雙敲鼠社交時(shí)激活“社交神經(jīng)元”精準(zhǔn)度升高的現(xiàn)象是否就會(huì)消失。結(jié)果顯示：獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)后，移除獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)，Shank2雙敲鼠社交時(shí)依然能更精準(zhǔn)的激活“社交神經(jīng)元”。這些結(jié)果表明，即使在沒(méi)有獎(jiǎng)賞的情況下，通過(guò)獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)所獲得的社交信息處理的能力提升也可能持續(xù)存在。
綜上所述，本文用了一種新的行為學(xué)范式，研究Shank2雙敲的自閉癥模型鼠中，獎(jiǎng)賞可以改善mPFC中社交信息的處理選擇性受損的現(xiàn)象，從而為臨床上獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)治療自閉癥社交障礙提供了理論依據(jù)。
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113228
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