薛靜，王浩
寧夏醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
免疫治療是繼手術(shù)、放射治療、化療、內(nèi)分泌治療等之后的乳腺癌重要治療手段。近年來，隨著免疫學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌的免疫治療取得了很大的進(jìn)步，并日益受到臨床醫(yī)師的重視。筆者簡述了針對(duì)乳腺癌治療相關(guān)靶點(diǎn)的治療性疫苗，如免疫檢查點(diǎn)相關(guān)疫苗、特異性抗原疫苗、細(xì)胞疫苗、病毒載體疫苗和雙特異性抗體疫苗等，同時(shí)，還介紹了近年來針對(duì)乳腺癌的預(yù)防性疫苗，這將有利于臨床醫(yī)師進(jìn)一步了解乳腺癌免疫治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展。
原文參見：中華乳腺病雜志. 2018;12(1):43-49.
乳腺癌是威脅女性生命健康的主要原因之一，當(dāng)前發(fā)病率和病死率分別占女性惡性腫瘤的25%和15%【1】。隨著免疫學(xué)與分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，免疫治療成為了繼傳統(tǒng)放射治療、化療、手術(shù)等治療之后的又一重要的乳腺癌治療方法。筆者針對(duì)乳腺癌治療相關(guān)靶點(diǎn)的治療性疫苗和預(yù)防性疫苗的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展作一綜述。
1 治療性乳腺癌疫苗
治療性乳腺癌疫苗是一類通過消除患者體內(nèi)免疫耐受，重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答，起著治療作用的新型疫苗。它是在使用常規(guī)手術(shù)、放射治療、化療以及新型生物治療如單克隆抗體藥物等的基礎(chǔ)上，通過調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫，清除殘存的零星癌細(xì)胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)，以便延長患者的生存期。筆者總結(jié)的相關(guān)治療性乳腺癌疫苗臨床研究見表1【2-29】。
表1、治療性乳腺癌疫苗的臨床研究
1.1 免疫檢查點(diǎn)相關(guān)疫苗
在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤抗原激活T淋巴細(xì)胞的過程受多個(gè)受體、配體的相互作用，因此，這些受體或配體在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要的角色。目前，乳腺癌的研究主要針對(duì)的是淋巴細(xì)胞激活基因-3（LAG-3）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受體-1（PD-1）等相關(guān)免疫靶點(diǎn)。
1.1.1 LAG-3
LAG-3是免疫球蛋白超家族成員之一，其分子質(zhì)量為70000，位于12號(hào)染色體上【30】。它主要表達(dá)于活化的NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）的表面，能夠抑制T細(xì)胞的增殖和活化，并在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）發(fā)揮抑制作用的過程中起著重要的作用【28】。重組可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白（IMP321）與主要組織相容性復(fù)合物（MHC）-Ⅱ分子有很高的親和力，能夠引起抗原提呈細(xì)胞（APC）和記憶性T細(xì)胞活化。已有研究在30例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評(píng)估了IMP321的療效，患者接受每2周1次IMP321，每周1次80mg/m紫杉醇皮下注射，連續(xù)治療6個(gè)療程。結(jié)果表明：患者6個(gè)月無進(jìn)展生存（PFS）率達(dá)90%，并且，APC數(shù)量、自然殺傷細(xì)胞與CD8效應(yīng)T細(xì)胞的比例呈持續(xù)性增加，且未見與IMP321相關(guān)的不良反應(yīng)【2】。而之前已有實(shí)驗(yàn)證明，抗LAG-3聯(lián)合抗PD-1治療具有協(xié)同效應(yīng)，并且能夠防止T細(xì)胞耗竭和無能【31】。
1.1.2 CTLA-4
CTLA-4是一種免疫檢查點(diǎn)受體，它既能在活化的CD8效應(yīng)T細(xì)胞中表達(dá)，也能在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。并且，其能與T細(xì)胞共刺激受體CD28競爭結(jié)合其配體CD80或CD86，抑制T淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)而阻斷CTLA-4，消除免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的外周免疫耐受和解除對(duì)T淋巴細(xì)胞活化的抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤活性【32】。目前，臨床上有2種用于抑制CTLA-4的單克隆抗體。一種是伊匹木單抗，多項(xiàng)多中心3期臨床研究已經(jīng)證明其能延長患者存活時(shí)間，故美國FDA已批準(zhǔn)伊匹木單抗用于未經(jīng)治療和難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者【33-34】，而另外一種單克隆抗體曲美木單抗已經(jīng)用于多種腫瘤的臨床研究中【35】。研究者在26例轉(zhuǎn)移性激素敏感型乳腺癌中評(píng)估了曲美木單抗的臨床療效。這些患者每28d或90d，接受3～10mg/kg的曲美木單抗治療，同時(shí)每天給予25mg依西美坦治療，其主要不良反應(yīng)為腹瀉（46%）、瘙癢（42%）、便秘（23%）和疲勞（23%）。其中5例患者中，有4例出現(xiàn)劑量限制性毒性腹瀉，還有1例患者出現(xiàn)短暫性轉(zhuǎn)氨酶升高，并且，患者接受曲美木單抗聯(lián)合依西美坦治療，每90d的最大耐受量（MTD）為6mg/kg。在接受MTD治療的13例患者中，無一例出現(xiàn)3、4級(jí)治療相關(guān)性腹瀉，其最佳客觀反應(yīng)率（ORR）為42%（在26例患者中，有11例能夠穩(wěn)定病情12周或更長的時(shí)間）【3】。在大多數(shù)患者中，曲美木單抗能夠使外周血CD4和CD8T細(xì)胞水平增加，而CD4和CD8T細(xì)胞能夠誘導(dǎo)可誘導(dǎo)共刺激分子（ICOS）的產(chǎn)生，并且，ICOS是抑制CTLA-4的潛在生物標(biāo)志物。在給予曲美木單抗治療的患者中，可以觀察到外周血中ICOST淋巴細(xì)胞/FoxP3調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比率顯著增加【3】。而在另一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)19例擬行乳腺切除的浸潤性乳腺癌患者使用了伊匹木單抗，并對(duì)其療效進(jìn)行了評(píng)估，患者被分成3組，分別接受術(shù)前腫瘤冷凍消融、單劑量伊匹木單抗和伊匹木單抗聯(lián)合腫瘤冷凍消融治療，其結(jié)果表明，術(shù)前冷凍消融和應(yīng)用伊匹木單抗是安全的、可耐受的【4】。
1.1.3 PD-1/PD-L1
PD-1屬于CD28家族成員，首次在2B4.11和LyD92個(gè)細(xì)胞系的程序性死亡過程中被發(fā)現(xiàn)，因此命名為程序性死亡受體1【36】。它廣泛表達(dá)于活化的B細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等。PD-1與其配體（PD-L1和PD-L2）相互結(jié)合后能誘導(dǎo)T細(xì)胞失能，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸【32】。目前，PD-1抑制劑已經(jīng)用于多種晚期惡性腫瘤，并已證明有持久的臨床活性【37】。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)2種PD-1拮抗劑帕博利珠單抗和尼沃魯單抗用于晚期黑色素瘤的治療【38】，并且其中尼沃魯單抗不僅對(duì)進(jìn)展期黑色素瘤有效，還能延長轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的生命。現(xiàn)存的動(dòng)物模型【39-41】和臨床研究表明，PD-L/PD-L1也能用于乳腺癌的治療。在一項(xiàng)研究中，研究者在32例PD-L1晚期三陰性乳腺癌中對(duì)帕博利珠單抗的療效進(jìn)行了評(píng)估【5】。患者每2周靜脈注射10mg/kg劑量的帕博利珠單抗，并且46.9%患者已經(jīng)接受了至少3種優(yōu)化化療方案治療，25%患者已經(jīng)接受了5種或更多的化療方案治療。研究結(jié)果顯示，在27例可評(píng)估的患者中ORR為18.5%，包括1例完全緩解、4例部分緩解和7例疾病穩(wěn)定的患者，患者6個(gè)月PFS率為23.3%，并且與治療相關(guān)的不良反應(yīng)一般可以控制。
PD-L1是PD-1的2個(gè)配體中最具有特征性的，它不僅能在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC中表達(dá)，還能在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)【32】。MPDL3280A是一種抗PD-L1單克隆抗體，研究者在臨床1a期研究中對(duì)MPDL3280A的療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明：54例用于評(píng)估該藥物安全性的PD-L1陽性或PD-L1陰性乳腺癌患者對(duì)該藥物的耐受性很好，其ORR為19%，包括2例完全緩解和2例部分緩解；在研究過程中，63%患者出現(xiàn)了輕度不良反應(yīng)，包括乏力、惡心、發(fā)熱和厭食，而只有11%患者出現(xiàn)了3級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)，并且該藥物能使CD8T細(xì)胞增殖和IL-18水平增加【6】。2017年美國癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)發(fā)布了另一種抗PD-L1單克隆抗體阿特珠單抗。研究者在115例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中評(píng)估了單劑量阿特珠單抗的療效，并且這些患者中大多數(shù)已接受過治療。研究結(jié)果表明：10%的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者產(chǎn)生了持久的免疫應(yīng)答，并且，以阿特珠單抗作為一線治療和那些之前接受過治療的患者ORR分別為26%和7%，此研究證明了阿特珠單抗是安全的，能夠提高轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的生存率【7】。
1.2 特異性抗原疫苗
1.2.1 HER2疫苗
HER2是表皮生長因子受體家族的成員之一，其單體基本無活性，必須形成二聚體后才能產(chǎn)生活化信號(hào)。華盛頓大學(xué)腫瘤疫苗研究團(tuán)隊(duì)對(duì)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了初步研究，他們測試了HER2多肽或HER2蛋白添加佐劑粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）疫苗的療效【8-13,42】。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HER2表位肽僅能引起短暫的CD8T細(xì)胞應(yīng)答【9】，而HER2多肽不僅可以激發(fā)CD4和CD8T細(xì)胞增殖，還可以誘發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）和持久的CD8T細(xì)胞免疫應(yīng)答【10-12,42】，并且還發(fā)現(xiàn)接種胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域蛋白HER2聯(lián)合佐劑GM-CSF有著相似的作用。腫瘤疫苗研究團(tuán)隊(duì)對(duì)22例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在給予標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單克隆抗體治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合接種HER2肽疫苗，結(jié)果表明，通過此療法促進(jìn)了HER2特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答和抗原表位擴(kuò)散，以及TGF-β的血漿水平下降【14】。在另一項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)HER2蛋白疫苗聯(lián)合拉帕替尼的療效進(jìn)行了研究。這項(xiàng)研究主要在12例對(duì)曲妥珠單克隆抗體治療無效的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所有患者均成功誘導(dǎo)出HER2特異性抗體，而僅有8%的患者誘導(dǎo)出HER2特異性T淋巴細(xì)胞【15】。
目前，針對(duì)HER2/neu蛋白的GP2、E75、AE373種疫苗已經(jīng)被廣泛研究，并且在乳腺癌的2期臨床研究中證實(shí)了這些疫苗的療效【43】。在最近的一項(xiàng)研究中，研究者在17例HER2陽性乳腺患者中對(duì)GP2GM-CSF聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體的療效進(jìn)行了評(píng)估，其結(jié)果顯示：在治療過程中患者IFN-γ分泌增加，未見劑量限制性或3～5級(jí)局部、全身不良反應(yīng)，證實(shí)了GP2GM-CSF疫苗是安全的，并且聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體治療能增強(qiáng)免疫應(yīng)答【17】。
1.2.2 黏蛋白1（MUC1）疫苗
MUC1是由英國學(xué)者Swallow等【44】于1986年自尿中分離出來的，是一種高分子質(zhì)量Ι型跨膜糖蛋白。目前針對(duì)MUC1和糖類抗原的乳腺癌疫苗也已經(jīng)被廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究中【45】。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的研究表明，由MUC1表位肽和蛋白載體鑰孔血藍(lán)蛋白（KLH）組成的腫瘤疫苗能激發(fā)產(chǎn)生特異性MUC1抗體，但不能產(chǎn)生T細(xì)胞【46】?；颊咴诮臃N疫苗之前被給予3d低劑量的環(huán)磷酰胺可提高疫苗的活性，能使抗體生成水平增高，且能提高其中位生存期【47】。然而，在一項(xiàng)3期臨床研究中，KLH＋環(huán)磷酰胺共軛乙酰氨基半乳糖抗原與單用KLH＋環(huán)磷酰胺相比，結(jié)果卻不能證明此觀點(diǎn)【18】。而另一項(xiàng)研究分析了MUC1特異性抗原疫苗L-BLP25對(duì)乳腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)在表達(dá)MUC1的乳腺癌小鼠模型中，聯(lián)合來曲唑治療的L-BLP25疫苗能誘導(dǎo)抗原特異性免疫應(yīng)答，明顯提高小鼠的生存率【48】。
在一項(xiàng)關(guān)于氧化型甘露聚糖MUC1融合蛋白（M-FP）的3期臨床研究中，研究者進(jìn)行了長達(dá)12～15年的隨訪，結(jié)果顯示：對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率為60%（15例患者中有9例出現(xiàn)復(fù)發(fā)），其復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為65.8個(gè)月，而接受疫苗M-FP的患者復(fù)發(fā)率則為12.5%（16例患者中有2例復(fù)發(fā)），其復(fù)發(fā)的平均時(shí)間為118個(gè)月，并且，在隨訪過程中未見與M-FP相關(guān)的不良反應(yīng)和自身免疫性疾病跡象【19】。還有研究表明，以聚乙二醇黃金納米顆粒（AuNP）為基礎(chǔ)的疫苗能使嵌合肽固定；這種嵌合肽由起源于MUC1的糖肽序列和T細(xì)胞表位p30序列組成，該疫苗能夠顯著誘導(dǎo)小鼠MHC-II介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，而且，用AuNP治療的小鼠血清能識(shí)別人乳腺癌MCF-7細(xì)胞【49】。
1.2.3 針對(duì)端粒酶的疫苗
端粒酶是由RNA和相關(guān)蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白體復(fù)合物，它屬于專一依賴RNA的逆轉(zhuǎn)錄酶。當(dāng)其被激活時(shí)，能利用自身的RNA為模板合成端粒DNA，維持端粒的長度，從而使細(xì)胞永生化并發(fā)展成為腫瘤。端粒酶的活性決定于人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT），因而hTERT的過度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有著重要的關(guān)系。在一項(xiàng)研究中，研究者在19例轉(zhuǎn)移性乳腺癌中觀察了在添加佐劑GM-CSF的情況下hTERT肽的療效，結(jié)果顯示，接種疫苗后產(chǎn)生了新的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），并且誘導(dǎo)了hTERT特異性CD8T細(xì)胞應(yīng)答，表明hTERT肽有可能提高患者生存率【45】。
1.2.4 針對(duì)存活蛋白的疫苗
存活蛋白是1997年Ambrosini等【50】用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1cDNA克隆出的細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族的又一新成員。它是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的凋亡抑制因子【51-52】。研究表明，存活蛋白在60種腫瘤細(xì)胞系中普遍高表達(dá)，并且肺癌和乳腺腫瘤細(xì)胞系表達(dá)最高【53】。在最近報(bào)道的一項(xiàng)研究中，研究者將攜帶有存活蛋白抗原基因的重組腺相關(guān)病毒感染DC，然后觀察DC激活的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）對(duì)乳腺癌細(xì)胞的殺傷作用。結(jié)果表明，經(jīng)過此方法感染的DC可有效的激活特異性CTL殺傷乳腺腫瘤細(xì)胞【54】。
1.2.5 針對(duì)其他的腫瘤抗原疫苗
在乳腺癌細(xì)胞表面還存在著多種抗原表位，比如p53、乳球蛋白和其他糖類抗原，這些腫瘤靶向抗原很少被研究。
1.3 細(xì)胞疫苗
細(xì)胞疫苗可直接或間接依賴DC提呈腫瘤抗原，激活腫瘤免疫。而lapuleucel-T就是一種細(xì)胞疫苗，它由自體來源的外周血中的單個(gè)核細(xì)胞構(gòu)成，并且，還負(fù)載了HER2和GM-CSF的聚合蛋白。在一項(xiàng)針對(duì)該細(xì)胞疫苗的研究中，研究者對(duì)18例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行了研究。研究結(jié)果顯示：接種該疫苗能活化T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)其增殖和分泌IFN-γ，并且，其中1例患者部分緩解持續(xù)>6個(gè)月，3例患者疾病穩(wěn)定持續(xù)>12個(gè)月【23】。而另一項(xiàng)針對(duì)26例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的研究，對(duì)負(fù)載p53抗原的DC疫苗也進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其中38%患者出現(xiàn)新的特異性p53細(xì)胞應(yīng)答，42%患者疾病穩(wěn)定【24】。
已有研究評(píng)估了異源性乳腺腫瘤細(xì)胞通過基因修飾分泌GM-CSF的療效【55】。在疫苗接種部位，GM-CSF的旁分泌作用促進(jìn)了大量DC聚集，并提呈乳腺腫瘤抗原，從而激活CD4和CD8T細(xì)胞【56】。有研究者按特定的時(shí)間順序?yàn)?8例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接種了該疫苗，同時(shí)給予一系例低劑量的環(huán)磷酰胺或多柔比星。該研究結(jié)果顯示，低劑量的環(huán)磷酰胺可以選擇性誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)疫苗免疫應(yīng)答的活性【25】。而另一項(xiàng)研究對(duì)20例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，按順序給予小劑量環(huán)磷酰胺或每周1次曲妥珠單克隆抗體，結(jié)果顯示，35%患者發(fā)生DTH，并且，通過4個(gè)周期的治療，患者免疫系統(tǒng)的多功能特異性HER2CD8T細(xì)胞水平增加【26】。
有研究者對(duì)23例經(jīng)蒽環(huán)類及紫杉類藥物預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者進(jìn)行了研究，以環(huán)磷酰胺作初始化療，隨后全部患者給予環(huán)磷酰胺、噻替派、卡鉑化療2個(gè)周期，并且，在化療間期輸注3次DC-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，然后再口服環(huán)磷酰胺維持治療。研究結(jié)果顯示：患者部分緩解率為13%，疾病穩(wěn)定率為56.6%，疾病進(jìn)展率為30.4%，在治療過程中最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（100%）和貧血（69.7%），但未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件【27】。
1.4 病毒載體疫苗
病毒載體疫苗可根據(jù)病毒的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)功能和免疫原性制備。它是將腫瘤抗原基因重組到病毒基因組中，然后篩選出能夠表達(dá)腫瘤抗原基因的病毒，將其重組制成疫苗，因而病毒載體疫苗既能表達(dá)腫瘤抗原又能表達(dá)病毒抗原，從而激活CD4、CD8輔助性T細(xì)胞，產(chǎn)生特異性細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。在一項(xiàng)關(guān)于病毒載體疫苗的研究中，研究者在12例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中評(píng)估了PANVAC疫苗（一種以痘病毒為基礎(chǔ)的病毒載體疫苗）的療效，該疫苗包含了MUC1、CEA和3個(gè)T細(xì)胞共刺激因子，研究結(jié)果表明，PANVAC能引起特異性CD4T細(xì)胞應(yīng)答，并產(chǎn)生高水平的CEA特異性T細(xì)胞，其中患者疾病穩(wěn)定率為33%，完全緩解率為8%，并且，只出現(xiàn)了與治療相關(guān)的輕度不良反應(yīng)【28】。
1.5 雙特異性抗體
雙特異性抗體，又稱雙價(jià)抗體或雙功能抗體，可以同時(shí)特異性結(jié)合2個(gè)不同的抗原，具有特異性和雙功能性，因而在腫瘤免疫治療中扮演著越來越重要的角色。2014年12月，美國FAD批準(zhǔn)安進(jìn)公司研發(fā)的治療費(fèi)城染色體陰性難治性或復(fù)發(fā)性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的雙特異性T細(xì)胞CD3結(jié)合CD19靶向抗體藥物博納圖單抗用于臨床【57】。
厄圖馬單抗是一種靶向HER2/CD3的雙特異性抗體，目前已經(jīng)進(jìn)入乳腺癌的臨床研究階段。有研究者評(píng)價(jià)了抗HER2/CD3雙特異性抗體同時(shí)聯(lián)合低劑量的IL-2和GM-CSF在23例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效，研究結(jié)果表明：59.1%患者疾病穩(wěn)定，并且能誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞特異性抗-SK-BR-3和固有免疫應(yīng)答，在整個(gè)過程中沒有發(fā)現(xiàn)任何劑量限制性不良反應(yīng)【29】。
2 乳腺癌的預(yù)防性疫苗
機(jī)體的免疫系統(tǒng)有一個(gè)獨(dú)特而強(qiáng)大的特征，即能夠通過免疫記憶預(yù)防疾病。如果能通過這種機(jī)制對(duì)乳腺癌患者接種疫苗，讓機(jī)體自身形成抑制癌細(xì)胞生長的微環(huán)境，這樣疫苗便有可能實(shí)現(xiàn)乳腺癌免疫預(yù)防的目的，其預(yù)防過程包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。本綜述涉及的乳腺癌預(yù)防性疫苗的臨床研究如表2【58-59】。
表2、關(guān)于預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)疫苗的臨床研究
2.1 一級(jí)預(yù)防
乳腺癌的一級(jí)預(yù)防相對(duì)于二級(jí)預(yù)防更受學(xué)者們關(guān)注。乳腺癌的特征表明了一級(jí)預(yù)防的可實(shí)施性。首先，可以鑒別高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌個(gè)體；其次，應(yīng)用他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香酶抑制劑等激素藥物已經(jīng)能夠預(yù)防部分乳腺癌；最后，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢的過程，可以在發(fā)病的窗口期接種疫苗，建立主動(dòng)免疫來預(yù)防疾病。最近一項(xiàng)研究對(duì)他莫昔芬在乳腺癌一級(jí)預(yù)防中的效果進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)他莫昔芬能夠降低罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)【60】。這為乳腺癌預(yù)防性疫苗的成功研制提供了前進(jìn)的動(dòng)力。
2.2 二級(jí)預(yù)防
二級(jí)預(yù)防又稱為臨床前期預(yù)防，是指在疾病的臨床前期做好早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療的“三早”預(yù)防措施。一項(xiàng)在乳腺DCIS患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，以HER2為靶點(diǎn)的DC疫苗可以誘導(dǎo)大量的HER2特異性T細(xì)胞產(chǎn)生，并且發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術(shù)治療后的27例HER2過表達(dá)的DCIS患者接種疫苗后，有5例（18.5%）患者疾病癥狀消失，22例術(shù)中殘留病灶的患者接種疫苗后有11例（50%）HER2表達(dá)轉(zhuǎn)為陰性【59】。
E75是一種人白細(xì)胞抗原A2/A3限制的HER2/neu多肽【58】。當(dāng)它聯(lián)合GM-CSF時(shí)能充分誘導(dǎo)出抗HER2免疫應(yīng)答【61】。研究者對(duì)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化治療后無腫瘤且淋巴結(jié)陽性（一個(gè)劑量遞增的研究）或淋巴結(jié)陰性（一個(gè)劑量優(yōu)化的研究）的195例乳腺癌患者，進(jìn)行了HER2表位肽E75聯(lián)合佐劑GM-CSF的療效評(píng)估。然而，195例患者中只有187例患者得到了有效評(píng)估，其中108例患者接種了疫苗，79例未接種疫苗。研究結(jié)果顯示：接種疫苗組和對(duì)照組5年DFS分別為89.7%和80.2%，而給予最佳劑量和小劑量的患者，其5年DFS分別為94.6%和87.1%，并且，該疫苗毒性低，能誘導(dǎo)抗原表位擴(kuò)散，以及外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和TGF-β水平下降，記憶性T細(xì)胞增加【58】。
3 結(jié)語
隨著免疫學(xué)與分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌的免疫治療越來越受到學(xué)者們關(guān)注。但是，在乳腺癌的免疫治療中，免疫系統(tǒng)在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著雙重角色，它不但能夠消滅疾病，亦能促進(jìn)腫瘤的生長。雖然多項(xiàng)臨床研究證明乳腺癌免疫治療相關(guān)靶點(diǎn)及乳腺癌的疫苗可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而改善患者的預(yù)后，但是，乳腺癌的免疫治療仍存在著許多問題，乳腺癌與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系亟待學(xué)者們進(jìn)一步研究與探索。
參考文獻(xiàn)
Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics. 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87-108.
Bridnone C, Gutierrez M, Mefti F, et al. First-line chemoimmunotherapy in metastatic breast carcinoma: combination of paclitaxel and IMP321 (LAG-3Ig) enhances immune responses and antitumor activity. J Transl Med. 2010;8:71.
Vonderheide RH, Lorusso PM, Khalil M, et al. Tremelimumab in combination with exemestane in patients with advanced breast cancer and treatment-associated modulation of inducible costimulator expression on patient T cells. Clin Cancer Res. 2010;16(13):3485-3494.
Mcarthur HL, Diab A, Page DB, et al. A pilot study of preoperative single-dose Ipilimumab and/or cryoablation in women with early-stage breast cancer with comprehensive immune profiling. Clin Cancer Res. 2016;22(23):5729-5737.
Nanda R, Chow LQ, Dees EC, et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study. J Clin Oncol. 2016;34(21):2460-2467.
Cha E, Wallin J, Kowanetz M. PD-L1 inhibition with MPDL3280A for solid tumors. Semin Oncol. 2015;42(3):484-487.
Schmid P, Cruz C, Braiteh FS, et al. Atezolizumab in metastatic TNBC (mTNBC): Long-term clinical outcomes and biomarker analyses. Cancer Res. 2017;77(13 Suppl):2986.
Disis ML, Grabstein KH, Sleath PR, et al. Generation of immunity to the HER-2/neu oncogenic protein in patients with breast and ovarian cancer using a peptide-based vaccine. Clin Cancer Res. 1999;5(6):1289-1297.
Knutson KL, Schiffman K, Cheever MA, et al. Immunization of cancer patients with a HER-2/neu, HLA-A2 peptide, p369-377;results in short-lived peptide-specific immunity. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1014-1018.
Disis ML, Schiffman K, Gooley ta. et al. Delayed-type hypersensitivity response is a predictor of peripheral blood T-cell immunity after HER-2/neu peptide immunization. Clin Cancer Res. 2000;6(4):1347-1350.
Knutson KL, Schiffman K, Disis ML. Immunization with a HER-2/neu helper peptide vaccine generates HER-2/neu CD8 T-cell immunity in cancer patients. J Clin Invest. 2001;107(4):477-484.
Razazan A, Behravan J, Arab A, et al. Conjugated nanoliposome with the HER2/neu-derived peptide GP2 as an effective vaccine against breast cancer in mice xenograft model. PLo S One. 2017;12(10):e0185099.
Disis ML, Schiffman K, Guthrie K, et al. Effect of dose on immune response in patients vaccinated with an HER-2/neu intracellular domain protein-based vaccine. J Clin Oncol. 2004;22(10):1916-1925.
Gall VA, Philips AV, Qiao N, et al. Trastuzumab increases HER2 uptake and cross-presentation by dendritic cells. Cancer Res. 2017;77(19):5374-5383.
Kim SB, Ahn JH, Kim J, et al. A phase 1 study of a heterologous prime-boost vaccination involving a truncated HER2 sequence in patients with HER2-expressing breast cancer. Mol Ther Methods Clin Dev. 2015;2:15031.
Murray JL, Gillogly ME, Przepiorka D, et al. Toxicity. immunogenicity. and induction of E75-specific tumor-lytic CTLs by HER-2 peptide E75 (369-377) combined with granulocyte macrophage colony-stimulating factor in HLA-A2+patients with metastatic breast and ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2002;8(11):3407-3418.
Clifton GT, Litton JK, Arrington K, et al. Results of a phase Ib trial of combination immunotherapy with a CD8+T cell eliciting vaccine and trastuzumab in breast cancer patients. Ann Surg Oncol. 2017;24(8):2161-2167.
Miles D, Roche H, Martin M, et al. PhaseIIImulticenter clinical trial of the sialyl-TN (STn)-keyhole limpet hemocyanin (KLH) vaccine for metastatic breast cancer. Oncologist. 2011;16(8):1092-1100.
Perpes Lde P, da Luz FA, Pultz Bdos A, et al. Peptide vaccines in breast cancer: The immunological basis for clinical response. Biotechnol Adv. 2015;33(8):1868-1877.
Vassilaros S, Tsibanis A, Tsikkinis A, et al. Up to 15-year clinical follow-up of a pilot PhaseIIIimmunotherapy study in stageIIbreast cancer patients using oxidized mannan-MUC1. Immunotherapy. 2013;5(11):1177-1182.
Hutchins LF, Makhoul I, Emanuel PD, et al. Targeting tumorassociated carbohydrate antigens: a phase I study of a carbohydrate mimetic-peptide vaccine in stage IV breast cancer subjects. Oncotarget. 2017;8(58):99 161-99 178.
Kim SW, Goedegebuure P, Gillanders WE. Mammaglobin-A is a traget for breast cancer vaccination. Oncoimmunology. 2016;5(2):e1069940.
Park JW, Melisko ME, Esserman LJ, et al. Treatment with autologous antigen-presenting cells activated with the HER-2 based antigen lapuleucel-T: results of a phase I study in immunologic and clinical activity in HER-2 overexpressing breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(24):3680-3687.
Svane IM, Pedersen AE, Johansen JS, et al. Vaccination with p53peptide-pulsed dendritic cells is associated with disease stabilization in patients with p53 expressing advanced breast cancer;monitoring of serum YKL-40 and IL-6 as response biomarkers. Cancer Immunol Immunother. 2007;56(9):1485-1499.
Emens LA, Asquith JM, Leatherman JM, et al. Timed sequential treatment with cyclophosphamide, doxorubicin, and an allogeneic granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting breast tumor vaccine: a chemotherapy dose-ranging factorial study of safety and immune activation. J Clin Oncol. 2009;27(35):5911-5918.
Chen G, Gupta R, Petrik S, et al. A feasibility study of cyclophosphamide, trastuzumab. and an allogeneic GM-CSF-secreting breast tumor vaccine for HER2+metastatic breast cancer. Cancer Immunol Res. 2014;2(10):949-961.
Wang X, Ren J, Zhang J, et al. Prospective study of cyclophosphamide, thiotepa, carboplatin combined with adoptive DC-CIK followed by metronomic cyclophosphamide therapy as salvage treatment for triple negative metastatic breast cancers patients (aged<45). Clin Transl Oncol. 2016;18(1):82-87.
Yu LY, Tang J, Zhang CM, et al. New immunotherapy strategies in breast cancer. Int J Environ Res Public Health, 2017;14(1):E68.
Lum LG, Thakur A, Al-Kadhimi Z, et al. Targeted T-cell therapy in stageⅣbreast cancer: A phase I clinical trial. Clin Cancer Res. 2015;21(10):2305-2314.
Kok M. LAG-3: anothr brake to release in breast cancer? Ann Oncol. 2017;28(12):2907-2908.
Shin DS, Ribas A. The evolution of checkpoint blockade as a cancer therapy: what's here, what's next? Curr Opin Immunol. 2015;33:23-35.
Bedognetti D, Maccalli C, Bader SB, et al. Checkpoint inhibitors and their application in breast cancer. Breast Care (Basel). 2016;11(2):108-115.
Mohr P, Ascierto P, Arance A, et al. Real-world treatment patterns and outcomes among metastatic cutaneous melanoma patients treated with ipilimumab. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Oct 17. DOI: 10.1111/jdv.14633. [Epub ahead of print]
Oh A, Tran DM, Mc Dowell LC, et al. Cost-effectiveness of nivolumab ipilimumab combination therapy compared with monotherapy for firstline treatment of metastatic melanoma in the United States. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(6):653-664.
Comin-Anduix B, Escuin-Ordinas H, Ibarrondo FJ. Tremelimumab: research and clinical development. Onco Targets Ther. 2016;9:1767-1776.
黃曉嘉, 唐海林, 謝小明. 程序性死亡配體1在三陰性乳腺癌中的研究進(jìn)展. 中華乳腺病雜志. 2017;11(4):234-237.
Lipson EJ, Forde PM, Hammers HJ, et al. Antagonists of PD-1 and PD-L1 in cancer treatment. Semin Oncol. 2015;42(4):587-600.
Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):320-330.
Josefsson A, Nedrow JR, Park S, et al. Imaging, biodistribution, and dosimetry of radionuclide-labeled PD-L1 antibody in an immunocompetent mouse model of breast cancer. Cancer Res. 2016;76(2):472-479.
Loi S, Dushyanthen S, Beavis PA, et al. RAS/MAPK activation is associated with reduced tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer: therapeutic cooperation between MEK and PD-1/PD-L1immune checkpoint inhibitors. Clin Cancer Res. 2016;22(6):1499-1509.
Black M, Barsoum IB, Truesdell P, et al. Activation of the PD-1/PDL1 immune checkpoint confers tumor cell chemoresistance associated with increased metastasis. Oncotarget. 2016;7(9):10557-10567.
Costa RLB, Soliman H, Czerniecki BJ, et al. The clinical development of vaccines for HER2+breast cancer: Current landscape and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2017;61:107-115.
Clifton GT, Mittendorf EA, Peoples GE. Adjuvant HER2/neu peptide cancer vaccines in breast cancer. Immunotherapy. 2015;7(11):1159-1168.
Swallow DM, Griffiths B, Bramwell M, et al. Detection of the urinary 'PUM' polymorphism by the tumour-binding monoclonal antibodies Ca1, Ca2, Ca3, HMFG1, and HMFG2. Dis Markers. 1986;4(4):247-254.
Cimino-Mathews A, Foote JB, Emens LA. Immune targeting in breast cancer. Oncology (Williston Park). 2015;29(5):375-385.
Musselli C, Ragupathi G, Gilewski T, et al. Reevaluation of the cellular immune response in breast cancer patients vaccinated with MUC1. Int J Cancer. 2002;97(5):660-667.
Miles DW, Towlson KE, Graham R, et al. A randomised phase II study of sialyl-Tn and DETOX-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment for the active specific immunotherapy of breast cancer. Br J Cancer. 1996;74(8):1292-1296.
Degregorio M, Degregorio M, Wurz GT, et al. L-BLP25 vaccine plus letrozole for breast cancer: Is translation possible? Oncoimmunology. 2012;1(8):1422-1424.
Cai H, Degliangeli F, Palitzsch B, et al. Glycopeptide-functionalized gold nanoparticles for antibody induction against the tumor associated mucin-1 glycoprotein. Bioorg Med Chem. 2016;24(5):1132-1135.
Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel anti-apoptosis gene. survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat Med. 1997;3(8):917-921.
張帥, 劉波, 張波, 等. 生存素表達(dá)對(duì)缺氧人肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡與增殖的影響. 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2015;38(1):45-49.
Qiu Y, Li X, Yi B, et al. Protein phosphatase PHLPP induces cell apoptosis and exerts anticancer activity by inhibiting survivin phosphorylation and nuclear export in gallbladder cancer. Oncotarget. 2015;6(22):19148-19162.
Garg H, Suri P, Gupta JC, et al. Survivin: a unique target for tumor therapy. Cancer Cell Int. 2016;16:49.
徐亮, 熊秋云. Survivin在乳腺癌中作用的研究進(jìn)展. 中華乳腺病雜志. 2012;6(4):429-435.
Davis-Sproul JM, Harris MP, Davidson ne. et al. Cost-effective manufacture of an allogeneic GM-CSF-secreting breast tumor vaccine in an academic c GMP facility. Cytotherapy. 2005;7(1):46-56.
Soiman H, Mediavilla-Vaaarela M, Antonia SJ. A GM-CSF and CD40L bystander vaccine is effective in a murine breast cancer model. Breast Cancer. 2015;7:389-397.
Clifton GT, Gall V, Peoples ge. et al. Clinical development of the E75 vaccine in breast cancer. Breast Care (Basel). 2016;11(2):116-121.
Sharma A, Koldovsky U, Xu S, et al. HER-2 pulsed dendritic cell vaccine can eliminate HER-2 expression and impact ductal carcinoma in situ. Cancer. 2012;118(17):4354-4362.
Smith SG, Foy R, Mc Gowan JA, et al. Prescribing tamoxifen in primary care for the prevention of breast cancer: a national online survey of GPs' attitudes. Br J Gen Pract. 2017;67(659):e414-e427.
Clifton GT, Peoples ge. Mittendorf EA. The development and use of the E75 (HER2 369-377) peptide vaccine. Future Oncol. 2016;12(11):1321-1329.
聯(lián)系客服
