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眾所周知，腫瘤的發(fā)生會使機體產(chǎn)生免疫反應來抵抗腫瘤的進展。在乳腺癌中，腫瘤的進展和免疫系統(tǒng)兩者之間的關(guān)系越來越受到重視。腫瘤微環(huán)境中有多種能夠控制惡性細胞生長的免疫細胞。化療和靶向治療均能夠調(diào)節(jié)機體免疫環(huán)境。與化療等直接殺傷腫瘤細胞的傳統(tǒng)方法不同，免疫治療其靶點是激發(fā)人體自身的抗腫瘤細胞的能力，而并非腫瘤細胞。另外，免疫治療的特異性高，對正常組織損傷較小。因此，針對患者的免疫系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)其在腫瘤微環(huán)境以及宿主中的作用，研究其相應的作用機制，可為后續(xù)乳腺癌的治療提供新的方向。本文將圍繞腫瘤浸潤淋巴細胞，乳腺腫瘤相關(guān)抗原疫苗，乳腺癌治療的免疫靶點以及乳腺癌的治療和免疫系統(tǒng)的關(guān)系作一綜述。

乳腺癌細胞生長的微環(huán)境包括成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、免疫細胞和脂肪細胞等基質(zhì)細胞以及細胞外基質(zhì)成分，它們共同促進乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展。其中，抗腫瘤免疫細胞和分子以及免疫抑制性細胞和分子共同構(gòu)成了乳腺癌的免疫微環(huán)境。免疫系統(tǒng)可在微環(huán)境中發(fā)揮抗癌的作用，不同的免疫細胞產(chǎn)生的整體影響是由細胞分布和整體的免疫環(huán)境共同決定的。

乳腺癌中免疫浸潤細胞是一些以T淋巴細胞為主（約75%），其次是B淋巴細胞（<20%）、單核細胞（<10%）和自然殺傷細胞（<5%）的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）。CD3 T淋巴細胞分為CD4 T輔助細胞（Th）、CD8 細胞和CD4 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。CD4 淋巴細胞由所有的Th細胞組成，其中部分具有激活效應，部分具有抑制效應。研究表明，白介素36γ（IL-36γ）可通過刺激Th1分化提高細胞免疫來促進抗腫瘤免疫的應答。CD8 淋巴細胞是腫瘤特異性細胞獲得性免疫的關(guān)鍵成分，其腫瘤浸潤提示著較好的預后和病理學完全緩解（pCR），尤其是在ER陰性的乳腺癌患者。另一方面，Treg則通過提升免疫耐受狀態(tài)發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉醇類和蒽環(huán)類藥物均可以通過降低局部Tregs的數(shù)量，從而降低FOXP3引起的抗腫瘤免疫抑制。有研究指出，乳腺癌新輔助化療后的pCR率與腫瘤中浸潤的FOXP3 Tregs數(shù)量下降具有相關(guān)性。

B淋巴細胞和獲得性體液免疫反應的研究較少。數(shù)據(jù)顯示，B淋巴細胞升高預示更好的預后，尤其是在高增殖度的腫瘤中，例如三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），但有數(shù)據(jù)顯示，有一組名為腫瘤誘發(fā)的調(diào)節(jié)性B淋巴細胞，通過刺激T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)門regs而促進乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

腫瘤相關(guān)巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境中的一種重要的炎性細胞，同時具有異質(zhì)性。血液中的單核細胞在刺激下分化成為M1和M2型巨噬細胞。目前認為，M1型巨噬細胞在機體免受感染和殺傷腫瘤細胞中有重要作用。而M2型巨噬細胞通過多種機制促進乳腺癌的血管生成，腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移。

大量臨床試驗證明TILs可預測ER陰性或TNBC患者對新輔助化療的反應。盡管腫瘤免疫微環(huán)境具有多樣性，但沒有證據(jù)顯示這些不同的免疫細胞比TILs水平具有更高的預后判斷價值。

腫瘤疫苗作為機體主動免疫的形式，通過誘導體液免疫或者細胞免疫殺傷腫瘤細胞而抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復發(fā)。目前腫瘤疫苗已在多個臨床試驗中取得成效，并且將其與化療及放療結(jié)合可增強免疫調(diào)節(jié)的作用。乳腺癌疫苗的實現(xiàn)需要具備兩個條件：一是擁有合適、高效的抗原呈遞系統(tǒng)；二是要有足夠特異和高效的抗原?？乖蔬f主要通過樹突狀細胞、全腫瘤細胞、多肽相關(guān)抗原和病毒質(zhì)粒等四種方式進行。其中，多肽疫苗因其構(gòu)造相對簡單，易于大量生產(chǎn)和純化而更多地受到關(guān)注。最常見的乳腺腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens，TAA）多肽源自HER2/neu、黏蛋白1（mucin1，MUC1）等。

1. HER-2/neu多肽疫苗

HER-2/neu是185kDa的蛋白受體，與表皮生長因子受體同源，并占原發(fā)性乳腺癌的25%。現(xiàn)如今對HER-2/neu蛋白的E75、GP2、AE37這三種疫苗的研究較多，并且已經(jīng)在乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中顯示出有效性。E75是一種人類白細胞抗原(hu-man leukocyte antigen，HLA)A2/A3限制的HER-2/neu多肽。E75疫苗可有效地刺激E75特異性細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，CTL）擴增而間接達到抗腫瘤治療的目的。NeuVax疫苗是一種含有衍生自HER-2的E75肽，研究表明其毒性低，5年無進展生存率達89.7%，而對照組則為80.2%，并且接受最適生物學劑量的患者其臨床獲益率最大。來自HER-2/neu橫跨膜部分的GP2相比E75而言，其免疫原性更強，且能刺激機體產(chǎn)生更強的HER-2/neu特異性免疫反應，而局部及全身的不良反應更輕。有證據(jù)顯示，GP2疫苗能夠刺激CD8 淋巴細胞來裂解HER-2/neu過表達的腫瘤細胞從而可能使得其在HER-2/neu擴增型乳腺癌中取得良好效果。AE37是一種由15個氨基酸組成的抗原肽，通過與Ii鍵雜合，增強CD4 T細胞活性，并且使Ii鍵與HER-2的主要組織相容性復合體-Ⅱ（major histocompatibil-ity complex-Ⅱ，MHC-Ⅱ）表位結(jié)合，最終產(chǎn)生持久的HER-2特異性免疫反應。有實驗證明，AE37可能因三陰性乳腺癌的固有免疫原性而對其有效，研究人員發(fā)現(xiàn)該疫苗可提高基底樣三陰性乳腺癌(basal-like TNBC）組織內(nèi)CD8 淋巴細胞的數(shù)量，而并非其他亞型的乳腺癌。

2. MUC1多肽疫苗

MUC1是一種表達于乳腺、胰腺導管上皮、肺和胃腸道的膜相關(guān)糖蛋白，同時在黏膜保護、信號傳導和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中有重要的作用。超過70%的癌癥過表達MUC1，使得該抗原成為了免疫治療的潛在靶點。例如，MUC1的人源化特異性抗體可以引起CTL浸潤于乳腺腫瘤細胞中，活化固有免疫，逆轉(zhuǎn)免疫耐受并且產(chǎn)生治療的作用。一項隨機雙盲臨床研究對31例Ⅱ期乳腺癌患者分別皮下注射安慰劑和氧化甘露聚糖偶聯(lián)MUC1-GST融合蛋白（oxi-dized mannan-MUC1 fusion protein，M-FP）并隨訪12~15年。結(jié)果顯示，接受免疫療法組復發(fā)率為12.5％，而在安慰劑組復發(fā)率為60％。并且注射M-FP組未出現(xiàn)毒性和自身免疫反應。初步證據(jù)表明，M-FP有利于提高早期乳腺癌患者的總生存期。

除上述兩種多肽疫苗之外，還有諸如乳腺珠蛋白A、黑色素相關(guān)抗原3、癌—睪丸抗原、CEA、腫瘤蛋白p53等，這些物質(zhì)均可作為研究新疫苗的靶點。

T細胞由腫瘤抗原和MHC分子相結(jié)合而激活，這個過程通過多個受體—配體的結(jié)合而調(diào)控。腫瘤微環(huán)境中的多種細胞表面可攜帶免疫檢查點的受體或配體。這些細胞包括效應T細胞、Treg、巨噬細胞、纖維母細胞和腫瘤細胞自身。這些調(diào)控通路起到雙向調(diào)節(jié)T細胞的作用。免疫檢查點興奮劑包括一些靶向OX-40和CD137的分子，以及能夠促進腫瘤特異性T細胞活化和成熟的分子。免疫檢查點的拮抗劑包括抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡因子1（programmed death 1，PD-1）的藥物。其治療原理是解除此類靶點對T細胞活性的負性調(diào)控作用，增強T細胞對腫瘤的殺傷作用。至今為止，乳腺癌治療的臨床工作已聚焦于開發(fā)淋巴細胞激活基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3），CTLA4，PD-1通路的靶向藥物。

1. PD-1通路

PD-1是Ishida等于1992年通過消減雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)的。PD-1主要表達在活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞和巨噬細胞表面。在正常情況下，PD-1通過與其配體PD-L1結(jié)合而抑制T淋巴細胞的功能，同時促進Treg的功能來抑制自身免疫應答，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。同樣，腫瘤組織中PD-1的表達也會對其微環(huán)境中的免疫反應起抑制作用。因此，阻斷PD-1/PD-L1之間的相互作用便會減輕免疫的抑制同時增強腫瘤特異性T細胞的活性。目前，PD-1通路的抑制劑已經(jīng)在多種進展期腫瘤中取得了臨床獲益，Nivolumab在進展期黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療中取得了良好的總生存率。隨著多種臨床試驗的開展和研究，乳腺癌也越來越多被認為是一種可產(chǎn)生免疫應答的腫瘤。有學者使用組織芯片分析了660例乳腺癌患者，研究結(jié)果顯示：尤其是在Luminal B、HERB2（ ）和Basal-like亞型的患者之中，若其病理組織中的TILs表達PD-1，則提示較差的生存率。上述研究結(jié)果提示一部分乳腺癌可能會對PD-1的抑制劑有效。隨后，Mit-tendorf等研究發(fā)現(xiàn)PD1/PDL1在20%的三陰性乳腺癌中表達，PD-L1有望成為三陰性乳腺癌的治療靶點。一項關(guān)于pembrolizumab的Ⅰb期臨床試驗入組了27例復發(fā)或者轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，完全緩解1例，部分緩解4例，7例處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)。隨著入組的不斷進行，越來越多的臨床試驗項目將進一步驗證PD-1通路抑制劑在乳腺癌中的療效。

2. CTLA-4通路

CTLA-4是一種抑制性受體，與其配體CD80和CD86結(jié)合發(fā)揮效應。CTLA-4能夠下調(diào)CD4 Th1細胞和CD8 T細胞的功能，增強Treg的免疫抑制作用。目前有兩種單克隆抗體為該靶點抑制劑，其中美國FDA已經(jīng)批準ipilimumab用于沒有治療過或難治性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。第二種單克隆抗體tremelimumab，雖然沒有經(jīng)FDA批準使用于臨床，但已經(jīng)處于多種腫瘤的臨床試驗中。Vonderheide等在一項針對晚期乳腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用tremelimumab和依西美坦可以使42%患者的病情達到穩(wěn)定，并且在患者外周血中檢測到表達誘導性T細胞共刺激分子的CD4 和CD8 T細胞增多。這些靶向藥物與傳統(tǒng)的腫瘤化療藥物相比，毒性罕見，但存在一些常見的自身免疫相關(guān)的副反應，包括結(jié)腸炎、下垂體炎、肝炎和甲狀腺炎等。另有體外實驗表明，CTLA-4單克隆抗體聯(lián)合基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制劑可使小鼠乳腺腫瘤的微血管密度減低，延緩腫瘤的生長并且降低肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的概率。

3.LAG-3通路

IMP321是一種重組可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白，同時作為T細胞免疫激活劑，與MHCⅡ高度親和，能夠活化抗原提呈細胞（APC）和記憶T細胞。重復注射IMP321可加強T細胞反應從而達到抗腫瘤的目的。有研究表明，IMP321在紫杉醇單藥以80mg/m2治療6周期后，每兩周皮下注射一次，使活化的APC數(shù)量、自然殺傷細胞，CD8 效應T細胞的比例升高，并且副作用極少，6個月無進展生存時間（PFS）達90%。

免疫微環(huán)境并不是一個靜態(tài)的系統(tǒng)，而是隨著治療干預而發(fā)生變化。眾所周知，化療的主要機制是通過干擾DNA復制，造成DNA損傷而誘導細胞凋亡，但也有研究表明，化療的部分抗癌作用是通過免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而發(fā)揮的，比如TILs比例的增加、CD11c 樹突狀細胞的富集、CD8 細胞活性的增強等。另一方面靶向HER-2基因的單克隆抗體赫賽汀對腫瘤細胞的作用也不是直接的，而是通過干擾HER-2信號來達到抗腫瘤的目的。研究人員對赫賽汀治療前和治療中的外周血進行分析，結(jié)果表明該藥物可通過降低循環(huán)血中的Tregs來調(diào)節(jié)免疫活性，同時也增加了CD8、CD4和自然殺傷細胞的活性。FinHER試驗分析了HER-2陽性乳腺癌患者使用赫賽汀治療后的TIL水平，結(jié)果顯示，赫賽汀的獲益和免疫反應關(guān)系密切，且患者的預后與免疫反應的強弱呈正相關(guān)。同時，該試驗還表明了免疫系統(tǒng)的抑制性調(diào)節(jié)因子CTLA4和PD-1的升高與赫賽汀使HER-2陽性乳腺癌患者的獲益有關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)進一步提示了赫賽汀潛在的免疫調(diào)節(jié)作用。目前，能否將赫賽汀用于HER-2陰性的乳腺患者的臨床試驗仍在進行之中。

總之，免疫系統(tǒng)和治療效果是相互作用的，正因如此，治療藥物同樣也可以作為免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用。未來，更多的研究將進一步探究化療、靶向治療和免疫系統(tǒng)三者的相互關(guān)系。

乳腺癌作為高度異質(zhì)性疾病與免疫系統(tǒng)的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。腫瘤微環(huán)境中存在多種具有雙向調(diào)節(jié)作用的免疫細胞。多個臨床試驗證明化療和靶向治療可以實現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，從而改善患者的預后，因此了解機體的免疫應答狀態(tài)能夠判斷預后并可針對不同類型的患者選擇合適的治療策略，進一步完善個體化治療。

盡管如此，要實現(xiàn)乳腺癌的免疫治療還存在許多障礙。目前尚無有效的生物標志物用于預測免疫檢查點抑制劑的效果；免疫治療能否誘導長期的抗腫瘤作用以獲得持續(xù)的臨床效益還未知；不同臨床分期的乳腺癌患者應選擇哪種免疫治療方法來達到最佳的臨床治療效果。對于乳腺癌、腫瘤微環(huán)境和免疫治療三者之間的關(guān)系還需要進一步的研究與探索。