作者：倪俊1，崔麗英1,2
單位：
1北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科
2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心
通信作者：崔麗英
文章來(lái)源：協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2018,9(2):112-117.
腦微出血可同時(shí)增加缺血性和出血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其在接受抗栓、抗凝和溶栓治療的患者中，腦微出血的存在顯著增加了抗栓相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)，然而增加的出血風(fēng)險(xiǎn)是否可抵消或超過(guò)抗栓所帶來(lái)的臨床獲益呢？在抗栓與出血風(fēng)險(xiǎn)中如何權(quán)衡呢？
北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科倪俊及崔麗英教授在《腦微出血與抗栓治療》一文對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了闡述和分析，現(xiàn)分享主要內(nèi)容如下~
腦微出血與抗栓治療
腦微出血的定義
腦微出血（CMBs）是指慢性小灶性血液分解產(chǎn)物（主要物質(zhì)為含鐵血黃素）沉積在腦組織內(nèi)形成的微小病灶，在磁共振梯度回波序列上呈現(xiàn)低信號(hào)，是腦小血管病的出血性影像學(xué)標(biāo)志物之一。
腦微出血的病因及臨床意義
病因：多種疾病或病因可導(dǎo)致CMBs的發(fā)生。目前公認(rèn)最常見(jiàn)的兩種病因是高血壓小動(dòng)脈病變和腦淀粉樣血管病。
影像特點(diǎn)：
（圖片來(lái)自于《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》）
高血壓小動(dòng)脈病變所致CMBs：
常分布于腦深部包括基底節(jié)區(qū)、丘腦和腦干（圖1A），有時(shí)累及腦葉和小腦，與病理上高血壓常累及深部穿支動(dòng)脈及其分支有關(guān)。
CAA相關(guān)CMBs：
常位于腦葉（圖1B），且后部（枕葉）受累更重，與CAA 為進(jìn)行性β淀粉樣蛋白沉積于皮層和柔腦膜的小血管管壁且后部受累更重相關(guān)。高分辨7T-MRI研究發(fā)現(xiàn)，這些位于腦葉的CMBs絕大多數(shù)位于皮層。
臨床意義：
針對(duì)局限腦葉CMBs對(duì)CAA的診斷價(jià)值，2015年發(fā)表的一項(xiàng)CMBs影像與病理對(duì)照研究結(jié)果顯示，對(duì)于醫(yī)院人群，局限腦葉CMBs對(duì)CAA的診斷具有較高敏感性、特異性及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，但迄今并未將局限腦葉CMBs寫入CAA的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)中。其他可導(dǎo)致CMBs的原因包括危重癥疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、彌漫性軸索損傷、高海拔腦水腫、放射性腦損傷、感染性心內(nèi)膜炎、血栓性血小板減少性紫癜等，不同原因所致的CMBs在影像學(xué)分布特征上存在差異，了解這些分布特征對(duì)于病因診斷及進(jìn)一步防治具有重要意義。
腦微出血與卒中發(fā)生/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)
CMBs作為危險(xiǎn)因素同時(shí)增加缺血性和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)逐漸增加。不同人群中，CMBs預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)均有研究報(bào)道。
在社區(qū)人群中，來(lái)自日本的老年人群研究共入組2102人，基線腦微出血患病率4.4%，平均隨訪3.6年，發(fā)現(xiàn)CMBs預(yù)測(cè)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為50.2（95% CI：16.7～150.9），預(yù)測(cè)缺血性卒中的HR為4.48（95% CI：2.20～12.22），盡管如此，CMBs患者出血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍相對(duì)較低（2～3/1000人·年），因此其臨床意義仍需進(jìn)一步評(píng)估。
迄今最大的影像前瞻性隊(duì)列研究即鹿特丹社區(qū)人群研究,基線4759人中CMBs占18.7%,平均隨訪4.9年,93人發(fā)生卒中（2.0%）。
結(jié)果顯示：基線存在CMBs增加總的卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.93,95% CI:1.25～2.99），且多發(fā)CMBs使卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，而CAA相關(guān)局限腦葉CMBs僅增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR=5.27,95% CI:1.38～20.23）。
這些前瞻性研究均提示，與基線無(wú)CMBs的患者相比，存在CMBs及其負(fù)荷同時(shí)增加缺血性和出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，而局限腦葉的CMBs可能僅預(yù)測(cè)出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。
在缺血性卒中隊(duì)列中進(jìn)行的CMBs與未來(lái)卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究也得出了相似結(jié)論。
一項(xiàng)薈萃分析納入已發(fā)表的10個(gè)隊(duì)列共3067例卒中/TIA患者，評(píng)估CMBs與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在CMBs與任何類型的卒中復(fù)發(fā)均顯著相關(guān)（OR=2.25，95% CI：1.70～2.98，P＜0.0001），進(jìn)一步按照種族進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群CMBs與出血性卒中關(guān)系更密切，而在歐美人群中，CMBs主要增加缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提示人種差異可能影響了CMBs對(duì)卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值。
近期一項(xiàng)共納入5068例缺血性卒中患者（其中79%口服抗血小板藥物，15%抗凝治療）的薈萃分析結(jié)果顯示，與基線無(wú)CMBs患者相比，存在CMBs同時(shí)增加缺血性和出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)度隨CMBs的負(fù)荷增加而增加，但出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加幅度更大。
此外，對(duì)于CMBs是否影響出血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，近期一項(xiàng)納入包括1306例出血性卒中患者（325例為CAA相關(guān)）共10個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，基線存在CMBs或CMBs負(fù)荷與出血復(fù)發(fā)顯著相關(guān)；進(jìn)一步按照CMBs的部位進(jìn)行分析，任何負(fù)荷的腦葉CMBs可預(yù)測(cè)出血復(fù)發(fā)，而對(duì)于深部CMBs，僅高負(fù)荷CMBs（＞10個(gè)）才能預(yù)測(cè)出血復(fù)發(fā)，提示不同病因/機(jī)制的CMBs對(duì)出血性卒中患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值不同，進(jìn)一步臨床決策可能存在差異。
腦微出血與抗栓相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)
CMBs增加抗血小板相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)已有研究報(bào)道。
2003年香港學(xué)者報(bào)道了使用阿司匹林的患者中，出血性卒中組較無(wú)出血性卒中組CMBs患病率更高（19%比7%, P＜0.001），負(fù)荷更重(平均CMBs數(shù)13.3比0.4, P＜0.001)，因此認(rèn)為CMBs可能是抗血小板相關(guān)出血性卒中的危險(xiǎn)因素。
2010年，來(lái)自歐洲的病例對(duì)照研究得到相似的結(jié)論，調(diào)整年齡、性別及高血壓后CMBs在使用阿司匹林合并出血性卒中組顯著高于阿司匹林無(wú)出血性卒中組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs可獨(dú)立預(yù)測(cè)抗血小板治療相關(guān)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.42）。
上述研究共同之處是CMBs多位于腦葉，提示CAA的可能性，推測(cè)CAA可能增加抗血小板相關(guān)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。
華法林治療可為存在CMBs的患者帶來(lái)更高風(fēng)險(xiǎn)的間接證據(jù)。
長(zhǎng)期以來(lái)，非瓣膜房顫口服華法林或新型口服抗凝藥預(yù)防缺血性卒中已被廣泛認(rèn)可且被指南推薦。然而隨之而來(lái)的抗凝相關(guān)出血性卒中值得關(guān)注。抗凝相關(guān)出血性卒中的危險(xiǎn)因素包括年齡、抗凝藥物劑量、高血壓、腦血管病病史、CAA、CYP450基因多態(tài)性、合并抗血小板治療和CMBs等。與基線期影像學(xué)上無(wú)CMBs的患者相比，存在CMBs的患者抗凝治療后出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。
近期一項(xiàng)CMBs與抗凝相關(guān)出血性卒中關(guān)系的薈萃分析，納入8個(gè)中心共1552例房顫伴卒中接受抗凝治療患者的結(jié)果顯示，與無(wú)CMBs相比，基線存在CMBs（OR= 2.68, 95% CI：1.19～6.01，P=0.017）以及存在≥5個(gè)CMBs（OR=5.50, 95% CI： 2.07～14.66, P=0.001）的患者抗凝治療相關(guān)年出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。進(jìn)一步針對(duì)CMBs分布進(jìn)行分析顯示，僅局限腦葉的CMBs與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（OR=2.88, 95% CI：1.14～7.23，P=0.025），深部CMBs與抗凝后出血性卒中的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性，提示臨床上多發(fā)局限于腦葉的CMBs患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)高，值得關(guān)注。
另一項(xiàng)納入1460例出血性卒中和3817例腦梗死/TIA患者的系統(tǒng)綜述，逐個(gè)病例對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，CMBs在華法林相關(guān)出血性卒中中較自發(fā)性出血性卒中組更常見(jiàn)(OR=2.7，95% CI: 1.6～4.4，P＜0.001)。
這些研究提供了華法林治療可為存在CMBs的患者帶來(lái)更高風(fēng)險(xiǎn)的間接證據(jù)。
CMBs是否增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)？
這也是近年來(lái)備受爭(zhēng)論的臨床問(wèn)題。早期來(lái)自巴西的570例溶栓患者匯總分析認(rèn)為CMBs并不增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)，可能的解釋是影像學(xué)條件限制了CMBs 的識(shí)別。2015年和2016年兩項(xiàng)薈萃分析分別納入8個(gè)和9個(gè)溶栓隊(duì)列研究，結(jié)果一致顯示基線存在CMBs可獨(dú)立預(yù)測(cè)溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)，且隨CMBs負(fù)荷增加，出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。
雖然結(jié)論顯而易見(jiàn)，但CMBs所致出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否能抵消溶栓帶來(lái)的獲益，仍有待進(jìn)一步研究。
另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CMBs并不影響卒中溶栓3個(gè)月功能預(yù)后。值得注意的是，局限腦葉的CMBs高度提示CAA可能，理論上溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床是否應(yīng)避免對(duì)CAA患者進(jìn)行溶栓治療仍無(wú)明確證據(jù)。
因此，在缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究前，指南并未推薦溶栓前常規(guī)進(jìn)行磁敏感序列評(píng)估多發(fā)腦葉微出血的存在。但在臨床溶栓決策時(shí)，對(duì)于既往影像存在多發(fā)局限腦葉CMBs或明確診斷CAA的患者，應(yīng)盡可能避免溶栓。
腦微出血患者抗栓治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)
CMBs患者長(zhǎng)期抗栓治療可增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但由于抗血小板或抗凝治療明確減少非心源性或心源性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此CMBs增加的出血風(fēng)險(xiǎn)是否已超過(guò)抗栓治療獲益尚未明確，是亟待回答的臨床難題，需要更多量化數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。有限的證據(jù)表明，CMBs的部位和負(fù)荷是決定患者能否從長(zhǎng)期抗栓治療中獲益的重要因素。
2008年，韓國(guó)Soo等對(duì)908例腦梗死接受抗栓治療的患者進(jìn)行平均26.6個(gè)月的隨訪，試圖分析存在CMBs卒中抗栓治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使基線存在CMBs，卒中患者仍能從二級(jí)預(yù)防的抗栓治療中獲益；但隨著CMBs數(shù)量增加，相關(guān)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之顯著增加，尤其當(dāng)CMBs超過(guò)5個(gè)時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)可超過(guò)抗栓獲益。來(lái)自歐洲的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共入組487例急性卒中或TIA患者，發(fā)現(xiàn)基線CMBs卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。上述結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。
此外，CMBs的分布也是影響抗栓獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，高血壓小動(dòng)脈病變和CAA所致CMBs的病理機(jī)制及臨床表型存在顯著差異，高血壓相關(guān)小動(dòng)脈病變是出血性和缺血性卒中的共同危險(xiǎn)因素，高血壓同時(shí)可導(dǎo)致大動(dòng)脈粥樣硬化繼而增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，這部分患者抗栓治療的需求及獲益均明顯增加，鑒于此，患者即使存在深部或腦干CMBs，由于其潛在的抗栓獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不影響二級(jí)預(yù)防抗栓治療決策，但為了降低出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，控制其他增加出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素必要且可行，如嚴(yán)格控制血壓、戒煙、戒酒及避免藥物濫用等。
另一方面，CAA所致的局限腦葉CMBs，易導(dǎo)致癥狀性腦葉出血，而CAA本身發(fā)生缺血性卒中并不常見(jiàn)，因此，局限腦葉CMBs的CAA患者并不能從抗栓中獲益，反而增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于CAA的老年人可能同時(shí)合并動(dòng)脈粥樣硬化及血栓風(fēng)險(xiǎn)，臨床上可能存在抗栓治療的需求，因此更需權(quán)衡抗栓的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，決策困難。由于迄今尚無(wú)局限腦葉CMBs或CAA的患者抗栓治療與未來(lái)獲益風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究發(fā)表，臨床仍需個(gè)體化評(píng)估抗栓的必要性和出血風(fēng)險(xiǎn)，以采取合理的治療決策。
對(duì)于抗栓必要性和卒中風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，臨床上可應(yīng)用包括針對(duì)TIA早期卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ABCD2評(píng)分，針對(duì)非瓣膜性房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的CHA2DS2-VASc評(píng)分，并結(jié)合影像學(xué)的卒中病因分型等綜合評(píng)估抗栓治療需求和獲益，而房顫患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)可應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分量表評(píng)估，進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估CMBs的部位及負(fù)荷、白質(zhì)高信號(hào)程度，同時(shí)評(píng)估血壓、飲酒史等可能的出血風(fēng)險(xiǎn)，綜合上述因素對(duì)患者進(jìn)行血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估，從而個(gè)體化決策治療方案。
例如一例非瓣膜房顫需要抗凝的患者，CMBs并不能作為抗凝治療的禁忌，但如果多發(fā)局限腦葉CMBs，提示出血風(fēng)險(xiǎn)高，可能抵消華法林治療的臨床獲益，可選擇出血風(fēng)險(xiǎn)較小的新型口服抗凝藥或左心耳經(jīng)皮封堵術(shù)，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和控制血壓，使患者最大程度獲益。
小結(jié)
CMBs的存在可同時(shí)增加出血性和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)抗血小板、抗凝和溶栓治療進(jìn)一步增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但已有證據(jù)并未明確這些增加的出血風(fēng)險(xiǎn)是否超過(guò)抗栓治療帶來(lái)的獲益。
因此，2017年美國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)表的關(guān)于無(wú)癥狀腦血管病的科學(xué)聲明指出，CMBs的存在并不能改變現(xiàn)有的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防總的抗栓決策，抗栓、抗凝或溶栓治療前無(wú)需常規(guī)磁敏感序列篩查CMBs。
但既往證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)均提示，局限腦葉的CMBs以及較高的CMBs負(fù)荷使患者抗栓治療后出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，部分患者抗栓治療的獲益可能被出血風(fēng)險(xiǎn)抵消，臨床工作中識(shí)別出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者并給予個(gè)體化臨床決策非常關(guān)鍵。
期待正在進(jìn)行的CROMIS-2研究可以回答CMBs與卒中及抗栓治療的更多問(wèn)題。未來(lái)針對(duì)CMBs對(duì)抗栓治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)影響的大樣本前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，能夠更加精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床工作。
第一作者簡(jiǎn)介
倪俊
北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。
主要研究方向：腦血管病、腦淀粉樣血管病、少見(jiàn)原因腦血管病（煙霧病、煙霧綜合征、靜脈竇血栓、血管炎、青年卒中等）。
通信作者簡(jiǎn)介
崔麗英
北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任, 教授，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)現(xiàn)任主任委員,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)會(huì)長(zhǎng)。國(guó)際臨床神經(jīng)電生理聯(lián)盟（IFCN）執(zhí)委。中華神經(jīng)科雜志名譽(yù)總編，《中華醫(yī)學(xué)英文版》、《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》等六個(gè)雜志副主編。發(fā)表學(xué)術(shù)論文500余篇，著書20余本。
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