17歲女性，既往體健。因“進(jìn)行性加重的發(fā)作性搏動性頭痛1周”就診。
頭顱MRI可見左側(cè)丘腦病灶（圖1AB）。磁共波譜分析（MRS）Cho/Cr比值下降（0.47）（圖1C）。
圖1 ：A：FLAIR；B：T2WI；C：Cho/Cr值0.47；D：T1WI
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神經(jīng)知識：腦微出血對缺血性卒中抗栓治療的影響
（一）對急性期溶栓的影響
靜脈溶栓作為急性期腦梗死最有效的治療方法，其最大的并發(fā)癥為腦出血。早期文獻(xiàn)顯示腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)可能是急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測指標(biāo)，且腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生部位與原有CMBs部位相關(guān)，有研究顯示，CMBs是急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的標(biāo)志。而中國一項關(guān)于急性腦梗死出血轉(zhuǎn)化的Meta分析顯示，CMBs似乎降低了腦梗死出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，可能由于CMBs與腔隙性腦梗死并存有關(guān)，腔隙性腦梗死通常不會發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，因此得出CMBs與出血轉(zhuǎn)化無關(guān)的結(jié)論。
盡管CMBs似乎是出血轉(zhuǎn)化的危險因素，而Charidimou等對先前存在CMBs的腦梗死患者進(jìn)行溶栓后腦出血的概率進(jìn)行了Meta分析發(fā)現(xiàn)，CMBs的存在不增加溶栓后腦出血的概率。Shoamanesh等進(jìn)行的Meta分析顯示，CMBs的確增加溶栓治療的出血風(fēng)險，但無明確統(tǒng)計學(xué)意義，研究承認(rèn)該結(jié)果受發(fā)表偏倚及數(shù)據(jù)不全影響較大。
Dannenberg等收集了2008-2013年326例溶栓病例，發(fā)現(xiàn)CMBs數(shù)目2-4個及CMBs數(shù)目大于5個的患者癥狀性腦出血明顯增加，而單獨存在的CMBs與溶栓后癥狀性腦出血無明顯相關(guān)。嚴(yán)慎強等得出類似結(jié)果，認(rèn)為CMBs≥3個將明顯增加溶栓后腦實質(zhì)血腫型出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險。而Gratz收集了724例溶栓病例，發(fā)現(xiàn)先前存在的CMBs增加溶栓后的癥狀性腦出血概率，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.048)。
總之，盡管目前尚沒有確切證據(jù)證實CMBs是溶栓的禁忌證，但綜合病理學(xué)特點及先前的臨床研究，CMBs的確具有預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的價值。尤其對于合并腦葉多發(fā)CMBs的急性腦梗死患者，提示具有潛在腦血管淀粉樣變性的可能，溶栓時更應(yīng)當(dāng)慎重。由于已知CMBs的兩種病理機制及相關(guān)分布區(qū)域，其不同的病理機制和分布特點對溶栓的影響如何尚無文獻(xiàn)報道。
（二）對抗栓治療的影響
抗栓治療可降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，同時存在顱內(nèi)出血風(fēng)險。CMBs作為腦小血管疾病表現(xiàn)的一種，在深部梗死、腔隙性腦梗死及非心源性動脈粥樣硬化性腦梗死十分常見。腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作患者中同時存在CMBs可增加腦出血風(fēng)險，包括出血轉(zhuǎn)化或是再發(fā)腦出血。在CMBs與缺血性卒中并存的患者中，抗栓藥物使用的安全性如何，是否增加出血風(fēng)險，CMBs可否作為預(yù)測抗栓藥物相關(guān)腦出血的指標(biāo)，目前已有很多研究致力于解決這個問題。
1.對急性期腦梗死抗栓治療的影響：
目前有關(guān)急性期腦梗死合并CMBs對抗栓藥物治療影響的研究較少。2010年一篇評論就CMBs與阿司匹林或抗凝藥物的利害關(guān)系進(jìn)行闡述，認(rèn)為急性期腦梗死合并CMBs的患者再發(fā)缺血性卒中事件的概率為不伴CMBs患者的1.5倍，而出現(xiàn)腦出血則為不伴CMBs患者的3倍；同時得出結(jié)論，阿司匹林是治療急性期腦梗死合并CMBs最安全的藥物。近期中國一項小樣本研究顯示，急性期腦梗死患者使用田七口服液可相對減少CMBs的數(shù)目，并減少缺血性卒中復(fù)發(fā)。目前急性腦梗死患者中，伴發(fā)CMBs與抗血小板藥物關(guān)系研究較少，需大規(guī)模前瞻性臨床研究。
2.對腦梗死二級預(yù)防抗栓治療的影響：
(1)對心源性腦栓塞患者抗凝治療的影響：
CMBs作為腦梗死患者發(fā)生華法林相關(guān)腦出血的獨立危險因素，有些醫(yī)生已經(jīng)將CMBs作為華法林抗凝治療的禁忌。Lovelock等的研究顯示，3個以上深部CMBs明顯增加華法林相關(guān)腦深部出血的概率。但是也有研究結(jié)果與上述相反。2002年一項研究顯示，在非瓣膜性房顫所致心源性腦梗死患者中，CMBs并不常見。其可能與當(dāng)時MRI機器及序列相對不敏感有關(guān)。
2009年Orken等研究發(fā)現(xiàn)華法林治療的缺血性卒中患者比非華法林治療者有更高的CMBs檢出率，但是差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，且CMBs增加的數(shù)量與華法林治療時間的長短也無明顯關(guān)系。
2013年的一項動物實驗結(jié)果顯示，華法林治療增加CMBs的直徑，但尚不能引起實質(zhì)性腦出血。Reiffel有關(guān)腦深部CMBs研究發(fā)現(xiàn)，合并大量CMBs的缺血性卒中患者中，達(dá)比加群治療組的腦出血率明顯低于華法林治療組，提示合并大量CMBs的缺血性卒中患者接受達(dá)比加群治療的安全性較華法林更高。利伐沙班等其他抗凝藥物的臨床試驗不多。目前關(guān)于CMBs部位及抗凝藥物使用與腦出血關(guān)系的大型臨床研究較少。目前英國一項關(guān)于CMBs與缺血性卒中抗凝藥物相關(guān)性腦出血關(guān)系的前瞻性研究仍在進(jìn)行中。
(2)對非心源性腦梗死患者抗血小板藥物治療的影響：
①CMBs患病率與抗血小板藥物的關(guān)系：一系列橫斷面研究表明抗血小板藥物的使用可增加CMBs的數(shù)量。Rotterdam項目研究發(fā)現(xiàn)，先前使用過抗血小板藥物增加CMBs患病率，該研究同時發(fā)現(xiàn)阿司匹林會增加腦血管淀粉樣變性所致腦葉CMBs的數(shù)量。日本的一項回顧性研究顯示，在缺血性卒中患者中，抗血小板藥物使用與CMBs數(shù)量無明顯關(guān)系，但在腦出血患者中，阿司匹林明顯增加CMBs的數(shù)量，尤其阿司匹林有增加深部CMBs患病率的傾向，但無統(tǒng)計學(xué)意義；與阿司匹林相比較，氯吡格雷、西洛他唑、噻氯匹定則不明顯增加CMBs數(shù)量。而在無癥狀性腦梗死中，阿司匹林使用劑量及其使用時間長短與CMBs無明顯相關(guān)。
Rotterdam項目研究發(fā)現(xiàn)，無卒中患者服用氯吡格雷可增加CMBs患病率。但對已發(fā)生卒中的患者，氯吡格雷不增加CMBs的數(shù)量。在調(diào)整心血管危險因素及心血管藥物使用的偏倚因素后，氯吡格雷仍明顯增加深部及幕下CMBs。
②CMBs患者服用抗血小板藥物與腦出血的關(guān)系：對于存在CMBs的患者，抗血小板藥物引起腦出血風(fēng)險的前瞻性研究相對較少。一項系統(tǒng)回顧研究顯示，缺血性卒中患者接受華法林或抗血小板藥物治療，發(fā)生腦出血風(fēng)險與顱內(nèi)CMBs數(shù)量有密切關(guān)系。英國一項病例對照研究在調(diào)整了腦白質(zhì)疏松及腦葉CMBs的偏倚因素后，發(fā)現(xiàn)CMBs在抗血小板藥物相關(guān)性腦出血的患者中更多見，并且出血部位多見于腦葉，這可能與歐美患者腦出血原因多為腦血管淀粉樣變性有關(guān)。
我國香港一項研究對使用單一抗血小板藥物的缺血性卒中患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)28％的患者有CMBs，大多為深部CMBs，這可能與小血管玻璃樣變有關(guān)；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腦出血風(fēng)險隨CMBs的增加而增加。我國香港另一項類似研究也證實了以上的結(jié)論。這表明亞洲人群CMBs的存在與數(shù)量明顯增加了抗血小板相關(guān)腦出血的風(fēng)險。上述國內(nèi)外研究結(jié)果均提示CMBs可作為抗血小板相關(guān)性腦出血的預(yù)測因子。
2002年Soo等綜合多個研究的CMBs患者接受抗血小板藥物治療的風(fēng)險和效益進(jìn)行比較后認(rèn)為，對于顱內(nèi)多于5個CMBs的患者，抗血小板治療的弊大于利，但目前證據(jù)不足。該學(xué)者之后又觀察了CMBs與血管介入治療后使用雙抗(同時使用兩種抗血小板藥物)的關(guān)系，認(rèn)為少量的CMBs不增加雙聯(lián)抗血小板藥物引發(fā)的腦出血風(fēng)險；由于樣本量較少，對于大于5個CMBs患者的腦出血風(fēng)險尚無明確結(jié)論。
2008年我國香港的一項研究發(fā)現(xiàn)，CMBs患者接受阿司匹林比西洛他唑更容易引起出血。上述研究提示不同抗血小板治療方案引發(fā)的出血風(fēng)險可能不盡相同。目前，對于不同病因分型腦梗死合并CMBs與抗血小板藥物相關(guān)性腦出血的關(guān)系研究較少，2014年國內(nèi)一項研究結(jié)果顯示，合并CMBs的腔隙性腦梗死患者接受抗血小板藥物治療并不增加其腦出血風(fēng)險，但該研究僅對腔隙性腦梗死患者進(jìn)行觀察，而其他病因分型的腦梗死患者未納入研究。
綜上所述，隨著MRI技術(shù)的發(fā)展、GRE序列的普及，CMBs患者被檢出越來越多。CMBs可引起認(rèn)知和執(zhí)行功能損害、步態(tài)異常、情感障礙，并增加腦出血風(fēng)險。對于腦梗死合并CMBs的抗栓治療，仍有很大爭議。有必要設(shè)計大型前瞻性研究對CMBs數(shù)量、部位及不同抗栓治療方案的選擇與出血風(fēng)險的關(guān)系進(jìn)行觀察。
中華內(nèi)科雜志 2015年4月第54卷第4期
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