本文原載于《國(guó)際腦血管病雜志》2018年第6期
流行病學(xué)研究顯示，腦微出血（cerebral microbleeds, CMBs）在普通人群中較為常見(jiàn)，其患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增高。以往通常認(rèn)為CMBs是一種慢性靜止性改變，但近期研究顯示，部分CMBs灶內(nèi)尚含有完整的紅細(xì)胞，提示并非所有CMBs都是靜止性的。研究顯示，12%～39%的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者在發(fā)病早期可檢出CMBs，12.7%的患者在發(fā)病后1周可見(jiàn)新發(fā)CMBs，且基線存在CMBs會(huì)增高新發(fā)CMBs風(fēng)險(xiǎn)。2009年，Jeon等提出了新發(fā)CMBs的概念，定義為與基線MRI相比在隨訪MRI上新出現(xiàn)的CMBs。
盡管CMBs的臨床意義目前仍存在著較多爭(zhēng)議，是否為治療靶點(diǎn)也不明確，但多數(shù)研究認(rèn)為CMBs反映了腦小血管病的出血傾向和嚴(yán)重程度。研究表明，CMBs可增高AIS患者出血性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)歸不良和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(包括缺血性卒中和腦出血)。那么，新發(fā)CMBs是否具有相同的臨床意義呢？對(duì)CMBs的臨床意義和危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，尤其是對(duì)新發(fā)CMBs進(jìn)行研究，對(duì)于指導(dǎo)個(gè)體化干預(yù)進(jìn)而改善AIS患者轉(zhuǎn)歸可能具有重要意義。
1 CMBs概述
CMBs屬于腦小血管病，又稱(chēng)陳舊性(靜止性)CMBs、靜息性CMBs、腔隙性出血、慢性微量腦內(nèi)出血或點(diǎn)狀腦出血，是一種亞臨床終末期微小血管病變。在磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)上呈現(xiàn)為局灶性低信號(hào)，其周?chē)鸁o(wú)水腫。目前認(rèn)為，CMBs的發(fā)生與含鐵血黃素沉積有關(guān)，其在CT、T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列圖像中均不能顯示。大腦和小腦實(shí)質(zhì)微出血灶源于各種潛在病因，故診斷腦小血管病有關(guān)的CMBs需排除鈣化、正常血管橫截面、其他原因?qū)е碌蔫F沉積、出血性轉(zhuǎn)移(如黑色素瘤)、軸索損傷(如顱腦外傷后)等病變。
CMBs可引起認(rèn)知和執(zhí)行功能損害、步態(tài)異常以及情感障礙，并會(huì)增高缺血性與出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。最初發(fā)現(xiàn)'CMBs'時(shí)，人們認(rèn)為這只是影像學(xué)圖像的局部扭曲。但隨著研究的進(jìn)一步深入，認(rèn)識(shí)到這些小病灶不僅與小血管局部破裂相關(guān)，而且還可能有助于更好地評(píng)估缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)。3項(xiàng)匯總分析表明，CMBs可增高AIS患者3～6個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)歸不良風(fēng)險(xiǎn)、靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)以及死亡和卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(包括缺血和出血性卒中)。2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)指南指出，對(duì)于既往MRI顯示存在大量(>10個(gè))CMBs的患者，阿替普酶靜脈溶栓治療可能與有癥狀顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，且臨床獲益不明確。此外，雖然CMB通常無(wú)臨床癥狀，但如果廣泛見(jiàn)于皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)，還是有可能引起認(rèn)知損害?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，CMBs與sICH、缺血性卒中、腦白質(zhì)病變和腔隙性梗死密切相關(guān)，是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，CMBs可能是指導(dǎo)腦血管病治療方法或預(yù)防手段選擇的一種重要標(biāo)志物。
2 AIS患者新發(fā)CMBs的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素
CMBs可見(jiàn)于約6.5%～35.7%的健康個(gè)體、近1/4的AIS患者以及2/3的顱內(nèi)出血患者。大量CMBs會(huì)增高sICH的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，高齡、男性、高血壓、溶栓治療以及使用抗血小板藥、他汀類(lèi)藥物、低膽固醇血癥、高尿酸血癥、ApoE基因型、腦脊液低AB42蛋白水平、睡眠呼吸暫停綜合征等均可增高發(fā)生CMBs的風(fēng)險(xiǎn)。那么，上述危險(xiǎn)因素是否也會(huì)增高新發(fā)CMBs的風(fēng)險(xiǎn)呢？
Jeon等納入237例AIS患者，其中30例(12.7%)在1周內(nèi)可見(jiàn)新發(fā)CMBs。多變量分析表明，基線CMBs和嚴(yán)重腦小血管病可獨(dú)立預(yù)測(cè)新發(fā)CMBs的風(fēng)險(xiǎn)。Kimura等對(duì)224例接受阿替普酶(0.6 mg/kg)靜脈溶栓的AIS患者進(jìn)行的觀察顯示，11例(4.9%)在溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs。單變量分析顯示，新發(fā)CMBs患者的收縮壓水平顯著高于無(wú)新發(fā)CMBs患者(P＝0.0274)；多變量分析顯示，基線CMBs是新發(fā)CMBs的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Jeon等對(duì)19例心臟瓣膜術(shù)患者進(jìn)行的研究顯示，12例患者在術(shù)后1周內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs，但并未探討其危險(xiǎn)因素。Shi等對(duì)187例接受機(jī)械取栓(聯(lián)合或不聯(lián)合靜脈溶栓)的AIS患者進(jìn)行的研究顯示，41例(21.9%)在機(jī)械取栓術(shù)后48 h內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs，基線CMBs可使患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)CMBs的風(fēng)險(xiǎn)增高4倍。Kakumoto等的研究納入88例接受頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者，其中7例(8.0%)在術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs；多變量分析顯示，基線CMBs是新發(fā)CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究一致證實(shí)基線CMBs是新發(fā)CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，也有研究得出了不同的結(jié)論。Yan等對(duì)121例接受重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓(0.9 mg/kg)的AIS患者進(jìn)行的研究顯示，其中6例(5%)在溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs；多變量分析顯示，基線梗死體積和收縮壓與新發(fā)CMBs相關(guān)，而基線CMBs與新發(fā)CMBs無(wú)關(guān)。
目前對(duì)新發(fā)CMBs的定義或診斷存在的主要問(wèn)題是基線MRI與隨訪MRI的時(shí)間間隔尚不確定，這可能是各項(xiàng)研究得出不同結(jié)果的原因之一。此外，以下2種情況不應(yīng)視為新發(fā)CMBs：(1)在基線MRI上不確定的低信號(hào)病灶，而在隨訪MRI時(shí)變得明顯的病灶；(2)急性梗死區(qū)內(nèi)新出現(xiàn)的CMBs。
選用的MRI參數(shù)不同也可能會(huì)影響研究結(jié)果。有些研究采用1.5 T MRI梯度回波(gradient recalled echo, GRE)序列進(jìn)行評(píng)估，層厚為5 mm，層間距為1～2 mm；另一些研究則采用3.0 T MRI GRE序列進(jìn)行評(píng)估，層厚為2 mm，層間距為0 mm。Haller等的研究顯示，CMBs檢出率除與病變大小和病變部位的選擇(相對(duì)切片)有關(guān)外，還與層間距、回波時(shí)間和場(chǎng)強(qiáng)等MRI參數(shù)有關(guān)。高場(chǎng)強(qiáng)MRI對(duì)于CMBs的診斷和新發(fā)CMBs的鑒別有明顯的優(yōu)勢(shì)。此外，隨訪時(shí)MRI掃描層面與基線MRI存在偏差，基線存在卻被漏掉的CMBs可能被誤認(rèn)為新發(fā)CMBs，反之亦然。
劉艷等的研究顯示，采用基于擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)的阿爾伯特卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分(Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS)評(píng)價(jià)梗死面積時(shí)，DWI-ASPECTS評(píng)分越高(即梗死面積越小)，新發(fā)CMBs風(fēng)險(xiǎn)越低；該研究還顯示心房顫動(dòng)為新發(fā)CMBs的危險(xiǎn)因素，但機(jī)制尚不明確。此外，研究還顯示，年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和飲酒以及抗血小板、抗凝和他汀類(lèi)藥物治療、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分、發(fā)病至治療時(shí)間、凝血功能、高同型半胱氨酸血癥與新發(fā)CMBs無(wú)關(guān)。
目前有少數(shù)對(duì)新發(fā)CMBs進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以及關(guān)于腦出血患者新發(fā)CMBs的研究。Klarenbeek等的研究納入96例首發(fā)腔隙性梗死患者，發(fā)病后及2年內(nèi)分別行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)及MRI檢查，其中18%的患者可見(jiàn)新發(fā)CMBs，血壓升高(包括收縮壓和舒張壓)與新發(fā)CMBs的發(fā)生有關(guān)。Gregoire等對(duì)21例AIS/短暫性腦缺血發(fā)作患者進(jìn)行的為期5.5年的隨訪顯示，基線有和無(wú)CMBs的患者新發(fā)CMBs的檢出率分別為50%和8%，基線CMBs和收縮壓較高是新發(fā)CMBs的預(yù)測(cè)因素。Mackey等對(duì)84例腦出血患者進(jìn)行的研究顯示，11例(13.1%)在發(fā)病30 d內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs，28例(33.3%)在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)CMBs；基線CMBs數(shù)量和年齡與新發(fā)CMBs相關(guān)，但并未進(jìn)一步探討新發(fā)CMBs的臨床意義。
3 AIS患者新發(fā)CMBs的病理生理學(xué)機(jī)制
新發(fā)CMBs的發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。Shi等認(rèn)為，CMBs的發(fā)生與血腦屏障破壞及小動(dòng)脈破裂有關(guān)，機(jī)械取栓術(shù)后帶來(lái)的再灌注和血流動(dòng)力學(xué)改變可加重血腦屏障破壞。一些新發(fā)CMBs位于腦島區(qū)，可能與機(jī)械取栓術(shù)中牽拉損傷及小穿支動(dòng)脈破裂有關(guān)。該假設(shè)可解釋靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓患者新發(fā)CMBs的可能性高于單獨(dú)靜脈溶栓患者。Yan等認(rèn)為，在急性缺血階段梗死體積較大可能會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的通透性增加，從而引起血液成分滲出，加之小動(dòng)脈易受高血壓影響，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞損傷和微出血，這2種機(jī)制為新發(fā)CMBs提供了可能的解釋。Shoamanesh等認(rèn)為，任何劑量的阿替普酶治療均可誘發(fā)CMBs。對(duì)于心臟瓣膜手術(shù)后的新發(fā)CMBs，Jeon等認(rèn)為手術(shù)將血液暴露于體外循環(huán)會(huì)導(dǎo)致血小板、血小板聚集蛋白和血漿凝血因子的消耗，加之手術(shù)時(shí)應(yīng)用大劑量肝素防止血栓形成，這些因素都可能導(dǎo)致術(shù)中和術(shù)后CMBs的迅速發(fā)生。此外，一項(xiàng)橫斷面研究顯示，AIS患者(發(fā)病24 h內(nèi))合并CMBs時(shí)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平顯著高于無(wú)CMBs者，提示VEGF作為一種有效的血管漏出誘導(dǎo)劑可能觸發(fā)或促進(jìn)了CMBs的發(fā)生。
4 AIS患者新發(fā)CMBs的臨床意義及思考
新發(fā)CMBs最常分布于腦葉，其次為深部或幕下。多數(shù)新發(fā)CMBs分布于梗死側(cè)大腦半球以及支架置入術(shù)的頸動(dòng)脈同側(cè)，提示腦組織處于缺血狀態(tài)易促進(jìn)新發(fā)CMBs的形成。
與常規(guī)MRI序列和CT相比，SWI在檢測(cè)早期缺血性卒中后CMBs方面有明顯優(yōu)勢(shì)，這對(duì)于溶栓、介入和抗凝治療可能具有一定指導(dǎo)作用。研究顯示，SWI能檢出發(fā)病2.5 h內(nèi)的急性出血，而且可檢出急性缺血灶內(nèi)及灶外CMBs。然而，Jeon等未將急性梗死區(qū)內(nèi)新出現(xiàn)的CMBs認(rèn)定為新發(fā)CMBs，其是否屬于新發(fā)CMBs仍有必要進(jìn)一步研究。
多項(xiàng)研究顯示CMBs與AIS的出血性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)歸不良以及復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。那么，新發(fā)CMBs是否具有相同的臨床意義呢？Kimura等的研究顯示，新發(fā)CMBs患者有癥狀梗死外出血風(fēng)險(xiǎn)更高(27.3%對(duì)0.5%；P＝0.0003)，而與出血性轉(zhuǎn)化無(wú)關(guān)(27.3%對(duì)29.1%；P＝0.9999)?？紤]其機(jī)制可能為梗死外出血與小血管損傷有關(guān)，而梗死區(qū)出血性轉(zhuǎn)化可能是閉塞動(dòng)脈再灌注的結(jié)果。然而，Yan等的研究顯示新發(fā)CMBs與任何類(lèi)型的腦出血無(wú)關(guān)。Shoamanesh等進(jìn)行的匯總分析顯示，新發(fā)CMBs可增高遠(yuǎn)隔部位腦出血的發(fā)生率(優(yōu)勢(shì)比16.15，95%可信區(qū)間3.72～70.18；P<0.0001)。Shi等的研究顯示，新發(fā)CMBs的數(shù)量和部位與任何腦出血、院內(nèi)病死率、臨床轉(zhuǎn)歸以及手術(shù)并發(fā)癥(包括血管破裂、血管痙攣、腹股溝血腫)均無(wú)關(guān)。不過(guò)，這幾項(xiàng)研究的樣本量均較小，治療方式亦不相同，可能會(huì)影響研究結(jié)果。目前尚缺乏長(zhǎng)期隨訪的研究結(jié)果，尚不能明確CMBs尤其是新發(fā)CMBs與神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸(3～6個(gè)月)以及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
5 結(jié)語(yǔ)
目前有關(guān)新發(fā)CMBs的研究較少且樣本量均較小，對(duì)新發(fā)CMBs的診斷都是基于基線MRI與隨訪MRI的對(duì)比，但不同研究的隨訪時(shí)間間隔存在差異?，F(xiàn)有的研究表明，新發(fā)CMBs的發(fā)生率隨著隨訪MRI時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。將來(lái)尚需進(jìn)行大樣本多中心前瞻性研究來(lái)明確新發(fā)CMBs的危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制和臨床意義，尤其需要關(guān)注其與AIS或出血性卒中的關(guān)系，從而為臨床治療決策(例如新發(fā)CMBs的AIS患者如何選擇抗血小板或抗凝治療方案)提供幫助。
轉(zhuǎn)自：神經(jīng)科空間
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