南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院國家腎臟病臨床醫(yī)學(xué)研究中心國家器官衰竭防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 侯凡凡院士
據(jù)統(tǒng)計，2021年全球約5.3億人患有糖尿病，預(yù)計2045年將超過7.8億，其中，超過25%的患者患有慢性腎臟病（CKD），且呈持續(xù)增長態(tài)勢發(fā)展。糖尿病是西方國家透析或腎移植的主要原因（50%），而CKD又可以顯著增加糖尿病患者動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險。
因此，對于糖尿病合并CKD患者的治療，臨床始終處于探索當(dāng)中。近年來不斷有糖尿病合并CKD新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)被研究發(fā)現(xiàn)，基于此，美國糖尿病學(xué)會（ADA）和改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）針對糖尿病合并CKD的治療制定了共識。共識的目的是推進(jìn)改善糖尿病和CKD的自我管理、制定多學(xué)科診治模式和降低風(fēng)險的策略，根據(jù)近年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提出了7條處理CKD合并糖尿病的新策略，為改善糖尿病和CKD的臨床預(yù)后指明了方向。現(xiàn)介紹如下。
首先，糖尿病和CKD都屬于非傳染性慢性疾病，對于慢性疾病，定期隨訪和及時篩查是管理的重要手段。對于糖尿病合并CKD患者的分層，通常是以病因（糖尿病還是CKD引起的腎損傷）、腎小球?yàn)V過率和白蛋白尿水平為依據(jù)進(jìn)行分層，具體見圖1。其中，根據(jù)蛋白尿水平，如果是輕度蛋白尿，則每年篩查一次即可，但中度及以上的蛋白尿則要增加次數(shù)到每個季度一次。
圖1 風(fēng)險分層的依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)
1.糖尿病合并CKD的綜合管理。共識推薦對所有伴1型糖尿?。═1D）或2型糖尿病（T2D）的CKD患者都應(yīng)由醫(yī)生和患者共同制定綜合治療方案，包括優(yōu)化營養(yǎng)、適量運(yùn)動、戒煙、控制體重，采用有循證依據(jù)的器官保護(hù)藥物以及控制血糖、血壓和血脂的藥物。
糖尿病合并CKD的綜合管理目標(biāo)：（1）強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)調(diào)處理，共同制定臨床決策。（2）教育患者，促進(jìn)自身管理。（3）對糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥進(jìn)行一級和二級預(yù)防，主要目的是保護(hù)器官功能，改善血糖、血壓、血脂等危險因素。
糖尿病合并CKD的綜合管理的要求：（1）強(qiáng)調(diào)個體化和均衡的膳食，富含蔬菜、水果、全谷物，限制碳水化合物和含糖飲料。（2）低鹽飲食（KDIGO推薦攝入鈉＜2 g/d；ADA推薦攝入鈉為1.5～2.3 g/d）。（3）糖尿病和CKD患者蛋白質(zhì)攝入0.6～0.8 g/（kg·d），透析患者1.0～1.2 g/（kg·d）。（4）體力活動每周＞150 min，避免久坐。（5）戒煙。
2.高血壓的處理：推薦T1D或T2D伴高血壓和蛋白尿的患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，滴定至最大降壓劑量或最大耐受劑量。
（1） 糖尿病、高血壓和心血管高?；颊撸?0年ASCVD風(fēng)險≥15%），ADA建議降壓目標(biāo)＜130/80 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；若10年ASCVD風(fēng)險＜15%，降壓靶目標(biāo)＜140/90 mmHg；KDIGO建議CKD患者收縮壓＜120 mmHg。
（2） 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑作用相仿，但血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑耐受性更好。
（3）為使血壓達(dá)標(biāo)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）可與鈣通道阻滯劑和利尿劑聯(lián)用。
3.高脂血癥的處理：推薦所有伴T1D或T2D的CKD患者使用他汀類藥物，ASCVD一級預(yù)防用中等強(qiáng)度他汀類藥物，已有ASCVD或多種ASCVD風(fēng)險因素者用高強(qiáng)度他汀類藥物。
（1）他汀類藥物是糖尿病和CKD患者ASCVD一級和二級預(yù)防的基本治療。
（2）對于已有ASCVD的患者，建議使用高強(qiáng)度他汀做二級預(yù)防。
（3）根據(jù)ASCVD風(fēng)險及低密度脂蛋白水平，某些患者除他汀外，可加用依折麥布或PCSK-9抑制劑作為一級預(yù)防。
（4）對于高血糖的處理，共識推薦需要強(qiáng)化治療的患者每季度檢查一次糖化血紅蛋白（HbAlc），CKD G4～G5及透析的患者，HbA1c水平可能無法準(zhǔn)確反映血糖變化及低血糖事件。
（5）采用個體化降糖靶目標(biāo)，根據(jù)已有RCT結(jié)果，KDIGO推薦HbAlc在6.5%～8.0%；ADA推薦初始HbAlc＜7%，對生命周期有限者允許＜8%。
4.二甲雙胍：共識推薦估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73㎡）伴T2D的CKD患者用二甲雙胍；對于eGFR在30～44 ml/（min·1.73㎡），以及45～59 ml/（min·1.73㎡）且乳酸酸中毒風(fēng)險高的患者，二甲雙胍應(yīng)減量至1 g/d。
（1）急性腎損傷降低二甲雙胍的清除，可能導(dǎo)致乳酸酸中毒。
（2）急性腎損傷時停用，可能減少二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒。
5.鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）：SGLT2i可使腎臟和心血管同時獲益。推薦eGFR＞20 ml/（min·1.73㎡）的T2D伴CKD患者服用SGLT2i。開始用藥后，即使eGFR降至20 ml/（min·1.73㎡）以下，仍可繼續(xù)使用。
（1）推薦多數(shù)T2D合并CKD患者使用SGLT2i，無論HbAlc高低或是否需其他降糖藥。
（2）SGLT2i開始用藥時可能有可逆的eGFR下降，通常無需停藥。
（3）治療期間發(fā)生低容量和低血糖的風(fēng)險很低。
（4）SGLT2i可能引發(fā)酮酸中毒，尤其在胰島素治療的T2D患者。
（5）SGLT2i治療患者發(fā)生生殖泌尿系統(tǒng)感染的風(fēng)險增加。
6.胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 Ra）：共識指出，GLP-1 Ra可使心血管獲益。T2D伴CKD者不能服用二甲雙胍和/或SGLT2i、或服用二甲雙胍和/或SGLT2i后血糖控制不達(dá)標(biāo)時，推薦用GLP-1 Ra。T2D和CKD患者降糖藥的選擇見圖2。
（1）GLP-1 Ra降低eGFR15～59 ml/（min·1.73㎡）的T2D患者的心血管風(fēng)險，降低蛋白尿，延緩eGFR下降，保護(hù)作用在eGFR＜60 ml/（min·1.73㎡）者較≥60 ml/（min·1.73㎡）者更顯著。
（2）主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉，見于15%～20%的CKD G3/G4者。
（3）不推薦用于內(nèi)分泌腫瘤（如甲狀腺C細(xì)胞腫瘤）患者。
（4）GLP-1 Ra本身不引起低血糖，但與胰島素或促胰島素分泌劑合用時，后者需減量。
圖2 T2D和CKD患者降糖藥的選擇
晚期CKD［eGFR＜30 ml/（min·1.73㎡）］時的降糖處理：
（1）eGFR＜30 ml/（min·1.73㎡）和透析患者血糖處理缺乏RCT試驗(yàn)。
（2）胰島素仍然是唯一被證實(shí)的治療T1D藥物晚期CKD是T2D患者低血糖的危險因素，二甲雙瓜對eGFR＜30 ml/（min·1.73㎡）或透析者禁用，SGLT2i可用于eGFR＜30 ml/（min·1.73㎡）者，但療效減弱。
（3）GLP-1Ra可用于eGFR15 ml/（min·1.73㎡）或透析患者。
（4）二肽基肽酶-4抑制劑（DDP-4i）可用于eGFR＜30 ml/（min·1.73㎡）者或透析患者。對于eGFR＜45ml/（min·1.73㎡）患者常用降糖藥的劑量調(diào)整見圖3。
圖3 eGFR＜45 ml/（min·1.73㎡）患者常用降糖藥的劑量調(diào)整
7.非甾體鹽皮質(zhì)激素（nsMRA）：nsMRA可使腎臟和心血管獲益，推薦用于eGFR＞25 ml/（min·1.73㎡）血鉀4.8或≤5.0 mmol/L，最大耐受劑量RASi后尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g的T2D患者。
（1）螺內(nèi)酯片降低心力衰竭患者病死率，但在eGFR＜45 ml/（min·1.73㎡）時可導(dǎo)致高鉀血癥。
（2）新型nsMRA非奈利酮聯(lián)合RASi治療T2D合并CKD患者，延緩CKD進(jìn)展并降低CVD事件，非奈利酮組需要停藥的高鉀血癥為2.6%，安慰劑組0.9%。
（3）血鐘升高＞5.5 mmol/L應(yīng)停用非奈利酮，待血鉀降低＜5.0 mmol/L再用。
（4）與SGLT2i合用降低高鉀血癥風(fēng)險。
改善糖尿病和CKD患者預(yù)后的整體方案見圖4。（1）對所有患者進(jìn)行生活方式的管理，包括健康飲食、運(yùn)動、戒煙、體重管理和定期進(jìn)行危險因素的評估（3～6月/次）。（2）控制改善的一線藥物：SGLT2i，eGFR≥20 ml/（min·1.73㎡）啟用，可持續(xù)至透析，可使在降糖的同時，能對心臟和腎臟起到保護(hù)作用。二甲雙胍，eGFR≥30 ml/（min·1.73㎡）啟用，可單用可聯(lián)用。對于血壓控制，可選最大耐受劑量的RASi控制高血壓，在降血壓的同時，能對心臟和腎臟起到保護(hù)作用。對于心血管危險因素和高脂血癥類患者，可選用他汀類藥物。（3）基于患者風(fēng)險的其他藥物控制?？筛鶕?jù)患者臨床具體情況進(jìn)行使用。
圖4 糖尿病和CKD患者預(yù)后的整體方案
（本文綜合整理自2022血液凈化中心規(guī)范化管理培訓(xùn)班暨陜西省血液凈化質(zhì)控論壇）
文字/排版：梁許紅
編輯：黃瑞
審校：武多先
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