近期 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 推出首部糖尿病合并 CKD 指南——《2020KDIGO 臨床實(shí)踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》（簡(jiǎn)稱 KDIGO）[1]。KDIGO 指南總結(jié)了臨床循證證據(jù)，尤其是近年來(lái)新型降糖藥對(duì)糖尿病患者靶器官保護(hù)的高質(zhì)量證據(jù)，從血糖控制、生活方式干預(yù)和降糖藥的選擇等方面指導(dǎo)臨床醫(yī)師科學(xué)管理糖尿病合并 CKD 患者。
KDIGO 指南共包括五個(gè)章節(jié)，涵蓋糖尿病合并 CKD 的綜合照護(hù)、血糖監(jiān)測(cè)和控制目標(biāo)、生活方式干預(yù)、降糖治療選擇和患者管理的內(nèi)容。各章節(jié)重點(diǎn)推薦總結(jié)如下：
1、糖尿病合并 CKD 患者的綜合關(guān)懷
1.1 糖尿病合并 CKD 患者的綜合管理
糖尿病和慢性腎臟?。–KD）患者應(yīng)采取綜合治療策略，以延緩腎臟疾病進(jìn)展和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。
圖 1 心、腎危險(xiǎn)因素管理
建議：在糖尿病合并高血壓和蛋白尿的患者中，應(yīng)起始血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB) 治療，如能耐受，這些藥物應(yīng)滴定至獲批的最高劑量（1B）。
1.3 戒煙
建議：建議使用煙草的糖尿病合并 CKD 的患者戒掉煙草制品（1D）。
2、糖尿病合并 CKD 患者的血糖監(jiān)測(cè)和目標(biāo)
2.1 血糖監(jiān)測(cè)
建議：推薦使用糖化血紅蛋白（HbA1c）監(jiān)測(cè)糖尿病合并 CKD 患者的血糖控制情況（1C）。
2.2 血糖目標(biāo)
建議：對(duì)于未進(jìn)行透析治療的糖尿病合并 CKD 患者，個(gè)體化的 HbA1c目標(biāo)范圍建議為 <6.5% ～ <8.0%（1C）。
3、糖尿病合并 CKD 患者的生活方式干預(yù)
3.1 營(yíng)養(yǎng)攝入
建議1：沒(méi)有接受透析治療的糖尿病合并 CKD 患者每天蛋白質(zhì)攝入量 0.8 g/kg（體重）（2C）。
建議2：糖尿病合并 CKD 患者每日攝入鈉＜2 g（或每日攝入鈉＜90 mmol，或每日攝入氯化鈉＜5 g）（2C）。
3.2 體育活動(dòng)
建議：糖尿病合并 CKD 患者每周至少進(jìn)行累計(jì) 150 分鐘的中等強(qiáng)度體育活動(dòng)，或進(jìn)行與他們的心血管和身體耐受性相適應(yīng)水平的體育活動(dòng)（1D）。
4、T2DM 合并 CKD 患者的降糖治療
4.1 二甲雙胍
建議：T2DM 合并 CKD，且估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者給予二甲雙胍治療（1B）。
4.2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT-2i）
建議：T2DM 合并 CKD，且 eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者給予 SGLT-2i 治療（1A）。
4.3 胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1 RA）
建議：對(duì)于 T2DM 合并 CKD 的患者，盡管使用二甲雙胍和 SGLT-2i，但仍未達(dá)到個(gè)體化血糖目標(biāo)，或不能耐受上述藥物時(shí)，推薦使用一種長(zhǎng)效 GLP-1 RA（1B）。
5、糖尿病合并 CKD 患者管理方案
5.1 自我管理教育項(xiàng)目
建議：對(duì)于糖尿病合并 CKD 患者的照護(hù)，應(yīng)該施行一種系統(tǒng)的自我管理教育項(xiàng)目（1C）。
5.2 基于團(tuán)隊(duì)的整體照護(hù)
建議：政策制定者和機(jī)構(gòu)決策者實(shí)施基于團(tuán)隊(duì)的整體照護(hù)，聚焦風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和患者授權(quán)，以為糖尿病合并 CKD 患者提供綜合照護(hù)（2B）。
值得注意的是，具有腎臟保護(hù)作用的 SGLT-2i 已被多個(gè)權(quán)威糖尿病指南推薦用于 T2DM 合并 CKD 的治療 [2,3]，如今基于多項(xiàng)循證證據(jù)，SGLT-2i 在 KDIGO 指南中再受矚目，治療地位進(jìn)一步提升。
SGLT-2i 是此次 KDIGO 指南中唯一具有 I 類推薦，A 級(jí)證據(jù)的干預(yù)方式
糖尿病合并 CKD 患者需要采取綜合管理策略，對(duì)其多重風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行控制，降低 CKD 和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。所有患者都必須控制血糖、血壓、血脂，并進(jìn)行鍛煉、營(yíng)養(yǎng)學(xué)治療和戒煙，某些患者還應(yīng)抗血小板治療。
RAS 抑制劑在延緩糖尿病患者 CKD 的進(jìn)展方面具有重要作用。因此 KDIGO 指南推薦，在糖尿病合并高血壓和蛋白尿的患者中，應(yīng)起始 ACEI 或 ARB 治療，如能耐受，這些藥物應(yīng)滴定至獲批的最高劑量（1B）。對(duì)于大多數(shù)糖尿病合并 CKD 患者來(lái)說(shuō)，不僅需要使用 RAS 抑制劑，KDIGO 指南還建議，eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 的患者，無(wú)論血糖是否達(dá)標(biāo)，均聯(lián)合使用 SGLT-2i（1A）。
在 KDIGO 指南中，SGLT-2i 的推薦是最高推薦強(qiáng)度和最高證據(jù)等級(jí)，為 1A，即分別為 I 級(jí)推薦水平和 A 級(jí)高質(zhì)量證據(jù)。
SGLT-2i 是 T2DM 合并 CKD 患者
的一線用藥 [1]
對(duì)于 T2DM 合并 CKD 患者，血糖管理包括生活方式改善、使用二甲雙胍和 SGLT-2i 作為一線治療，當(dāng)血糖控制不佳時(shí)，增加其他降糖藥物。
與其他指南不同，KDIGO 指南明確推薦「二甲雙胍聯(lián)合 SGLT-2i」作為 T2DM 合并 CKD 患者的一線降糖方案，因?yàn)槎邫C(jī)制互補(bǔ)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，而且 SGLT-2i 可帶來(lái)明確的心腎獲益。
圖 2 T2DM 合并 CKD 患者降糖藥物的選擇
★ 指南推薦，不論血糖是否達(dá)標(biāo)
都應(yīng)聯(lián)合 SGLT-2i
圖 3 已經(jīng)使用降糖藥物的 T2DM 合并 CKD 患者 SGLT-2i 的起始原則
指南中的相關(guān)論述如下：
? 對(duì)于血糖未達(dá)標(biāo)或目前血糖達(dá)標(biāo)且追求安全實(shí)現(xiàn)更低的血糖目標(biāo)者，可將一種 SGLT-2i 添加到其他降糖藥物中。
? 對(duì)于額外降糖藥物可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者（如那些接受胰島素或磺脲類藥物治療且目前血糖已達(dá)標(biāo)的患者），可能需要停止或減少除二甲雙胍以外降糖藥物的劑量，以實(shí)現(xiàn) SGLT-2i 的添加。
? 選擇 SGLT-2i 時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮有循證證明對(duì)腎臟或心血管有益的藥物，并將 eGFR 考慮在內(nèi)。
★ SGLT-2i 根據(jù) eGFR 水平的劑量調(diào)整
? KDIGO 指南列出了卡格列凈等三種具有心腎獲益證據(jù)的 SGLT-2i 及其基于 eGFR 劑量調(diào)整方法（表 1 ）。值得注意的是卡格列凈是目前 eGFR 使用范圍最廣的 SGLT-2i。
表 1 具有心腎獲益的 SGLT-2i 的劑量調(diào)整
（點(diǎn)擊查看大圖）
? 如果患者的 eGFR 出現(xiàn)短暫可逆性下降，或者使用卡格列凈時(shí) eGFR 下降至低于 30 ml/min/1.73 m2（僅限于卡格列凈），此時(shí) SGLT-2i 如何使用呢？
KDIGO 指南建議：
-起始 SGLT-2i 治療后，eGFR 可能出現(xiàn)可逆性下降，通常這不是停止治療的指征。
-一旦起始 SGLT-2i，即使患者 eGFR 低于 30 ml/min/1.73 m2，繼續(xù)使用 SGLT-2i 也是合理的，除非不耐受或啟動(dòng)腎臟替代治療。
(另：目前 FDA 說(shuō)明書(shū)，僅卡格列凈的 eGFR 使用范圍拓寬至 30 ml/min/1.73 m2 以下 [4]，該適應(yīng)癥拓寬證據(jù)來(lái)自 CREDENCE 研究)
KDIGO 指南指出，該推薦與 CREDENCE 研究中的研究方法一致。如果患者的 eGFR 水平降低至其使用 SGLT-2i 允許的 eGFR 水平以下，應(yīng)該考慮換用更適合當(dāng)前 eGFR 水平的 SGLT-2i（參看表 1）。如正在使用恩格列凈的患者出現(xiàn)并非由于 SGLT-2i 本身導(dǎo)致的 eGFR 下降，且 eGFR 持續(xù)下降至小于 40 ml/min/1.73 m2，可以考慮將恩格列凈換為卡格列凈。
★ SGLT-2i 的安全使用
KDIGO 指南還對(duì) SGLT-2i 的安全使用作出了推薦：
- 考慮酮癥風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間禁食、接受手術(shù)或處于重大疾病期間的患者，不使用 SGLT-2i 是合理的。
-如患者有低血容量風(fēng)險(xiǎn)，考慮起始 SGLT-2i 治療前減少噻嗪類或袢利尿劑的劑量，告知患者血容量不足和低血壓的癥狀，并在起始用藥后監(jiān)測(cè)血容量狀態(tài)。
-SGLT-2i 抑制劑用于腎移植患者缺乏充足的循證支持，雖然可能從 SGLT-2i 抑制劑中獲益，但是免疫抑制及感染的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。因此，不推薦 SGLT-2i 抑制劑應(yīng)用于腎移植的患者。
CREDENCE 研究是 SGLT-2i 升級(jí)為 KDIGO 指南中 T2DM 合并 CKD 患者一線藥物的最大推動(dòng)因素
總的來(lái)說(shuō)，基于多項(xiàng) SGLT-2i 心腎結(jié)局的研究，該類藥物在 KDIGO 指南中的治療地位進(jìn)一步提升。其中首個(gè)降糖藥的腎臟結(jié)局研究 CREDENCE 研究是最大推動(dòng)因素。該研究證明，卡格列凈顯著降低腎臟復(fù)合硬終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 30%（圖 4），顯著降低終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟死亡的腎臟特異性終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 34%，同時(shí)顯著降低終末期腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 32%（圖 5）、降低尿白蛋白/尿肌酐達(dá) 31%（圖 6），顯著延緩腎小球?yàn)V過(guò)率的下降 [5]（圖 7）。對(duì)于不同 eGFR 水平的患者（包括 eGFR<30 mL/min/1.73 m2），卡格列凈均顯著延緩 eGFR 下降 [6,7,8,9]。更重要的是，卡格列凈的腎臟獲益具有獨(dú)立性，與血糖基線水平、降糖幅度、血壓、體重變化無(wú)關(guān) [6,7,10,11]。
圖4~7. CREDENCE 研究主要終點(diǎn)結(jié)果
<< 滑動(dòng)查看下一張圖片 >>
正是基于卡格列凈在首個(gè)降糖藥腎臟硬終點(diǎn)研究 CREDENCE 研究中令人振奮的表現(xiàn)，此次 KDIGO 指南推薦以卡格列凈為代表的 SGLT-2i 作為糖尿病合并 CKD 的一線用藥。
參考文獻(xiàn)
1. Improving Global Outcomes（KDIGO）Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2020, 98（4S）：S1-S115.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S1-S212.
3. use JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2020, 63(2):221-228.
4. 卡格列凈 FDA 說(shuō)明書(shū) 2020.8.18
5. erkovic V, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med, 2019, 380(24):2295-2306.
6. SN 2019. FR-PO223.
7. Jardine MJ, et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2020, 31(5):1128-1139.
8. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/02/WC500222191.pdf
9. ASN 2019. TH-PO1202.
10. de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes With Canagliflozin According to Baseline Kidney Function. Circulation, 2018, 138(15):1537-1550.
11. ASN 2019. TH-PO1204.
內(nèi)容審核：于潔 蘇越
聯(lián)系客服
