神經(jīng)時(shí)訊 中國(guó)卒中雜志,2021,16(09):946-953
卒中是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，具有高發(fā)病率、高殘疾率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，現(xiàn)已成為我國(guó)居民（尤其是農(nóng)村人群）死亡的首要病因，其中急性缺血性卒中（AIS）約占70%。目前AIS的治療原則是在治療時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓和（或）血管內(nèi)治療（EVT），并針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的治療措施，包括抗血小板聚集、抗凝、降血壓、降脂和康復(fù)治療等，以減少神經(jīng)功能殘疾和改善疾病預(yù)后。目前針對(duì)AIS發(fā)病早期抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，多數(shù)抗凝藥物雖在一定程度上可降低卒中復(fù)發(fā)率或減少深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)會(huì)增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。在抗凝藥物中，阿加曲班報(bào)道的出血事件較少，且未見肝素誘導(dǎo)性血小板減少（HIT）的報(bào)道。鑒于此，阿加曲班已陸續(xù)在我國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)家被批準(zhǔn)用于AIS治療。盡管如此，目前對(duì)阿加曲班在AIS臨床治療中的應(yīng)用仍存在著分歧，且在臨床實(shí)際中的使用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足。為促進(jìn)臨床醫(yī)師更加合理、規(guī)范地使用阿加曲班，北京神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)組織國(guó)內(nèi)腦血管領(lǐng)域的專家參考國(guó)內(nèi)外抗凝治療相關(guān)指南與專家共識(shí)，全面復(fù)習(xí)阿加曲班相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合國(guó)內(nèi)該藥的實(shí)際應(yīng)用情況，編寫阿加曲班治療AIS的中國(guó)專家共識(shí)。治療方案的推薦等級(jí)和證據(jù)水平根據(jù)表1所列的標(biāo)準(zhǔn)加以衡量和分級(jí)，由阿加曲班治療急性缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)組的撰寫組起草、表決和修訂了分級(jí)建議和無(wú)等級(jí)基于共識(shí)的聲明，直至達(dá)成共識(shí)。阿加曲班是一種直接的凝血酶抑制劑，對(duì)游離的或與血塊結(jié)合的凝血酶活性均可抑制。該藥不依賴于抗凝血酶且不被絲氨酸蛋白酶所降解，可高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結(jié)合（抑制指數(shù)Ki值約39 nm）并滅活其酶活性，進(jìn)而抑制由凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括纖維蛋白形成、凝血因子（Ⅴ因子、Ⅷ因子和ⅩⅢ因子）活化、蛋白酶C的活化以及血小板聚集，從而發(fā)揮其抗凝作用（圖1）。此外，阿加曲班還有抗炎和抗病毒等抗凝以外的藥理作用。阿加曲班是人工合成的左旋精氨酸衍生物，分子質(zhì)量527 Da，是一種低分子抑制物。該藥起效快，作用時(shí)間短，在具有正常清除率的個(gè)體中達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間僅為1～3 h，且其濃度高低呈藥物劑量依賴性關(guān)系（輸注速率≥40?μg·kg-1·min-1），藥物清除半衰期為39～51 min，停藥后部分活化凝血酶時(shí)間（APTT）在2～4 h內(nèi)即可恢復(fù)正常，故臨床上可通過APTT監(jiān)測(cè)調(diào)控藥物的輸注速率。阿加曲班的代謝不受腎功能影響，而是由肝臟的CYP3A4/5氧化酶代謝，代謝物為3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉環(huán)，主要通過膽道系統(tǒng)經(jīng)糞便排出，故在患者肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。阿加曲班用藥途徑和劑量、不良反應(yīng)及預(yù)防治療發(fā)病<48 h的AIS時(shí)，阿加曲班推薦的用藥劑量和方式為：初始每4 h給藥10 mg，持續(xù)靜脈內(nèi)泵入，以適當(dāng)?shù)囊后w（推薦生理鹽水）稀釋，連續(xù)用藥48 h；48 h后改為每12 h一次，每次10 mg，以適當(dāng)?shù)囊后w稀釋（推薦生理鹽水），靜脈滴注持續(xù)時(shí)間≥3 h，連續(xù)5 d，總治療時(shí)間為7 d。阿加曲班的不良反應(yīng)主要是不同部位的出血，其中出血性腦梗死的發(fā)生率為1.2%，消化道出血發(fā)生率為0.2%，腦出血發(fā)生率為0.1%，另外，偶見過敏和過敏性休克（包括蕁麻疹、呼吸困難、血壓降低等）。（1）AIS患者合并糖尿病、高血壓[血壓≤180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、腎功能不全時(shí)可應(yīng)用阿加曲班，合并嚴(yán)重的肝臟疾病或肝功能異?；颊卟唤ㄗh應(yīng)用，以防止增加出血風(fēng)險(xiǎn)。（2）阿加曲班應(yīng)謹(jǐn)慎與溶栓、抗凝、抗血小板聚集或降纖藥物聯(lián)合應(yīng)用，因與上述藥物合用可造成出血風(fēng)險(xiǎn)增加，如必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意減量，并進(jìn)行嚴(yán)密的臨床（出血癥狀）和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)（如APTT）。（3）建議用藥最初2 h內(nèi)監(jiān)測(cè)APTT，應(yīng)確定APTT在基線值1.5～3.0倍且＜100 s，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。APTT監(jiān)測(cè)應(yīng)每日進(jìn)行，劑量藥物調(diào)整時(shí)應(yīng)隨時(shí)進(jìn)行。阿加曲班在急性缺血性卒中臨床治療中的應(yīng)用1997年日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究共納入了119例發(fā)病5 d內(nèi)的大動(dòng)脈粥樣硬化性（LAA）缺血性卒中患者，阿加曲班組給予靜脈輸注阿加曲班60 mg/d，持續(xù)48 h，然后靜脈輸注20 mg，每日2次，持續(xù)5 d；安慰劑對(duì)照組則靜脈輸注山梨醇。研究結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)照組相比，阿加曲班組28 d時(shí)的整體病況改善（日本昏迷量表、主觀癥狀量表和日常生活能力量表）更為顯著（54.2% vs 23.7%）；亞組分析顯示發(fā)病48 h內(nèi)接受阿加曲班治療者的整體病況改善率高于發(fā)病48 h后接受治療者（66.7% vs 41.4%）；出血不良事件在治療組和安慰劑對(duì)照組中的發(fā)生率均較低（1/60和2/59）。該研究首次證實(shí)了阿加曲班治療LAA所致AIS的療效和安全性。隨后韓國(guó)、中國(guó)的回顧性觀察研究也得出了類似結(jié)果。近期一項(xiàng)日本全國(guó)的回顧性觀察研究報(bào)道，經(jīng)傾向性評(píng)分匹配（PSM）后，將發(fā)病1 d內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化性AIS患者分為阿加曲班治療組（2289例）和對(duì)照組（2289例），并進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿加曲班組與對(duì)照組出院時(shí)mRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR，1.01；95%CI，0.88～1.16），出血并發(fā)癥的發(fā)生率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.5% vs 3.8%，P=0.58），提示阿加曲班盡管使用安全，但對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性AIS的早期預(yù)后并無(wú)額外獲益。一項(xiàng)日本標(biāo)準(zhǔn)卒中登記研究回顧性評(píng)價(jià)了阿加曲班治療心源性卒中的有效性和安全性，研究共納入2529例患者，分別使用阿加曲班、肝素和無(wú)抗凝治療。結(jié)果顯示，與無(wú)抗凝治療組相比，阿加曲班組有降低中型卒中（NIHSS 11～22分）患者的臨床嚴(yán)重程度和死亡率的趨勢(shì)，提示阿加曲班對(duì)中型心源性卒中可能有效。另外，還有一些研究也證明了阿加曲班的安全性和有效性，但因其并非專門針對(duì)心源性卒中患者，樣本量較小，且不是標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究，故證據(jù)質(zhì)量不高。迄今為止，阿加曲班在腔隙性卒中（小動(dòng)脈閉塞性）方面的研究不多，一項(xiàng)針對(duì)非心源性卒中的回顧性研究的亞組分析結(jié)果提示，阿加曲班可在一定程度上促進(jìn)腔隙性卒中患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，與LAA亞型患者相比療效略優(yōu)，出院時(shí)腔隙性卒中患者mRS評(píng)分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亞型患者則是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不過上述研究樣本量小、觀察時(shí)間短，其結(jié)論有待更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于缺血性卒中是HIT的常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，有研究者對(duì)兩項(xiàng)阿加曲班治療HIT所致AIS的前瞻性研究進(jìn)行了事后分析（960例），將納入患者分為阿加曲班治療組（767例）和對(duì)照組（193例），其中治療組接受靜脈輸注阿加曲班（2?μg·kg-1·min-1），并調(diào)整APTT達(dá)到基線值的1.5～3倍。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，阿加曲班治療組新發(fā)缺血性卒中的發(fā)生率（OR，0.31；95%CI，0.10～0.96；P=0.041）和卒中相關(guān)死亡率（OR，0.18；95%CI，0.03～0.92；P=0.039）均顯著降低，且在治療期間未發(fā)生出血事件。目前尚缺乏阿加曲班治療其他原因或不明原因所致缺血性卒中的研究數(shù)據(jù)。①對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性急性缺血性卒中患者，建議在其發(fā)病48 h內(nèi)啟動(dòng)阿加曲班治療（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。②對(duì)于肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥所致急性缺血性卒中，建議可選擇阿加曲班作為抗凝治療藥物（非肝素類）之一（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。③對(duì)于輕-中型心源性急性缺血性卒中患者，可考慮給予阿加曲班治療[弱（限定條件）推薦，低質(zhì)量證據(jù)]。④對(duì)于小動(dòng)脈閉塞性急性缺血性卒中患者，可視情形（如為了改善長(zhǎng)期預(yù)后）使用阿加曲班治療[弱（限定條件）推薦，低質(zhì)量證據(jù)]。⑤對(duì)于其他原因或不明原因所致急性缺血性卒中患者，不建議常規(guī)使用阿加曲班治療（無(wú)等級(jí)基于共識(shí)的聲明）。①對(duì)于中型缺血性卒中（NIHSS 5～15分）且低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議給予阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療[弱（限定條件）推薦，中等質(zhì)量證據(jù)]。②對(duì)于急性穿支動(dòng)脈梗死或后循環(huán)梗死患者，建議可謹(jǐn)慎選用阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）進(jìn)行治療，但須注意出血風(fēng)險(xiǎn)[弱（限定條件）推薦，低質(zhì)量證據(jù)]。①對(duì)于需要靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者，應(yīng)視其病情嚴(yán)重程度和出血風(fēng)險(xiǎn)等情況，在充分權(quán)衡治療所帶來(lái)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，于rt-PA注射1 h內(nèi)給予阿加曲班治療，首先靜脈團(tuán)注3～5 min（100 μg/kg），隨后靜脈滴注（1?μg·kg-1·min-1），并調(diào)整APTT至其基線值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定條件）推薦，中等質(zhì)量證據(jù)]。②對(duì)于由顱內(nèi)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，在接受機(jī)械取栓或橋接治療（靜脈溶栓 機(jī)械取栓）時(shí)，建議視同①情況，在充分權(quán)衡治療所帶來(lái)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)后，于取栓后或靜脈溶栓后給予阿加曲班治療，并調(diào)整APTT至其基線值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定條件）推薦，低質(zhì)量證據(jù)]。文獻(xiàn)來(lái)源：阿加曲班治療急性缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)2021[J].中國(guó)卒中雜志,2021,16(09):946-953.
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