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腦血管病 | 劉俊艷教授:反復(fù)短暫性腦缺血發(fā)作需要抗凝治療嗎?

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和腦梗死是缺血性腦損傷這一動態(tài)過程的不同階段,TIA患者在短期內(nèi)有很高的卒中發(fā)生風(fēng)險。對TIA患者進(jìn)行早期干預(yù)和治療,能夠顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,也可有效減輕卒中疾病負(fù)擔(dān)。

定義

TIA的定義經(jīng)歷了從“時間-癥狀”到“組織學(xué)”的轉(zhuǎn)變。

傳統(tǒng)的基于“時間-癥狀”的定義為:由于血管原因所致的突發(fā)性局灶性神經(jīng)功能(腦、脊髓或視網(wǎng)膜)障礙,持續(xù)時間不超過24 h。

基于“組織學(xué)”的新定義(2009年美國卒中協(xié)會定義)為:腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性腦梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。

主要病因與發(fā)病機(jī)制

1. 血流動力學(xué)型

動脈嚴(yán)重狹窄基礎(chǔ)上因血壓波動而導(dǎo)致的遠(yuǎn)端一過性腦缺血,血壓低于腦灌注代償?shù)拈撝禃r發(fā)生TIA,血壓升高腦灌注恢復(fù)時癥狀緩解。

2. 微栓塞型

動脈或心臟來源的栓子進(jìn)入腦動脈系統(tǒng)引起血管阻塞,如栓子自溶則形成微栓塞性TIA。

(1)動脈-動脈源性:由大動脈源性粥樣硬化斑塊破裂所致,斑塊破裂后脫落的栓子會隨血流移動,栓塞遠(yuǎn)端小動脈,如果栓塞后栓子很快發(fā)生自溶,即會出現(xiàn)TIA。

(2)心源性:與心源性腦梗死相同,其發(fā)病基礎(chǔ)主要是心臟來源的栓子進(jìn)入腦動脈系統(tǒng)引起血管阻塞,如栓子自溶則形成心源性TIA。

3. 高凝狀態(tài)

易栓癥、特魯索綜合征。

治療

1. 中國指南推薦的TIA治療方法

(1)危險因素控制:高血壓、脂代謝異常、糖代謝異常和糖尿病、吸煙、睡眠呼吸暫停、高同型半胱氨酸血癥。

(2)抗栓藥物治療:①非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA:抗血小板藥物,尤其是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療;他汀類藥物治療。②心源性栓塞性TIA:抗凝治療;阿司匹林單藥治療;阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。

(3)癥狀性大動脈粥樣硬化性TIA:非藥物治療(外科或血管治療)。

2. TIA雙聯(lián)抗血小板治療在爭議中前行

CHANCE研究是中國指南推薦雙抗治療的重要依據(jù)。其研究結(jié)果顯示,阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療組90 d卒中發(fā)生的相對風(fēng)險降低32%,絕對危險度降低3.5%,且未增加出血風(fēng)險。但CHANCE研究將研究對象限定于特定疾病人群,未對患者進(jìn)行病因分型,且治療后患者仍有一定卒中/TIA復(fù)發(fā)率,因此CHANCE研究的結(jié)果不適合外推至所有TIA和輕型卒中患者。

3. TIA反復(fù)發(fā)作,病因治療是關(guān)鍵

不同病因亞型TIA的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險不同,對TIA患者進(jìn)行病因/發(fā)病機(jī)制分型有助于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療。針對病因的治療有助于消除病因,減少和預(yù)防復(fù)發(fā)。

(1)顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(ICAS)是導(dǎo)致TIA和缺血性卒中的重要原因之一

2014年中國癥狀性顱內(nèi)大動脈狹窄與閉塞研究(CICAS)顯示,中國缺血性卒中/TIA患者中顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞的發(fā)生率為46.6%,顱內(nèi)動脈狹窄患者1年卒中復(fù)發(fā)率高于非顱內(nèi)動脈狹窄患者,且隨狹窄程度增加而升高。

抗凝治療對于ICAS有良好療效。WASID研究亞組分析結(jié)果顯示,伴ICAS的TIA患者發(fā)病后早期應(yīng)用抗凝治療可能使患者獲益。FISS tris研究結(jié)果顯示,伴顱內(nèi)動脈狹窄的急性缺血性卒中患者應(yīng)用低分子肝素療效更好。WASID研究、WARSS研究及ESPRIT研究結(jié)果顯示:①華法林預(yù)防動脈源性卒中的效果不次于阿司匹林;②抗凝治療增加了出血的風(fēng)險。

與肝素相比,阿加曲班可能是更為安全的TIA治療方法。阿加曲班是一種小分子直接凝血酶抑制劑,其相比肝素具有以下潛在優(yōu)點(diǎn):直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性。

阿加曲班對于大動脈中重度狹窄患者具有良好療效。一項單中心、非隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果顯示,對于大動脈中重度狹窄(狹窄≥50%)患者,阿加曲班治療效果明顯好于對照組,患者的神經(jīng)功能缺損程度,日常生活活動能力都獲得了顯著改善。其改善療效的機(jī)制為:阿加曲班可穿過纖維蛋白欄柵進(jìn)入血栓內(nèi)部滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶,針對局部血栓起到抗凝、間接溶栓的作用,減少腦動脈血栓的二次形成,促發(fā)血管再通。

(2)動脈狹窄程度并非卒中/TIA復(fù)發(fā)的唯一影響因素

CICAS研究結(jié)果表明,患者動脈狹窄程度并不能完全決定卒中/TIA的復(fù)發(fā)風(fēng)險,狹窄程度<50%的卒中患者年復(fù)發(fā)率仍有0.58%~5.88%。一項前瞻性、雙盲、縱向隊列研究結(jié)果顯示,腦血流不足時患者卒中/同側(cè)缺血性卒中發(fā)生率更高;卒中/同側(cè)缺血性卒中患者腦血流不足時卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。

肝素治療可有效改善腦梗死區(qū)域周圍的腦血流量。一項探究慢性卒中患者經(jīng)動脈內(nèi)肝素沖洗(IAHF)治療后腦血流量變化的臨床研究結(jié)果顯示,經(jīng)IAHF治療后,慢性卒中患者腦梗死區(qū)域的腦血流量得到顯著改善。

一項比較華法林與阿司匹林對非瓣膜性房顫和急性心臟栓塞性卒中患者血液黏度影響的臨床研究結(jié)果顯示,與治療前基線值相比,華法林組在所有切變率下均降低了患者的血液黏度,且與阿司匹林相比,華法林對患者血液黏度降幅更大。

有研究顯示,阿加曲班可有效改善急性腦血栓形成階段的局部腦血流量。經(jīng)阿加曲班注射治療后,患者缺血半影區(qū)的血流量顯著增加,缺血性癥狀獲得顯著改善。

(3)微栓子的存在可增加卒中及TIA復(fù)發(fā)的危險

據(jù)研究顯示,微栓子的存在可顯著增加卒中及TIA復(fù)發(fā)的危險性,微栓子陽性可預(yù)測缺血性卒中/TIA的復(fù)發(fā),抗栓治療可減少微栓子陽性率,從而降低缺血性卒中及TIA復(fù)發(fā)風(fēng)險。

阿加曲班可通過抗凝途徑減少微栓子形成、加強(qiáng)微栓子清除,從而減少TIA復(fù)發(fā)。ARGIS-1研究結(jié)果顯示,阿加曲班能夠為急性缺血性卒中患者提供安全的抗凝治療,不會額外增加卒中患者的出血風(fēng)險。國內(nèi)多中心試驗結(jié)果顯示,阿加曲班可有效、安全地改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。另有研究結(jié)果顯示,阿加曲班用于治療TIA可有效改善治療效果。

總結(jié)

1. 卒中是我國乃至全球巨大的健康與醫(yī)療負(fù)擔(dān),我國近70%的卒中類型為缺血性卒中。

2. TIA是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的“卒中預(yù)警”事件,是最為重要的腦血管急癥,應(yīng)盡早給予TIA干預(yù)及治療,從而降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3. 不同病因亞型TIA的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險不同,對TIA患者進(jìn)行病因/發(fā)病機(jī)制分型有助于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療。

4. 雙聯(lián)抗血小板療法是目前國內(nèi)推薦的重要的TIA治療方法,但其不適合外推至所有卒中/TIA患者,且TIA患者經(jīng)治療后仍有一定的復(fù)發(fā)率。

5. TIA反復(fù)發(fā)作需要新的干預(yù)方案,針對TIA病因的治療有助于消除病因,減少和預(yù)防復(fù)發(fā)。

6. 抗凝治療可有效改善顱內(nèi)動脈狹窄、腦部血流動力學(xué)及微栓子的清除,有助于解決TIA反復(fù)發(fā)作問題。

講者簡介

END

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編輯 | 董曉慧
審校 | 丁慧鑫
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