北京神經(jīng)科學學會血管神經(jīng)病學專業(yè)委員會
阿加曲班治療急性缺血性卒中中國專家共識組
卒中是嚴重危害人類健康的疾病之一，具有高發(fā)病率、高殘疾率、高死亡率和高復發(fā)率的特點，現(xiàn)已成為我國居民（尤其是農(nóng)村人群）死亡的首要病因，其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占70%。目前AIS的治療原則是在治療時間窗內(nèi)進行靜脈溶栓和（或）血管內(nèi)治療（endovascular therapy，EVT），并針對不同病因采取相應的治療措施，包括抗血小板聚集、抗凝、降血壓、降脂和康復治療等，以減少神經(jīng)功能殘疾和改善疾病預后。目前針對AIS發(fā)病早期抗凝治療的隨機對照研究顯示，多數(shù)抗凝藥物雖在一定程度上可降低卒中復發(fā)率或減少深靜脈血栓形成的風險，但同時會增加出血事件的風險。在抗凝藥物中，阿加曲班報道的出血事件較少，且未見肝素誘導性血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的報道。鑒于此，阿加曲班已陸續(xù)在我國、日本、韓國等國家被批準用于AIS治療。阿加曲班由日本科學家在1970年研發(fā)，是一種經(jīng)靜脈注射的直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點。20世紀80年代初在日本首次用于治療外周動脈閉塞性疾病，后來被批準用于動脈血栓形成、AIS和抗凝血酶缺乏的血液透析患者的抗凝治療。2000年，阿加曲班被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于預防和治療成人HIT，包括需要接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者。2005年，阿加曲班獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于治療AIS，并且作為二類新藥列入“十一五”國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）。盡管如此，目前對阿加曲班在AIS臨床治療中的應用仍存在著分歧，且在臨床實際中的使用經(jīng)驗相對不足。為促進臨床醫(yī)師更加合理、規(guī)范地使用阿加曲班，北京神經(jīng)科學學會組織國內(nèi)腦血管領域的專家參考國內(nèi)外抗凝治療相關指南與專家共識，全面復習阿加曲班相關文獻，并結合國內(nèi)該藥的實際應用情況，編寫阿加曲班治療AIS的中國專家共識。治療方案的推薦等級和證據(jù)水平根據(jù)表1所列的標準加以衡量和分級，由阿加曲班治療急性缺血性卒中中國專家共識組的撰寫組起草、表決和修訂了分級建議和無等級基于共識的聲明，直至達成共識。阿加曲班是一種直接的凝血酶抑制劑，對游離的或與血塊結合的凝血酶活性均可抑制。該藥不依賴于抗凝血酶且不被絲氨酸蛋白酶所降解，可高度選擇性地與凝血酶完全可逆性結合（抑制指數(shù)Ki值約39 nm）并滅活其酶活性，進而抑制由凝血酶催化或誘導的反應，包括纖維蛋白形成、凝血因子（Ⅴ因子、Ⅷ因子和ⅩⅢ 因子）活化、蛋白酶C的活化以及血小板聚集，從而發(fā)揮其抗凝作用（圖1）。此外，阿加曲班還有抗炎和抗病毒等抗凝以外的藥理作用。阿加曲班是人工合成的左旋精氨酸衍生物，分子質量527 Da，是一種低分子抑制物。該藥起效快，作用時間短，在具有正常清除率的個體中達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間僅為1～3 h，且其濃度高低呈藥物劑量依賴性關系（輸注速率≥40μg·kg-1·min-1），藥物清除半衰期為39～51 min，停藥后部分活化凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h內(nèi)即可恢復正常，故臨床上可通過APTT監(jiān)測調(diào)控藥物的輸注速率]。阿加曲班的代謝不受腎功能影響，而是由肝臟的CYP3A4/5氧化酶代謝，代謝物為3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉環(huán)，主要通過膽道系統(tǒng)經(jīng)糞便排出，故在患者肝功能不全時應加強監(jiān)測。治療發(fā)病<48 h的AIS時，阿加曲班推薦的用藥劑量和方式為：初始每4 h給藥10 mg，持續(xù)靜脈內(nèi)泵入，以適當?shù)囊后w（推薦生理鹽水）稀釋，連續(xù)用藥48 h；48 h后改為每12 h一次，每次10 mg，以適當?shù)囊后w稀釋（推薦生理鹽水），靜脈滴注持續(xù)時間≥3 h，連續(xù)5 d，總治療時間為7 d。阿加曲班的不良反應主要是不同部位的出血，其中出血性腦梗死的發(fā)生率為1.2%，消化道出血發(fā)生率為0.2%，腦出血發(fā)生率為0.1%，另外，偶見過敏和過敏性休克（包括蕁麻疹、呼吸困難、血壓降低等）。（1）AIS患者合并糖尿病、高血壓[血壓≤180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]、冠心病、HIT、腎功能不全時可應用阿加曲班，合并嚴重的肝臟疾病或肝功能異?；颊卟唤ㄗh應用，以防止增加出血風險。（2）阿加曲班應謹慎與溶栓、抗凝、抗血小板聚集或降纖藥物聯(lián)合應用，因與上述藥物合用可造成出血風險增加，如必須應用時應注意減量，并進行嚴密的臨床（出血癥狀）和實驗室監(jiān)測（如APTT）。（3）建議用藥最初2 h內(nèi)監(jiān)測APTT，應確定APTT在基線值1.5～3.0倍且＜100 s，以降低出血風險。APTT監(jiān)測應每日進行，劑量藥物調(diào)整時應隨時進行。1997年日本進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究共納入了1 1 9 例發(fā)病5 d內(nèi)的大動脈粥樣硬化性（large artery atherothrombotic，LAA）缺血性卒中患者，阿加曲班組給予靜脈輸注阿加曲班60 mg/d，持續(xù)48 h，然后靜脈輸注20 mg，每日2次，持續(xù)5 d；安慰劑對照組則靜脈輸注山梨醇。研究結果顯示，與安慰劑對照組相比，阿加曲班組28 d時的整體病況改善（日本昏迷量表、主觀癥狀量表和日常生活能力量表）更為顯著（54.2% vs 23.7%）；亞組分析顯示發(fā)病48 h內(nèi)接受阿加曲班治療者的整體病況改善率高于發(fā)病48 h后接受治療者（66.7% vs 41.4%）；出血不良事件在治療組和安慰劑對照組中的發(fā)生率均較低（1/60和2/59）。該研究首次證實了阿加曲班治療LAA所致AIS的療效和安全性。隨后韓國、中國的回顧性觀察研究也得出了類似結果。近期一項日本全國的回顧性觀察研究報道，經(jīng)傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）后，將發(fā)病1 d內(nèi)的動脈粥樣硬化性AIS患者分為阿加曲班治療組（2289例）和對照組（2289例），并進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)阿加曲班組與對照組出院時mRS評分無顯著差異（OR 1.01，95%CI 0.88～1.16），出血并發(fā)癥的發(fā)生率亦無顯著差異（3.5% vs 3.8%，P =0.58），提示阿加曲班盡管使用安全，但對動脈粥樣硬化性AIS的早期預后并無額外獲益。一項日本標準卒中登記研究回顧性評價了阿加曲班治療心源性卒中的有效性和安全性，研究共納入2529例患者，分別使用阿加曲班、肝素和無抗凝治療。結果顯示，與無抗凝治療組相比，阿加曲班組有降低中型卒中（NIHSS 11～22分）患者的臨床嚴重程度和死亡率的趨勢，提示阿加曲班對中型心源性卒中可能有效。另外，還有一些研究也證明了阿加曲班的安全性和有效性，但因其并非專門針對心源性卒中患者，樣本量較小，且不是標準的隨機對照研究，故證據(jù)質量不高。迄今為止，阿加曲班在腔隙性卒中（小動脈閉塞性）方面的研究不多，一項針對非心源性卒中的回顧性研究的亞組分析結果提示，阿加曲班可在一定程度上促進腔隙性卒中患者的神經(jīng)功能恢復，與LAA亞型患者相比療效略優(yōu)，出院時腔隙性卒中患者mRS評分按其分值大小分布的比例是0分（14.5%）、1分（29.7%）、2分（19.6%）、3分（22.5%）、4分（12.3%）、5分（1.4%），而LAA亞型患者則是0分（10.2%）、1分（17.2%）、2分（20.5%）、3分（16.7%）、4分（21.9%）、5分（11.2%）、6分（2.3%）。不過上述研究樣本量小、觀察時間短，其結論有待更高質量的研究進一步驗證。鑒于缺血性卒中是HIT的常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，有研究者對兩項阿加曲班治療HIT所致AIS的前瞻性研究進行了事后分析（960例），將納入患者分為阿加曲班治療組（767例）和對照組（193例），其中治療組接受靜脈輸注阿加曲班（2 μg·kg-1·min-1），并調(diào)整APTT達到基線值的1.5～3倍。結果顯示，與對照組相比，阿加曲班治療組新發(fā)缺血性卒中的發(fā)生率（OR 0.31，95%CI 0.10～0.96，P =0.041）和卒中相關死亡率（OR 0.18，95%CI 0.03～0.92，P =0.039）均顯著降低，且在治療期間未發(fā)生出血事件。目前尚缺乏阿加曲班治療其他原因或不明原因所致缺血性卒中的研究數(shù)據(jù)[29]。①對于動脈粥樣硬化性急性缺血性卒中患者，建議在其發(fā)病48 h內(nèi)啟動阿加曲班治療（強推薦，中等質量證據(jù)）。②對于肝素誘導性血小板減少癥所致急性缺血性卒中，建議可選擇阿加曲班作為抗凝治療藥物（非肝素類）之一（強推薦，中等質量證據(jù)）。③對于輕-中型心源性急性缺血性卒中患者，可考慮給予阿加曲班治療[弱（限定條件）推薦，低質量證據(jù)]。④對于小動脈閉塞性急性缺血性卒中患者，可視情形（如為了改善長期預后）使用阿加曲班治療[弱（限定條件）推薦，低質量證據(jù)]。⑤對于其他原因或不明原因所致急性缺血性卒中患者，不建議常規(guī)使用阿加曲班治療（無等級基于共識的聲明）。一項國內(nèi)單中心回顧性研究比較了阿加曲班與阿司匹林聯(lián)用是否比單用阿司匹林更有益于A I S患者的早期結局，其中單用阿司匹林組10 51例，阿加曲班+阿司匹林聯(lián)合治療組434例。單用阿司匹林組的治療方案為阿司匹林300 mg/d，聯(lián)合治療組的方案為在阿司匹林100 mg/d的基礎上加用①阿加曲班60 mg/d，連續(xù)2 d，然后改為20 mg/d，總治療時間≤4周，或②持續(xù)阿加曲班20 mg/d，治療時間≤4周。研究結果顯示，單用阿司匹林組和聯(lián)合治療組均未觀察到癥狀性腦出血；兩組患者出院時NIHSS評分均較本組治療前顯著降低；兩組間出院時的NIHSS評分變化（較治療前）無顯著性差異（P =0.059）。在輕型卒中（NIHSS≤4分）亞組中，阿加曲班組出院時的NIHSS評分較本組治療前更高（P =0.002），而阿司匹林組NIHSS評分則較治療前明顯下降（P <0.0 01）。在中型卒中（NIHS S 5～15分）亞組中，兩組患者出院時NIHSS評分均較治療前均顯著降低（均P <0.001），兩組間出院時的NIHS S評分變化（較治療前）無顯著性差異（P =0.059）。上述結果提示，阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合治療中型AIS有效且安全，且與高劑量阿司匹林單藥治療效果相當，但對輕型AIS的治療效果可能劣于后者。近來國內(nèi)另一項回顧性研究（502例）則報道了阿加曲班與雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）對NIHSS≤10分的輕型后循環(huán)缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化（earlyneurological deterioration，END）的療效。其中阿加曲班的方案為6 0 mg/d，連續(xù)輸注2 d，隨后每天輸注20 mg或30 mg，持續(xù)2～5 d；DAPT方案為氯吡格雷單次負荷量300 mg，隨后75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，持續(xù)7 d。研究結果顯示，與單用DAPT治療組（467例）比較，阿加曲班聯(lián)合DAPT組（35例）未發(fā)生END（PSM前：0 vs 6.2%，P =0.250；PSM后：0 vs 5.9%，P =0.298）；從基線檢查到住院7 d后的NIHSS評分亦顯著降低（P =0.032），但該差異在PSM后未達統(tǒng)計學意義（P =0.369）；所有患者均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，表明阿加曲班與DAPT短期聯(lián)合應用對急性輕型后循環(huán)缺血性卒中安全且有效。與之類似，日本的一項回顧性研究也報道了阿加曲班與DAPT聯(lián)合應用治療急性（發(fā)病≤48 h）穿支動脈梗死的療效。在該研究中，患者被分為阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷（argatroban，aspirin and clopidogrel，AAC）組和阿加曲班+阿司匹林（argatroban and aspirin，AA）兩組，阿加曲班的用法為60 mg/d連續(xù)使用2 d，隨后20 mg/d連用5 d；阿司匹林單次負荷量200 mg，隨后100 mg/d治療；氯吡格雷單次負荷量300 mg，隨后75 mg/d治療，以上三種藥物總療程均為7 d。結果顯示AAC組卒中進展（入院7 d的NIHSS評分較入院時升高≥2分）發(fā)生率顯著低于AA組。另一項日本的研究則回顧分析了阿加曲班聯(lián)合抗血小板藥物治療AIS和TIA的安全性，所有入組患者（341例）均接受阿加曲班60 mg/d+西洛他唑200 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（75%入組者氯吡格雷單次負荷量300 mg，其余25%則初始劑量為75 mg/d），66%的入組者在阿加曲班治療后開始連續(xù)靜脈注射肝素[中位時間5 d（1～26 d）]，西洛他唑和氯吡格雷這兩種抗血小板藥物的中位持續(xù)時間為12 d（2～30 d）。結果顯示，入組患者中重度、中度和輕度顱外出血分別發(fā)生了1例（0.3%）、3例（0.9%）和4例（1.2%），無癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生，研究再次證實了阿加曲班與抗血小板藥物聯(lián)合應用的安全性。①對于中型缺血性卒中（NIHSS 5～15分）且低出血風險的患者，建議給予阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療[弱（限定條件）推薦，中等質量證據(jù)]。②對于急性穿支動脈梗死或后循環(huán)梗死患者，建議可謹慎選用阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板治療（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）進行治療，但須注意出血風險[弱（限定條件）推薦，低質量證據(jù)]。為了探究阿加曲班與rt-PA聯(lián)合應用的安全性和有效性，歐美國家開展了一系列阿加曲班聯(lián)合r t-PA治療急性卒中（argatroban with recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke，ARTSS）的多中心研究。ARTSS-1是一項開放標簽的探索性研究，旨在分析阿加曲班聯(lián)合靜脈注射rt-PA的安全性。該試驗納入了6 5 例A I S患者，責任血管為大腦中動脈M1或M2段、頸內(nèi)動脈終末端、大腦后動脈P1或P2段近端、椎動脈遠端或基底動脈，NIHSS中位數(shù)為13分，58例患者（89%）在rt-PA注射1 h內(nèi)給予阿加曲班靜脈團注3～5 min（100 μg / k g），隨后靜脈滴注（1μg·kg-1·min-1）48 h，并調(diào)整APTT至其基線值的1.75倍左右（±10%），在發(fā)病2～2 4 h內(nèi)利用TCD或CTA評估是否血管再通。該研究中4例患者發(fā)生腦出血（6.2%，95%CI 1.7%～15.0%），其中3例為癥狀性出血（4.6%，95%CI 0.9%～12.9%）；7例患者（10%）在發(fā)病7 d內(nèi)死亡；在2 h監(jiān)測期內(nèi)，TCD檢查顯示29例（61%）患者血管再通，其中19例（40%）為完全再通，10例（21%）為部分再通。該研究結果表明，對顱內(nèi)動脈近端血管閉塞所致中型AIS，阿加曲班聯(lián)合靜脈rt-PA溶栓治療安全，且可能較單純靜脈溶栓治療血管再通率更高。ARTSS-2作為一項隨機探索性研究，旨在檢驗阿加曲班聯(lián)合靜脈rt-PA溶栓治療AIS的有效性和安全性。90例患者被隨機分為單純rt-PA組（29例）、rt-PA+低劑量阿加曲班組（30例）和rt-PA+高劑量阿加曲班組（31例）。低劑量阿加曲班治療方案為100 μg/kg靜脈團注3～5 min，隨后靜脈滴注1 μg·kg-1·min-1，持續(xù)48 h，調(diào)整APTT至其基線值的1.75倍；高劑量阿加曲班治療方案為100 μg/kg靜脈團注3～5 min，隨后靜脈滴注3 μg·kg-1·min-1，持續(xù)48 h，調(diào)整APTT至其基線值的2.25倍。結果顯示，對照組、低劑量組和高劑量組的癥狀性腦出血發(fā)生率分別為3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）；低劑量、高劑量、低劑量+高劑量阿加曲班組mRS 0～1分的OR（95%CI）分別為1.17（0.57～2.37）、1.27（0.63～2.53）和1.34（0.68～2.76），以上三組阿加曲班輔助治療優(yōu)于單用r t-PA的概率分別為67%、74%和80%。該研究結果表明阿加曲班與rt-PA聯(lián)合應用安全，并提示rt-PA與阿加曲班聯(lián)合用藥較單用rt-PA有潛在優(yōu)勢。美國一項臨床Ⅱ期、單臂、可行性和安全性ARTSS-動脈治療（ARTSS-arterial therapy in stroke，ARTSS-IA）研究中，對10例由顱內(nèi)前后循環(huán)大血管閉塞所致AIS患者進行了標準劑量rt-PA靜脈溶栓，且在發(fā)病6 h內(nèi)橋接EVT，靜脈溶栓期間 阿加曲班靜脈團注3～5 min（100 μg/kg），隨后靜脈滴注（3 μg·kg-1·min-1）12 h，并調(diào)整APTT至其基線值的2.25倍左右（±10%）。研究結果顯示，9例（90%）患者血管造影示血管再通（TICI≥2b級），其中7例為完全再通（TICI 3級）；所有患者無癥狀性顱內(nèi)出血、全身出血或EVT并發(fā)癥；發(fā)病90 d時，6例（60%）患者的mRS為0～2分，無患者死亡。該研究結果提示，對于接受rt-PA靜脈溶栓和EVT的AIS患者，靜脈溶栓期間聯(lián)合阿加曲班可行，血管再通率較高且較安全。在韓國一項研究中，Kim等共納入302例大血管閉塞8 h內(nèi)行EVT的患者，其中182例接受機械取栓（mechanical thrombectomy，MT）+阿加曲班治療，治療方案為在MT后迅速給予阿加曲班靜脈團注3～5 min（100 μg/kg），隨后靜脈滴注（3 μg·kg-1·min-1）24 h，并調(diào)整APTT值達到其基線值的1.75～2.25倍（±10%），120例僅接受MT治療。結果顯示，與MT組相比，MT+阿加曲班組在24 h和7 d內(nèi)血管再閉塞的發(fā)生率均顯著降低（2.5% vs 6.0%，P =0.018；4.2% vs 8.2%，P =0.020），而兩組之間的并發(fā)癥（如腦出血）發(fā)生率則無顯著差異，表明MT術后應用阿加曲班可防止靶動脈再閉塞，且不增加出血風險。①對于需要靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者，應視其病情嚴重程度和出血風險等情況，在充分權衡治療所帶來的獲益和風險后，于rt-PA注射1 h內(nèi)給予阿加曲班治療，首先靜脈團注3～5 min（100 μg/kg），隨后靜脈滴注（1 μg·kg-1·min-1），并調(diào)整APTT至其基線值的1.75倍左右（±10%）[弱（限定條件）推薦，中等質量證據(jù)]。②對于由顱內(nèi)大血管閉塞所致急性缺血性卒中患者，在接受機械取栓或橋接治療（靜脈溶栓+機械取栓）時，建議視同①情況，在充分權衡治療所帶來的獲益和風險后，于取栓后或靜脈溶栓后給予阿加曲班治療，并調(diào)整APTT至其基線值的1.75～2.25倍（±10%）[弱（限定條件）推薦，低質量證據(jù)]。中國卒中雜志 2021年9月
第16卷 第9期
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